陳盛植

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拉莫三嗪對(duì)難治性小兒癲癇腦電活動(dòng)及認(rèn)知功能的影響

陳盛植

目的 探討拉莫三嗪對(duì)難治性小兒癲癇腦電活動(dòng)及認(rèn)知功能的影響及其意義。方法 選取2014年6月—2015年6月于本院以難治性癲癇為診斷的患兒58例，隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組29例，予臨床常規(guī)治療；試驗(yàn)組29例，在與對(duì)照組相同的臨床常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用拉莫三嗪治療，共治療24周。觀察兩組治療前后腦電活動(dòng)、認(rèn)知功能以及生活質(zhì)量評(píng)分的變化，對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0加以處理分析。結(jié)果 經(jīng)24周治療后，試驗(yàn)組患兒臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(93.10% vs 68.97%)，表現(xiàn)為試驗(yàn)組腦電圖θ頻段相對(duì)功率低于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；試驗(yàn)組、總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 拉莫三嗪能有效改善難治性癲癇患兒腦電活動(dòng)，提高認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，且具有較好臨床療效和安全性。

難治性小兒癲癇；拉莫三嗪；腦電活動(dòng)；認(rèn)知功能

癲癇是由于機(jī)體大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致以大腦功能障礙為主要表現(xiàn)的疾病，又被稱(chēng)為“羊角風(fēng)”[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)癲癇發(fā)病率為0.7%，且每年以40萬(wàn)例病人增加，是神經(jīng)科僅次于頭痛的第二大常見(jiàn)病[2]。神經(jīng)生物學(xué)、認(rèn)知、心理學(xué)改變是癲癇病人主要癥狀表現(xiàn)，以?xún)和颓鄩涯隇楹冒l(fā)人群[3]。發(fā)熱、腦部創(chuàng)傷或腫瘤以及遺傳等因素是導(dǎo)致癲癇發(fā)作的主要因素，臨床治療有卡馬西平、苯妥英鈉等抗癲癇藥物或病灶切除等手術(shù)治療為主[4]。難治性癲癇是指臨床經(jīng)3種一線(xiàn)抗癲癇藥物合理應(yīng)用聯(lián)合治療2年后，病人仍每月至少有4次癲癇發(fā)作，難治性癲癇發(fā)病率占所有癲癇病人30%，其中又以小兒難治性癲癇較為常見(jiàn)[5]。拉莫三嗪是近年來(lái)應(yīng)用于臨床治療癲癇的新型藥物，屬苯基三嗪類(lèi)藥物，通過(guò)抑制大腦神經(jīng)元異常放電起到治療癲癇的作用[6]。目前雖已有將拉莫三嗪用于治療癲癇的報(bào)道[7]，但將之用于治療小兒難治性癲癇的報(bào)道卻較為少見(jiàn)。腦電活動(dòng)和認(rèn)知功能異常是癲癇的常見(jiàn)表現(xiàn)。本研究觀察治療前后患兒腦電活動(dòng)以及認(rèn)知功能變化，以探究拉莫三嗪對(duì)難治性小兒癲癇患兒腦電活動(dòng)以及認(rèn)知功能的影響，并明確其臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年6月—2015年6月于我院神經(jīng)內(nèi)科以難治性癲癇為診斷收入院的患兒58例，男性30例，女性28例，年齡(8.33±1.21)歲，病程(2.27±0.33)年。其中強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作31例，失神發(fā)作8例，局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作9例，復(fù)雜部位性發(fā)作10例。將58例患兒隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組29例，男性15例，女性14例；年齡(9.01±1.20)歲；體重(25.11±3.29)kg；病程(2.33±0.12)年；強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作16例，失神發(fā)作4例，局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作4例，復(fù)雜部位性發(fā)作5例。對(duì)照組29例，男性15例，女性14例；年齡(8.29±1.25)歲；體重(25.88±3.43)kg；病程(2.23±0.35)年；強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作15例，失神發(fā)作4例，局限性運(yùn)動(dòng)性發(fā)作5例，復(fù)雜部位性發(fā)作5例。兩組病人性別、癥狀分型等一般情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究已經(jīng)通過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且58例患兒均簽訂知情同意書(shū)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 參照2010年《中國(guó)癲癇診療指南》小兒難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)納入：①應(yīng)用3種一線(xiàn)抗癲癇藥物治療2年后仍每月癲癇發(fā)作4次以上；②年齡(4～12)周歲；③近4周內(nèi)未使用其他治療癲癇藥物；④患兒及其家屬自愿參與本研究，并簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)或納入標(biāo)準(zhǔn)；②病情較輕，不適合本研究者；③經(jīng)查同時(shí)伴有心、肝、腎等器官?lài)?yán)重功能不全或先天性、遺傳性疾病者；④對(duì)本研究所用拉莫三嗪、丙戊酸鈉的藥物等存在過(guò)敏反應(yīng)者。

1.3 治療方法 嚴(yán)格參照2010年《中國(guó)癲癇診療指南》小兒難治性癲癇治療原則。兩組均在入院后完善相關(guān)入院檢查，二級(jí)護(hù)理，避免情緒波動(dòng)，注意休息。治療期間病人出現(xiàn)其他并發(fā)癥及時(shí)予以處理。

對(duì)照組：予丙戊酸鈉緩釋片[德巴金，賽諾菲安萬(wàn)特(杭州)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595]，每次300 mg，早一次、晚一次餐后口服。連續(xù)治療24周。

試驗(yàn)組：在對(duì)照組相同的丙戊酸鈉緩釋片(藥物用量與對(duì)照組相同)治療基礎(chǔ)上，加用拉莫三嗪(利必通，GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A，批準(zhǔn)文號(hào)：進(jìn)口藥品注冊(cè)證H20110023)25 mg，日一次口服，兩周后改為50 mg日一次，連服兩周，最大增加量為(50～100) mg，直至達(dá)到最佳療效。連續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 腦電圖 分別在患兒治療前后，檢測(cè)患兒腦電圖。采用我院電檢科十八通道數(shù)化腦電圖和腦電地形圖處理系統(tǒng)，以放置電極后靈敏度設(shè)為10 μv/mm，時(shí)間常數(shù)0.3 s。分別在患兒安靜、清醒、閉目臥位4種情況描記5 min，通過(guò)腦電地圖處理系統(tǒng)生成腦電地形圖。記錄δ( 0.8～3.8Hz)、θ(4.0～7.8Hz) 、α(8～12.8Hz)、β(13～30Hz) 4個(gè)頻段的相對(duì)功率。計(jì)算5 min內(nèi)癲癇放電次數(shù)。

1.4.2 認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分 所有患兒分別在治療前后進(jìn)行認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分。認(rèn)知功能通過(guò)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表予以評(píng)定：以注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算以及定向力8個(gè)方面進(jìn)行評(píng)定，總分30分，分?jǐn)?shù)越高反映患兒認(rèn)知功能越強(qiáng)。生活質(zhì)量評(píng)分參照采用 QOLIE31 量表予以評(píng)定，擔(dān)心疾病發(fā)作、情緒、精力、擔(dān)心用藥等，每項(xiàng)100分，分值越高病人生活質(zhì)量越高。

1.4.3 臨床療效 根據(jù)患兒治療期間癲癇發(fā)病次數(shù)予以評(píng)定。痊愈：發(fā)作次數(shù)為0。顯效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前比減少≥50%，但小于100%。有效：病人癲癇癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前比減少≥25%，但低于50%。無(wú)效：治療期間，病人癲癇發(fā)作次數(shù)減少<25%，或加重。

1.4.4 不良反應(yīng) 在24周的治療過(guò)程中，仔細(xì)觀察并記錄58例患兒發(fā)生的皮膚紅疹、發(fā)熱、惡心、嗜睡等不良反應(yīng)情況，并及時(shí)給予對(duì)癥處理，做好詳細(xì)記錄。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒腦電圖比較 經(jīng)24周治療后，兩組患兒δ、α、β頻段相對(duì)功率與治療前相比以及組間相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患兒θ頻段相對(duì)功率較治療前相比均降低(P<0.05)，但試驗(yàn)組更低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表 1。

表1 兩組患兒腦電地形圖各頻段相對(duì)功率比較(±s) %

2.2 兩組患兒認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分比較(見(jiàn)表2)

表2 兩組患兒認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分比較(±s) 分

2.3 兩組臨床療效(見(jiàn)表3)

表3 兩組臨床療效 例(%)

2.4 兩組不良反應(yīng) 在治療期間內(nèi)，對(duì)照組和試驗(yàn)組發(fā)生皮膚紅疹患兒分別為1例、2例，發(fā)熱均為2例，惡心分別為2例、1例。所有均經(jīng)對(duì)癥處理后消退，無(wú)須其他處理。

3 討 論

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科較為常見(jiàn)疾病，發(fā)病人群以小兒及青壯年為主，且發(fā)病率逐年升高[8]。臨床研究指出[9]，癲癇病因異同分為原發(fā)性癲癇和繼發(fā)性癲癇，前者病因可能與遺傳相關(guān)，病人多伴有家族性多發(fā)，但其具體機(jī)制仍不清楚；后者主要與腦部占位病變或創(chuàng)傷等相關(guān)。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，癲癇的發(fā)生于機(jī)體離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)失衡等導(dǎo)致的腦部異常放電有關(guān)[10-11]。兒童難治性癲癇是以藥物治療控制較差為主要特點(diǎn)的類(lèi)型，長(zhǎng)期得不到有效控制對(duì)小兒智力發(fā)育以及生活學(xué)習(xí)帶來(lái)了較大影響[12]。因此，對(duì)難治性小兒癲癇的治療一直是臨床工作者有待攻破的難題。拉莫三嗪是臨床用于治療難治性癲癇的新型藥物，通過(guò)抑制反復(fù)放電、谷氨酸和天冬氨酸達(dá)到治療癲癇的作用[13]。因此，本研究應(yīng)用拉莫三嗪治療難治性小兒癲癇病人，并觀察拉莫三嗪對(duì)患兒腦電活動(dòng)、認(rèn)知功能以及生活質(zhì)量的評(píng)分，明確拉莫三嗪對(duì)難治性小兒癲癇患兒的臨床療效和安全性。

大腦異常放電是癲癇的特征型改變，因此腦電活動(dòng)的異常是評(píng)價(jià)癲癇是否好轉(zhuǎn)的常用指標(biāo)之一[14]。研究指出，癲癇病人腦電圖中θ頻段相對(duì)功率明顯高于正常水平[15]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)24周治療后，兩組δ、α、β頻段相對(duì)功率與治療前相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而θ頻段相對(duì)功率試驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組。其原因可能與試驗(yàn)組應(yīng)用拉莫三嗪治療有關(guān)。拉莫三嗪具有抗葉酸活性的藥理作用，通過(guò)作用于電壓依賴(lài)性鈉通道，達(dá)到對(duì)反復(fù)放電的抑制，并能抑制谷氨酸和天冬氨酸的釋放[16]。谷氨酸是興奮性氨基酸，受到拉莫三嗪抑制后，大腦異常放電得到有效控制，因此代表癲癇發(fā)作的θ頻段相對(duì)功率隨之下降[17]。

難治性癲癇病人長(zhǎng)時(shí)間得不到有效控制致其認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分降低[18]。兩組患兒治療前認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分均明顯低于正常水平。經(jīng)24周治療后，試驗(yàn)組患兒認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分均明顯升高，已逐漸接近正常值。有學(xué)者研究指出[19-20]，大多數(shù)抗癲癇藥物對(duì)病人認(rèn)知功能具有一定損壞作用。本研究結(jié)果中，兩組患兒認(rèn)知功能均有好轉(zhuǎn)，其原因可能與藥物用量不同有關(guān)。試驗(yàn)組患兒經(jīng)拉莫三嗪治療24周后，其認(rèn)知功能評(píng)分均未下將，其原因目前雖仍未見(jiàn)報(bào)道，尚需進(jìn)一步深入研究，但說(shuō)明拉莫三嗪對(duì)難治性癲癇患兒認(rèn)知功能具有一定的恢復(fù)作用，安全性較高，且可降低癲癇發(fā)作次數(shù)，原因可能與丙戊酸鈉兩藥合用，在抑制谷氨酸釋放中起到協(xié)同作用有關(guān)。

本研究通過(guò)對(duì)58例難治性癲癇患兒腦電活動(dòng)、認(rèn)知功能、生活質(zhì)量評(píng)分以及不良反應(yīng)等情況進(jìn)行比較分析，證實(shí)了拉莫三嗪能有效改善患兒腦部異常放電，提高認(rèn)知功能和生活質(zhì)量評(píng)分，具有較高的臨床療效和安全性。在以后研究中，將對(duì)拉莫三嗪對(duì)難治性癲癇患兒認(rèn)知功能作用的機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。

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(本文編輯王雅潔)

江蘇省徐州市兒童醫(yī)院(江蘇徐州 221000)，E-mail：chenshengzhi722@163.com

引用信息：陳盛植.拉莫三嗪對(duì)難治性小兒癲癇腦電活動(dòng)及認(rèn)知功能的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2562-2565.

R742.1 R255

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.032

1672-1349(2016)21-2562-04

2016-08-16)