毛艷陽，王軍強(qiáng)，王晨霞，王聰霞

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·心血管病臨床觀察/研究·

AGT基因多態(tài)性對老年高血壓病人纈沙坦降壓療效的影響

毛艷陽1，王軍強(qiáng)1，王晨霞1，王聰霞2

目的 探討血管緊張素原(AGT)基因M235T多態(tài)性與纈沙坦降壓療效的關(guān)系。方法 選取我院輕、中度高血壓老年病人120例，均給予病人纈沙坦治療2周，監(jiān)測病人治療前后的血壓情況，采用基因芯片技術(shù)測定病人的AGT基因型，將病人分為MM、MT、TT三種基因型，按MM型，MT+TT基因型分為A、B兩組。結(jié)果 所有病人服用纈沙坦2周后收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)較服用前明顯下降(P<0.01)，但B組病人收縮壓、舒張壓下降程度明顯高于A組病人，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，多元線性回歸示AGT基因多態(tài)性是影響纈沙坦降壓療效的主要因素。結(jié)論 纈沙坦可以降低輕、中度高血壓病人收縮壓、舒張壓，且以AGT基因MT+TT型效果好。

原發(fā)性高血壓；纈沙坦；血管緊張素原；基因多態(tài)性；血壓

高血壓為常見的心血管疾病，可分為原發(fā)性高血壓及繼發(fā)性高血壓。高血壓病人早期臨床癥狀不明顯，當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重器官損害時(shí)才出現(xiàn)明顯癥狀，因此多數(shù)高血壓病人在治療時(shí)病癥往往已比較嚴(yán)重。目前研究表明引起高血壓主要原因?yàn)檫z傳因素和環(huán)境因素，而且多項(xiàng)研究表明血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)基因與高血壓發(fā)病關(guān)系密切，但目前臨床上對該基因與降壓療效卻鮮有報(bào)道。本研究對延安地區(qū)漢族老年原發(fā)性高血壓病人用纈沙坦單藥治療，觀察血管緊張素原(angiotensinogen，AGT)基因多態(tài)性對老年高血壓病人服用纈沙坦的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院輕、中度老年高血壓病人120例，其中男66例，女54例，年齡52歲～79歲(72.5歲±4.3歲)。所有病人符合世界衛(wèi)生組織制定的關(guān)于原發(fā)性高血壓相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1999年)，主要為在未服用降壓藥物的情況下，收縮壓超過140 mmHg和(或)舒張壓超過90 mmHg，且至少3次非同日血壓達(dá)標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)。排除合并其他嚴(yán)重心、肺、腎及肝等疾病病人，病歷資料不完整及對本研究所用藥物過敏病人。根據(jù)病人AGT基因型將所有病人分為MM型組及MT+TT型組，其中MM型組病人76例，男46例，女30例，年齡52歲～79歲(72.0歲±4.7歲)；MT+TT型組病人44例，男20例，女24例，年齡52歲～79歲(73.2歲±3.6歲)。兩組病人在年齡、性別及家庭背景等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)。所有病人均簽署知情同意書。

1.2 方法 采用自身對照的研究方法，應(yīng)用降壓藥對所有病人進(jìn)行治療。治療前先停藥2周作為洗脫期，再對所有病人給予纈沙坦(代文，北京諾華制藥公司生產(chǎn))治療，每次80 mg，1次/日，連續(xù)治療4周。

1.3 檢測指標(biāo) 治療前后測定收縮壓和舒張壓，并計(jì)算下降值△SBP、△DBP。再對所有病人進(jìn)行血管緊張素原基因型測定，所有病人抽取3 mL肘靜脈血，用低滲法分離白細(xì)胞，DNA抽提試劑盒抽提白細(xì)胞DNA，選擇合適引物，用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)擴(kuò)增AGT基因特異片段；再用BaiO基因生物芯片識讀儀(上海百傲集團(tuán))檢測擴(kuò)增的基因片段。

2 結(jié) 果

2.1 兩組研究對象基線特征(見表1) 研究人群治療前在年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)等方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組研究對象治療前基線特征比較

2.2 研究人群的AGT基因型和等位基因頻率 120例研究對象中，AGT基因MM型78例，占65.0%，MT型32例，占26.7%，TT型10例，占8.3%。M等位基因頻率78.3%，T等位基因頻率21.7%。研究人群的基因分布符合Hardy-Weinberg平衡。

2.3 纈沙坦治療前后不同基因型血壓變化(見表2) 治療后兩組病人收縮壓及舒張壓均有所下降，但MT+TT型組病人收縮壓及舒張壓下降幅度顯著性大于MM型組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后血壓變化比較(±s)

2.4 相關(guān)回歸分析 治療后SBP作為因變量，將AGT基因多態(tài)性、年齡、性別、BMI，高血壓時(shí)程作為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，采用逐步回歸分析示，對方程檢驗(yàn)，F(xiàn)=53.473，P=0.000，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。參數(shù)估計(jì)如下，由標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)可見，AGT基因MT+TT型降低SBP效果更好。回歸方程為：治療后SBP=143.098-8.572AGT基因多態(tài)性。同理將治療后DBP作為因變量，AGT基因多態(tài)性，年齡、性別、BMI、高血壓時(shí)程作為自變量，進(jìn)行多元線性回歸分析，采用逐步回歸分析示，對方程檢驗(yàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=34.604，P=0.000)。參數(shù)估計(jì)如下，由標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)可見，AGT基因MT+TT型降低DBP效果更好。回歸方程為：治療后DBP=83.687-7.502AGT基因多態(tài)性。詳見表3。

表3 多元線性回歸(逐步回歸分析)

3 討 論

高血壓為一種復(fù)雜多基因遺傳病，一般認(rèn)為其致病基因多達(dá)30余種。腎素-血管緊張素系統(tǒng)包括血管緊張素原、腎素、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶、血管緊張素Ⅱ及血管緊張素Ⅱ受體[2]，是復(fù)雜的血壓反饋系統(tǒng)，而AGT基因被認(rèn)為是高血壓候選基因，該基因可轉(zhuǎn)錄成一種血清糖蛋白，該血清糖蛋白分子量為55 000 U～60 000 U。它是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑類，在肝臟中濃度最高，并且在腎臟、腎上腺、心房等組織中均有發(fā)現(xiàn)。AGT基因位于人染色體Iq42-43處編碼區(qū)，由5個(gè)外顯子，4個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，其中由于堿基的錯(cuò)義突變(T-C)導(dǎo)致了編碼第235氨基酸由甲硫氨酸突變成為蘇氨酸(M235T)。姜秀波等[3]發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性高血壓病人的脈壓與AGT基因多態(tài)性有關(guān)，MM型可能是原發(fā)性高血壓病人脈壓增高的危險(xiǎn)因素。崔麗娟等[4]對中國北方漢族新生兒人群AGT基因多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，AGT基因型和等位基因頻率與壯族、苗族比較存在顯著差異，但與巴西人比較無明顯差別，提示AGT基因多態(tài)性分布與不同種族存在差異。

近年來國內(nèi)對高血壓相關(guān)基因多態(tài)性與降壓藥物的研究越來越多。李健等[5]發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因插入/缺失基因型的高血壓病人對應(yīng)用依那普利降壓療效不同，純合缺失性降壓效果更好。張永正等[6]對東鄉(xiāng)族270例原發(fā)性高血壓病病人測定內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因(eNOS)G894T基因型，給予替米沙坦降壓治療4周發(fā)現(xiàn)，GG基因攜帶者的收縮壓、舒張壓下降大于T等位基因型攜帶者，認(rèn)為eNOS基因多態(tài)性與替米沙坦降壓療效有相關(guān)性。但對AGT基因多態(tài)性與降壓藥物療效的研究很少。

本研究發(fā)現(xiàn)所有病人應(yīng)用纈沙坦均可以顯著降低收縮壓、舒張壓。但AGT基因MT+TT型病人降壓療效更好，這與Hopinkins等[7]研究一致，其機(jī)制可能為攜帶T等位基因的高血壓病人RAS系統(tǒng)激活，使腎素活性增加，而阻斷RAS系統(tǒng)的藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張受體拮抗劑可更顯著的降低血壓[8]。

本研究探討了AGT基因多態(tài)性與纈沙坦降壓療效的關(guān)系，其中T等位基因是影響降壓療效的獨(dú)立因素。但由于樣本量較小，而且由于人種的差異不能完全排除其他因素的影響，需要更大樣本的流行病學(xué)調(diào)查研究。

[1] Ingelman-Sundberg M，Sim SC，Gomez A，et al.Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies：Pharmacogenetic，pharmacoepigenetic and clinical aspects [J].Pharmacol Ther，2007，116(3)：496-526.

[2] 樊紅，李少英，顧維娟，等.血管緊張素Ⅱ的Ⅰ型受體與原發(fā)性高血壓的相關(guān)性研究[J].中華醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)，1998，15：1010-1013.

[3] 姜秀波，姜文杰，蘇麗君，等.AGT基因M235T變異對原發(fā)性高血壓病人脈壓的影響[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2011，47(6)：493-495.

[4] 崔麗娟，杜宏偉，周毓玲，等.中國北方漢族新生兒人群ACE和AGT基因遺傳多態(tài)性的研究[J].分子診斷與治療雜志，2013，2(5)：81-84.

[5] 李健，潘小進(jìn)，占伊揚(yáng)，等.依那普利對高血壓患者的降壓療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2011，31(6)：2304-2305.

[6] 張永正，王玉，馬麗雅，等.東鄉(xiāng)族內(nèi)皮型一氧化氮合酶基因G894T多態(tài)性與替米沙坦降壓療效及糖脂代謝相關(guān)性研究[J].中國循證心血管雜志，2011，3(1)：19-21.

[7] Hopkins PN，Hunt SC，Jeunemaitre X.Angiotensinogen genotype affects renal and adrenal responses to angiotensin Ⅱ in essential hypertension[J]．Circulation，2002，105：1921-1927．

[8] Sethi AA，Nordestgaard BG，Tybjaerg-Hansen A．Angiotensinogen gene polymorphism，plasma angiotensinogen，and risk of hypertension and ischemic heart disease.a meta-analysis[J]．Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：1269-1275．

(本文編輯王雅潔)

Impact of AGT Gene Polymorphism on the Antihypertensive Effects of Valsartan in Elderly Patients with Essential Hypertension

Mao Yanyang，Wang Junqiang，Wang Chenxia，Wang Congxia

The Affiliated Hospital，Yan’an University，Yan’an 716000， Shaanxi，China

Wang Congxia(The Second Affiliated Hospital，Xi’an Jiaotong University School of Medicine， Xi’an，Shaanxi，China)

Objective To study the relationship between angiotensinogen gene (AGT) M235T polymorphism and antihypertensive effects of valsartan.Methods One hundred and twenty elderly patients with mild and moderate hypertension were selected and treated by valsartan for 2 weeks.The blood pressure was observed before and after treatment.AGT gene types were determined by gene chip technology and divided into MM， MT and TT genotype.All patients were divided into groups A (MM genotype) and groups B (MT and TT genotype).Results The systolic blood pressure (SBP) and diastolic blood pressure (DBP) were significantly decreased (P<0.01).SBP and DBP in group B was significantly lower than that in group A (P<0.05).Multiple linear regression showed that AGT gene polymorphism was the main factors influencing the antihypertensive effect of valsartan.Conclusion Valsartan can decrease SBP and DBP in elderly patients with mild and moderate hypertension.And patients with MT + TT genotype is better.

hypertension；valsartan；angiotensinogen；gene polymorphism；blood pressure

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81273878)

1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院(陜西延安 716000)；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院

王聰霞，E-mail：zmy89566@163.com

R544.1 R255.3

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.21.012

1672-1349(2016)21-2508-03

2016-03-08)

引用信息：毛艷陽，王軍強(qiáng)，王晨霞，等.AGT基因多態(tài)性對老年高血壓病人纈沙坦降壓療效的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2016，14(21)：2508-2510.