童鈺鑫 陳 悅 黃若文 吳 謙 羅 寧 石 磊 應(yīng) 絢

西安交通大學口腔醫(yī)學院牙周科(西安 710004)

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黃芩類制劑輔助牙周基礎(chǔ)治療對慢性牙周炎的療效分析*

童鈺鑫△▲陳 悅△▲黃若文□吳 謙□羅 寧△▲石 磊△▲應(yīng) 絢△▲

西安交通大學口腔醫(yī)學院牙周科(西安 710004)

目的：通過系統(tǒng)評價及Meta分析，評價黃芩類制劑局部應(yīng)用輔助牙周基礎(chǔ)治療對慢性牙周炎的臨床療效。方法：檢索Pubmed、CochraneLibrary、WebofKnowledge、CNKI、CBM數(shù)據(jù)庫，查找黃芩制劑輔助牙周基礎(chǔ)治療局部應(yīng)用于慢性牙周炎的隨機對照實驗。資料提取和質(zhì)量評價后，選取空白對照研究，對探診深度、臨床附著喪失的改變按照用藥方法的不同分亞組進行Meta定量分析，對其他臨床指標進行系統(tǒng)評價。結(jié)果：共9篇文章、652例受試者納入本研究。結(jié)果顯示：黃芩類制劑的局部輔助治療慢性牙周炎，在降低探診深度[MD=-1.49，95%CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001]，改善牙齦出血及細菌學指標方面，療效優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療，未出現(xiàn)明顯臨床不適；對于附著喪失的改善，有待觀察[MD=-0.32，95%CI(-1.01，0.38)，P=0.03]。結(jié)論：黃芩類制劑局部輔助慢性牙周炎的治療，是有效的手段。

菌斑微生物是牙周炎的始動因子，牙周基礎(chǔ)治療是目前清除菌斑最行之有效的方法，但刮治術(shù)不易徹底消除侵入牙齦的細菌，牙周炎的控制還需改變齦下菌群的組成,以降低復(fù)發(fā)[1-2]?；A(chǔ)治療后局部輔以抗菌藥物可減少齦下菌斑的重新定植,相關(guān)試驗表明藥物治療是有效的輔助手段，可以提高療效[3-4]。抗生素的長期使用在清除牙周致病菌的同時破壞口腔的微生態(tài)平衡, 且易造成過敏反應(yīng)；局部應(yīng)用非甾體類抗炎藥物會掩蓋炎癥自身發(fā)展變化[5-6]。相關(guān)實驗表明，中成藥單獨或配伍使用(五味子、黃芩等)可抑制牙周致病菌，阻斷內(nèi)毒素對牙周膜細胞的毒性作用，具有抗炎，抗腫瘤，抗凝血等作用[7-8]。因此, 開發(fā)安全、有效的藥物，特別是中藥具有重要的意義[9]。

黃芩為唇形科多年生草本植物黃芩(Scutellaria baicalensis Geor gi)的干燥根,有效成份是黃酮類化合物。相關(guān)基礎(chǔ)研究表明，黃芩苷可以從抑制牙周病原菌的增殖、阻斷膠原的破壞及炎癥細胞的浸潤等幾方面防治牙周病[10]。同時可促進成纖維細胞的增殖分化和膠原蛋白的合成與釋放[7,11]。臨床實驗研究黃芩制劑局部應(yīng)用在牙周疾病防治中的效果，但研究質(zhì)量不一，缺乏可比性，結(jié)論也不盡相同。并且尚無黃芩制劑局部應(yīng)用輔助牙周基礎(chǔ)治療的系統(tǒng)評價與Meta分析。本研究旨在結(jié)合科學的檢索、評價方法，提高研究結(jié)果的可信性[12]，并對臨床研究的設(shè)計與實施提供指導(dǎo)。

臨床資料 納入標準 參照《牙周病學》第四版慢性牙周炎診斷標準[4]；隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)；治療組與對照組患者均行牙周基礎(chǔ)治療(齦上潔治術(shù)和齦下刮治術(shù))，實驗組輔以以黃芩為主要原料的制劑行局部治療(包括緩釋條、湯劑、黃芩漱口液等)；主要測量指標:探診深度(probing depth, PD) 、附著喪失(attachment loss, AL)；次要測量指標: 菌斑指數(shù)(plaque index, PLI)、有效率、 副反應(yīng)。

排除標準 侵襲性牙周炎；3個月內(nèi)服用過抗生素和非甾體類藥物；合并嚴重器質(zhì)性疾病及并發(fā)癥者；女性患者妊娠或哺乳。

研究方法 文獻檢索 計算機檢索Pubmed、Cochrane Library、Web of Knowledge、CNKI、CBM，采用“主題詞”+“自由詞”的檢索方法(主題詞來自CBM檢索結(jié)果)，并追索納入文獻的參考文獻。檢索時間為建庫至2016年3月31日。中文檢索策略：“#1 黃芩；#2黃芩苷；#3主題詞：黃芩/全部樹/全部副主題詞； #4牙周病；#5牙周炎；#6牙周炎/全部樹/全部副主題詞；#7隨機%#8隨機對照實驗/全部樹/全部副主題詞；#9隨機對照實驗(主題)/全部樹/全部副主題詞；#10 (#1 or #2 or #3)and (#4 or #5 or #6)and(#7 or #8 or #9)”。

英文檢索策略：“#1Periodontitis[Abstract];#2"Periodontitis"[Mesh];#3"Chronic Periodontitis"[Mesh];#4"AggressivePeriodontitis"[Mesh];#5scutellariabaicalensis[Title/Abstract];#6baikalskullcap[Title/Abstract];#7skullcap[Title/Abstract];#8scutellariae[Title/Abstract];#9"Scutellariabaicalensis"[Mesh];#10"Scutellaria baicalensis extract" [Supplementary Concept];#11(#1 OR #2 OR #3 OR #4) AND (#5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10)”。

文獻篩選 兩名作者獨立按納入排除標準對檢索到的文章進行評估。意見不統(tǒng)一時，討論解決。按資料提取表提取信息，所需的資料不全時與原作者聯(lián)系獲取資料。

質(zhì)量評價 采用Cochrane 5.3手冊推薦的方法，評價條目包括：隨機方法；分配方法；實施盲法；失訪、退出情況；基線是否可比。將實驗評為A(是)、B(不清楚)、C(否)3 級。如各評價條目均為A級，為低度偏倚；有1 個或多個條目為B，為中度偏倚；有1 個或多個條目為C，為高度偏倚。分歧由兩位研究者討論解決。

統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3軟件對PD及CAL兩項指標進行Meta分析，根據(jù)用藥方式的差異分為袋內(nèi)置藥與含漱用藥亞組。各研究間的異質(zhì)性通過χ2檢驗及I2統(tǒng)計量進行評估。如P>0.05，I2<50%，則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如果P<0.05，I2>50%，存在統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，討論異質(zhì)性來源。通過SAS 軟件估計失安全系數(shù)，評估發(fā)表偏倚[13]。

研究結(jié)果 檢索結(jié)果 初檢獲得122篇文獻，根據(jù)題目、摘要篩檢重疊、不相關(guān)文獻 ，排除98個研究；閱讀文獻，排除動物實驗、資料重復(fù)文獻、不符合治療要求(口服黃芩類制劑)、非隨機研究或缺乏統(tǒng)計結(jié)果的研究。最終9個研究，652例慢性牙周炎患者納入本系統(tǒng)評價納入本系統(tǒng)評價。

表1 研究的基本特征

質(zhì)量評價 納入研究的質(zhì)量:1個研究為低度偏倚[21]，1個為高度偏倚[16]，其余7個研究為中度偏倚[9,14,15,17,18,20,22]。具體評價結(jié)果描述如下：①隨機方法:所納入研究都提到了隨機, 但只有3篇具體說明使用隨機數(shù)表法進行分組[9,17,21]，其余均未交待具體的隨機方法;②分配隱藏:所有納入研究中1篇進行分配隱藏，并說明具體方法[21]，其余均未做到分配隱藏;③盲法:3個研究采用盲法[20-22],1個描述施盲方法[21]， 2個研究未說明具體施盲方法，其余一個研究不詳;④失訪、退出和ITT分析:2個研究描述無失訪[20,21]，其余研究不詳；⑤基線資料：所有研究均對基線情況進行比較(人口學比較，臨床癥狀/指標)，具有可比性。

Meta分析與系統(tǒng)評價 選取空白對照研究進行Meta分析(僅進行牙周潔治、刮治)，對PD、CAL改變按局部用藥方式的不同分亞組分析(牙周袋內(nèi)置藥亞組與局部含漱亞組)，分析黃芩制劑輔助治療與單純牙周基礎(chǔ)治療的療效差異。當隨訪時間不統(tǒng)一時，選擇與基線結(jié)果相比有統(tǒng)計學差異的最短隨訪時間的數(shù)據(jù)進行分析。

6個研究對實驗前后PD進行測量分析(圖1)。牙周袋內(nèi)置藥亞組4個研究數(shù)據(jù)，各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05，I2=93%)，采用隨機效應(yīng)模型合并分析，[MD=-1.43，95% CI(-2.25，-0.01)，P=0.0007]；含漱用藥亞組2個研究數(shù)據(jù),異質(zhì)性檢驗各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P<0.05，I2=98%)，隨機效應(yīng)模型[MD=-1.61，95% CI(-3.20，-0.01)，P=0.05]，療效有統(tǒng)計學差異。合并顯示：存在異質(zhì)性(P<0.05，I2=95%)，隨機效應(yīng)模型結(jié)果[MD=-1.49，95% CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001]，在降低探診深度方面，黃芩制劑輔助局部應(yīng)用，療效優(yōu)于單純牙周基礎(chǔ)治療，SAS 軟件估計失安全系數(shù)(=0.1時，n=503.83)。

5個研究對實驗前后CAL情況進行測量分析(圖)。結(jié)果顯示：(P<0.05，I2=89%)，采用隨機效應(yīng)模型[MD=-0.74，95% CI(-1.42，-0.07)，P=0.03]；而牙周袋內(nèi)置藥亞組3個研究數(shù)據(jù)，采用隨機效應(yīng)模型分析(P<0.05，I2=73%)，結(jié)果無明顯統(tǒng)計學差異[MD=-0.32，95% CI(-1.01，0.38)，P=0.37]。牙周袋內(nèi)置藥亞組的分析結(jié)果提示在降低附著喪失方面，黃芩類制劑的療效有待觀察。

牙周袋內(nèi)置藥組中，在降低PD方面，碘甘油對照1個研究[18]，實驗組療效優(yōu)于碘甘油，結(jié)果有統(tǒng)計學差異；1個研究[15]以四環(huán)素為對照，療效相當，無明顯統(tǒng)計學差異。對改善CAL情況進行測量分析[9,14,15,17]。1個研究以碘甘油為對照[17]，四環(huán)素對照1個研究[15]，黃芩類局部緩釋劑療效較四環(huán)素無統(tǒng)計學差異，但療效優(yōu)于碘甘油。3個研究對實驗前后BOP情況進行分析[9,14,17]。2個研究采用空白對照[9,14]，實驗組療效優(yōu)于單純牙周基礎(chǔ)治療，有統(tǒng)計學差異；碘甘油對照1個研究[17]。黃芩局部置藥療效優(yōu)于碘甘油輔助治療的效果。3個研究對螺旋體比例進行測量比較[9,17,18]。碘甘油對照2個研究[17-18]，黃芩局部置藥與碘甘油的局部應(yīng)用均有抑菌效果，兩組間無統(tǒng)計學差異?？瞻讓φ諄喗M1個研究[9]，黃芩類袋內(nèi)置藥螺旋體比例下降、球菌比例上升，較空白對照明顯，且有統(tǒng)計學差異，優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療。非牙周袋內(nèi)置藥組中，2個研究對實驗前后PLI進行測量分析[20-21]?？烧J為輔助使用黃芩含漱制劑可減少基礎(chǔ)治療后菌斑的堆積。不良反應(yīng)；2個研究記錄術(shù)后不良反應(yīng)的情況[16, 21]。其中1個研究報道1例患者用藥時出現(xiàn)局部腫脹不適，5min后緩解，繼續(xù)使用無不適，余患者未出現(xiàn)明顯不適[16]，可為黃芩類制劑局部應(yīng)用較為安全。

討 論 本研究結(jié)果顯示中藥黃芩類制劑的局部應(yīng)用可以降低探診深度，改善牙齦出血，抑制牙周細菌；局部用藥可以減少全身用藥的副作用；在臨床操作上方法簡單；并且沖洗、含漱類藥物患者可自行使用，依從性好；對于不能進行牙周基礎(chǔ)治療的特殊人群，可以輔助維持口腔衛(wèi)生，減輕牙周炎癥。黃芩主要活性成分黃芩素和黃芩苷能抑制多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌及螺旋體，致病性真菌的生長；可作為有效的自由基清除劑及抗氧化劑用于治療與自由基及氧化應(yīng)激有關(guān)的疾病，對自由基及超氧陰離子(O2 -)有較強的清除作用；并且通過抑制蛋白激酶-細胞溶質(zhì)的磷脂酶A2 通道(MAPK-cPLA2) 活性、抑制環(huán)氧酶活性、抑制基因表達，從而抑制花生四烯酸的代謝及其代謝產(chǎn)物的生成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。黃芩液流動性好，但易溢出牙周袋，抗沖刷力弱，藥物濃度下降快，對深袋患者療效欠佳；并且提出藥物濃度為1 g/ml時，藥物黏稠度與流動性能夠達到結(jié)合點，發(fā)揮最大療效。而離體實驗發(fā)現(xiàn)黃芩苷濃度在1×10-5～1μg/ml促進人牙周膜細胞增殖, 且1×10-2～1μg/ml作用效應(yīng)最大。黃芩苷濃度在1 ×10-3～1μg/ml增加人牙周膜細胞總蛋白的合成, 1×10-1g/ ml作用效應(yīng)最大[7]。本研究納入在基線前2周內(nèi)行牙周基礎(chǔ)治療的慢性牙周炎患者，以提高臨床一致性，及組間可比性。結(jié)果提示，對于慢性牙周炎患者，局部應(yīng)用黃芩類制劑輔助牙周基礎(chǔ)治療，可有效降低PD，減少菌斑堆積、齦下菌斑的重新定植及菌斑種類，改善牙齦出血的情況，改善炎癥狀態(tài)。對于CAL的改變，黃芩類制劑療效存在爭議。這可能與納所入研究隨訪時間不一有關(guān)，最短者僅為8d[18]。本研究在篩選文獻過程中對用藥時的基線情況進行了嚴格限制(實驗組與對照組均行牙周基礎(chǔ)治療)，故能夠納入的RCT文章的數(shù)量較少，納入8篇中文文獻，僅1篇英文文獻[21]。并且采用Cochrane 5.3手冊推薦的方法進行質(zhì)量評價，結(jié)果偏低；以及可能存在尚未發(fā)表灰色文獻，故結(jié)果有待長期高質(zhì)量的臨床研究進行觀察。

納入文獻的異質(zhì)性分析：①樣本的異質(zhì)性：各研究基線時探診深度的差異，可能會影響藥物進入牙周局部的深度；不同研究中牙周基礎(chǔ)治療的療效無法比較，直接影響治療后臨床療效；②來自治療藥物的異質(zhì)性：實驗組藥物多為各醫(yī)院配置(主要成分均為中藥黃芩)，劑型、劑量不同；③隨機方法的異質(zhì)性：隨機選擇、隨機分配、盲法的實施，均將影響結(jié)果的內(nèi)部與外部一致性；④隨訪時間：各研究隨訪開始時間、間隔時間有差異，藥物局部作用時間長短不一，對臨床指標有所影響，分析時選取與基線相比有統(tǒng)計學差異的最短時間作為統(tǒng)計值，影響局部用藥的療效評估及結(jié)果可信性。

中藥制劑常以不同種類藥物混合作用的方式存在，藥物種類多、混合方式不同；并且藥物劑型及局部用藥方式，藥物用量，均將影響藥物是否能夠到達齦下的理想位置，在相應(yīng)位置上的停留時間，以及局部藥物濃度。故在中藥局部應(yīng)用的臨床研究中，首先應(yīng)根據(jù)以往的古方研究及現(xiàn)代臨床醫(yī)學的研究成果，探索中藥制劑的藥物組成，及中藥局部應(yīng)用的最佳方式，標準化規(guī)范后，進行臨床療效研究；在中藥局部應(yīng)用的研究設(shè)計階段，對牙周檢查項目、隨訪時間進行總結(jié)分析及標準化，以減小組內(nèi)異質(zhì)性，增加研究結(jié)果的可信度，提高研究的研究效果，減小不同研究的異質(zhì)性。應(yīng)在臨床研究的設(shè)計與實施中進行規(guī)范及明確，提高研究的可比性。

綜上所述，黃芩類制劑結(jié)合牙周基礎(chǔ)治療局部應(yīng)用是一種較為安全有效的藥物輔助治療手段。同時應(yīng)強調(diào)基礎(chǔ)治療的重要性，通過菌斑控制，維持牙周治療的效果，防止復(fù)發(fā)。但應(yīng)開展更多標準化、高質(zhì)量，大樣本的隨機對照實驗來驗證此結(jié)論。

[1] Winkel, E.G. Clinical and microbiological effects of initial periodontal therapy in conjunction with amoxicillin and clavulanic acid in patients with adult periodontitis. A randomised double-blind, placebo-controlled study[J]. J Clin Periodontol, 1999，26(7): 461.

[2] Ximenez‐Fyvie, L.A. Subgingival microbiota of periodontally untreated Mexican subjects with generalized aggressive periodontitis[J]. Journal of clinical periodontology, 2006，33(12): 869-877.

[3] Slots, J. Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease Association, serology, leukotoxicity, and treatment[J].Journal of periodontal research, 1982，17(5): 447-448.

[4] 孟煥新.牙周病學[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008,262-269.

[5] Feres, M. Systemic antibiotics in the treatment of periodontitis[J]. Periodontology 2000, 2015. 67(1): 131-186.

[6] Nagi,R.Clinical implications of prescribing nonsteroidal anti-inflammatory drugs in oral health care-a review[J]. Oral surgery, oral medicine, oral pathology and oral radiology, 2015，119(3): 264-271.

[7] 曹正國.中藥黃芩苷對人牙周膜細胞增殖和總蛋白含量的影響[J].口腔醫(yī)學研究, 2003,6(1): 10-12.

[8] 張 良.黃芩對5種常見牙周細菌抑制作用的體外研究[J].牙體牙髓牙周病學雜志, 2003,10(5): 264-266.

[9] 許彥枝.雙黃補緩釋藥條治療慢性牙周炎的臨床研究[J].現(xiàn)代口腔醫(yī)學雜志,2004,18(1): 46-49.

[10] 辛文妤.黃芩素和黃芩苷的藥理作用及機制研究進展[J].中國新藥雜志, 2013,22(6): 647-653.

[11] 楊保華.五黃提取液對人牙周膜成纖維細胞毒性作用的體外研究[D].濟南:山東大學，2012.

[12] 詹思延.提高中藥系統(tǒng)綜述/Meta 分析質(zhì)量的建議[J].中國中藥雜志,2012,18(3): 2702-2704.

[13] 麥勁壯. Meta 分析中失安全系數(shù)的估計[J]. 循證醫(yī)學, 2006,6(5): 297-303.

[14] 程鳳峽.雙黃補緩釋藥條治療慢性牙周炎臨床療效評估[D].石家莊: 河北醫(yī)科大學,2004.

[15] 鄒 碧.中藥清熱消炎固齒緩釋劑治療慢性牙周炎的臨床觀察[J].中國醫(yī)院藥學雜志, 2010,12(8): 676-678.

[16] 鄒 萍.中藥清熱消炎固齒緩釋劑治療慢性牙周炎的療效觀察[J].中國醫(yī)學工程,2008,16(2): 113-115.

[17] 李立芳, 張 勇.清熱活血補腎類中藥控釋藥條局部應(yīng)用治療牙周炎 30 例[J].陜西中醫(yī),2009,30(5): 526-527.

[18] 張志榮.牙周靈膜劑治療成年人牙周炎 38 例的療效觀察[J].口腔醫(yī)學, 2001,21(2): 88-90.

[19] 竇永青.黃芩苷局部應(yīng)用治療慢性牙周炎的療效觀察[J].實用口腔醫(yī)學雜志, 2006，12(5): 728-729.

[20] 孟紅軍.中藥固齒散治療慢性牙周炎的臨床研究[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2012，9(17): 33-35.

[21] Arweiler, N.B. Clinical and antibacterial effect of an anti-inflammatory toothpaste formulation with Scutellaria baicalensis extract on experimental gingivitis[J]. Clinical oral investigations, 2011,15(6): 909-913.

[22] 竇永青.黃芩苷局部應(yīng)用治療慢性牙周炎的療效觀察[J].實用口腔醫(yī)學雜志,2006,22(5): 728-729.

(收稿2016-07-10；修回2016-09-02)

A Systematic review of the effect of radix scutellariae agents in the initial therapy of chronic periodontitis

Department of Periodontology, Xi’an Jiaotong University(Xi’an 710004)

Tong Yuxin Chen Yue Huang Ruowen et al

Objective: To identify the effect of radix scutellariae agents in assisting initial therapy for chronic periodontitis. Methods: We searched Pubmed、Cochrane Library、Web of Knowledge、CNKI and CBM . According to the inclusion and exclusion criteria, two reviewers screened literature, extracted data and assessed the methodological quality of the included RCTs (Randomized Controlled Trials). Then meta-analyses were performed using RevMan 5.3 software on PD and CAL. Results：Finally 9 RCTs involving 652 patients that met inclusion criteria entered this review. The results showed that radix scutellariae agents assisting initial therapy have remarkable clinical effects compared with merely initial therapy in probing depth (PD) [MD=-1.49，95% CI(-2.15，-0.38)，P<0.00001] and bleeding on probing (BOP)，but further research is needed in terms of clinical attachment loss(CAL) [MD=-0.32，95% CI(-1.01，0.38)，P=0.03] . Conclusion:Radix scutellariae agents assisting initial therapy have remarkable clinical effects compared with merely initial therapy.

Periodontal diseases/ Traditional Chinese medicine therapy @ Radix scutellariae agents

*陜西省科學技術(shù)研究發(fā)展計劃項目(2010k12-01)

△陜西省顱頜面精準醫(yī)學研究重點實驗室(西安 710004)

▲陜西省牙頜面疾病臨床研究中心(西安 710004)

□西安交通大學第一附屬醫(yī)院(西安 710061)

牙周疾病/中醫(yī)藥療法 @黃芩類制劑

R

Adoi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.12.023