馬為 邱林 霍勇

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·綜述·

冠狀竇支架
——頑固性心絞痛的新選擇

馬為 邱林 霍勇

心絞痛； 冠狀竇支架； 心肌缺血

頑固性心絞痛是一種嚴(yán)重的，治療困難的心臟疼痛，難以被傳統(tǒng)治療緩解，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，限制了患者的活動(dòng)和自我管理能力。由于人口老齡化以及缺血性心臟病預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，其發(fā)病率不斷上升。美國(guó)大概有60萬(wàn)～180萬(wàn)患者，每年新發(fā)5萬(wàn)例[1]。在歐洲大概每年有3萬(wàn)～5萬(wàn)新發(fā)患者[2]。

1 頑固性心絞痛的定義及發(fā)病機(jī)制

按照加拿大心血管病學(xué)會(huì)(CCS)和加拿大疼痛學(xué)會(huì)2012年聯(lián)合頒布的《頑固性心絞痛患者管理指南》[3]，頑固性心絞痛的定義為：冠狀動(dòng)脈疾病導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈功能不全引起的持續(xù)性心絞痛狀態(tài)，不能被常規(guī)藥物治療、血管介入治療和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)緩解。在臨床上需要確定可逆性心肌缺血是這種疼痛的病因，但疼痛狀態(tài)的引發(fā)或持續(xù)可以不依賴(lài)于缺血的存在。慢性頑固性心絞痛定義為這種狀態(tài)持續(xù)超過(guò)3個(gè)月。

心絞痛的產(chǎn)生是由于心肌氧供需失衡導(dǎo)致，觸發(fā)因素包括生理、情感和代謝等。頑固性心絞痛患者大多有嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈阻塞，但是在其發(fā)病機(jī)制中，慢性復(fù)發(fā)性心肌缺血與持續(xù)性疼痛的神經(jīng)病理生理學(xué)存在重要聯(lián)系。頑固性心絞痛的生物化學(xué)刺激是多因素導(dǎo)致的，與其他慢性組織損傷導(dǎo)致的疼痛高敏類(lèi)似。缺血產(chǎn)生的緩激肽、腺苷、乳酸和鉀，經(jīng)冠狀竇釋放，激活缺血刺激的主要傳感器香草酸亞型1(TRPV1)受體。其后通過(guò)多條途徑傳入中樞神經(jīng)，其中也有神經(jīng)心理的因素參與發(fā)病。因此，有時(shí)候疼痛程度和缺血程度并不匹配。

2 頑固性心絞痛的診斷和治療

頑固性心絞痛的診斷需要結(jié)合患者病史、臨床表現(xiàn)、冠狀動(dòng)脈評(píng)估、抗缺血治療充分性評(píng)價(jià)以及心理評(píng)估等綜合做出。需要排除其他可能導(dǎo)致胸痛的疾病及重新評(píng)估患者現(xiàn)有的藥物治療情況(包括劑量、用藥時(shí)間和藥物選擇等)和能否行血運(yùn)重建治療等。

對(duì)于頑固性心絞痛，除了規(guī)范應(yīng)用經(jīng)典的抗缺血藥物硝酸酯類(lèi)、鈣通道阻滯藥和β阻滯藥等外，近年來(lái)，如別嘌呤醇、雷諾嗪、曲美他嗪、尼卡地爾、伊伐布雷定以及間斷輸入溶栓劑等藥物治療也有報(bào)道。在藥物治療基礎(chǔ)上，心肌激光血運(yùn)重建、脊髓刺激、增強(qiáng)型體外反搏和認(rèn)知行為反饋療法等用于頑固性心絞痛也有一定效果。

3 冠狀竇支架置入

除了上述藥物治療、無(wú)創(chuàng)及有創(chuàng)的器械治療用于頑固性心絞痛外，近年來(lái)一種新的介入治療——冠狀竇支架置入，用于治療頑固性心絞痛逐漸引起了人們的關(guān)注。

3.1 冠狀竇干預(yù)治療頑固性心絞痛的歷史及機(jī)制

Beck等[4]于1954年，首先采用縮小冠狀竇內(nèi)徑，增加冠狀竇壓力的方法治療心絞痛。該方法使冠狀竇內(nèi)徑減少60%～70%，剩余冠狀竇內(nèi)徑約3 mm，從而減少心絞痛發(fā)作，改善心功能。同期Mohl等[5]在彌漫動(dòng)脈粥樣硬化行血運(yùn)重建患者中，開(kāi)展了Beck Ⅱ術(shù)式，采用動(dòng)脈血持續(xù)逆灌冠狀竇治療心肌缺血。目前，主要有三種外科方法通過(guò)干預(yù)冠狀竇來(lái)解決心肌缺血，包括同步逆灌冠狀竇、冠狀竇逆行輸注血管活性藥物和壓力控制下間歇冠狀竇阻塞等[5]。

通過(guò)干預(yù)冠狀竇治療頑固性心絞痛機(jī)制多樣，包括增加側(cè)支循環(huán)血流和血流儲(chǔ)備、改善缺血區(qū)血流分布，尤其是增加心內(nèi)膜下心肌血供、改善心肌水腫、增加代謝產(chǎn)物的清除等，從而減少心肌缺血損傷和梗死范圍。Ido等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在缺血區(qū)伴隨冠狀竇壓力增加，缺血區(qū)局部心肌血流也是增加的，而在非缺血區(qū)不存在上述關(guān)系。

3.2 冠狀竇支架系統(tǒng)的組成

現(xiàn)有的冠狀竇支架系統(tǒng)——Reducer系統(tǒng)(Neovasc醫(yī)療有限公司)由球囊導(dǎo)管和支架組成(圖1)。通過(guò)頸內(nèi)靜脈置入冠狀竇支架后，導(dǎo)致冠狀竇狹窄，增加冠狀靜脈竇壓力。冠狀竇支架的材料為316L不銹鋼，呈沙漏狀，其最終擴(kuò)張直徑由球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的壓力決定(圖2)。球囊導(dǎo)管呈現(xiàn)出沙漏狀，近、遠(yuǎn)端直徑有所不同以適應(yīng)冠狀竇直徑的變化，遠(yuǎn)端的兩個(gè)標(biāo)記顯示支架的遠(yuǎn)端和近端的皺褶邊緣，第三個(gè)標(biāo)記用于協(xié)助術(shù)者明確球囊導(dǎo)管與指引導(dǎo)管的關(guān)系(圖3)。

圖1 Reducer系統(tǒng)的組成[7]

圖2 冠狀竇支架[7]

圖3 球囊導(dǎo)管[7]

有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，置入冠狀竇支架即刻，通過(guò)支架的壓差為(3.71±1.75)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，6個(gè)月后為(2.83±1.47)mmHg[7]。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示，在8頭心肌缺血小型豬模型中，4頭置入冠狀竇支架，4頭作為對(duì)照。180 d后采用多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)，4頭置入支架的小型豬心肌缺血均有改善，且全部存活；而對(duì)照組不僅沒(méi)有改善，還有3頭死亡[8]。

3.3 臨床研究

冠狀竇支架首次運(yùn)用于患者的研究發(fā)表于2007年。該研究入選了不能再進(jìn)行血運(yùn)重建的15例左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fracton，LVEF)>30%的頑固性心絞痛患者，研究的主要終點(diǎn)是安全性即6個(gè)月主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)，包括死亡、心肌梗死、冠狀竇穿孔、冠狀竇梗死以及需要行急性冠狀竇擴(kuò)張。次要終點(diǎn)是技術(shù)成功率。所有患者均成功置入冠狀竇支架，隨訪(fǎng)期間未見(jiàn)MACE發(fā)生。患者心絞痛評(píng)分、負(fù)荷心電圖ST段改變、多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖心肌缺血程度都得到不同程度的改善[5]。

2015年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的COSIRA研究[8]進(jìn)一步探討了冠狀竇支架在頑固性心絞痛中的作用。COSIRA研究是一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、假手術(shù)對(duì)照的臨床研究，探討冠狀竇支架術(shù)對(duì)頑固性心絞痛的有效性和安全性。研究入選了104例18歲以上經(jīng)過(guò)充分藥物治療(包括β阻滯藥、鈣通道阻滯藥、尼卡地爾、伊伐布雷定、長(zhǎng)效或短效硝酸酯類(lèi)藥物等)后仍有CCS Ⅲ～Ⅳ級(jí)心絞痛發(fā)作的患者。所有患者有可逆性心肌缺血證據(jù)，LVEF>25%，經(jīng)過(guò)心臟團(tuán)隊(duì)評(píng)價(jià)不考慮再進(jìn)行血運(yùn)重建。主要排除標(biāo)準(zhǔn)為6個(gè)月內(nèi)血運(yùn)重建、3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征或植入永久起搏器或植入式心臟復(fù)律除顫器(implanted cardioverter defibrillator，ICD)的患者。預(yù)設(shè)主要終點(diǎn)為6個(gè)月CCS心絞痛分級(jí)與基線(xiàn)相比增加2級(jí)或以上?；颊咂骄挲g為35～87(69±9)歲，男性占81%，器械植入成功率96%，2例不成功患者由于冠狀竇瓣的原因使器械不能到位。在主要終點(diǎn)方面，治療組與對(duì)照組相比，改善率分別為35%和15%(P=0.02)。治療組71%患者CCS心絞痛分級(jí)至少改善1級(jí)，而對(duì)照組改善率為42%(P=0.02)。在生活質(zhì)量方面，治療組西雅圖心絞痛評(píng)分量表增加17.6分，而對(duì)照組增加7.6分(P=0.048)。在總的運(yùn)動(dòng)時(shí)間以及ST段壓低1 mm時(shí)間上都有不同程度改善。多巴酚丁胺超聲心動(dòng)圖負(fù)荷試驗(yàn)方面，治療組和對(duì)照組在室壁運(yùn)動(dòng)分?jǐn)?shù)上分別改善了14%和8%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.20)。治療組發(fā)生1例圍術(shù)期心肌梗死。

3.4 手術(shù)過(guò)程和圍術(shù)期準(zhǔn)備

置入患者除了滿(mǎn)足COSIRA研究[8]入選標(biāo)準(zhǔn)外，還需要滿(mǎn)足血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)和冠狀竇的解剖標(biāo)準(zhǔn)，需要排除以下情況：(1)平均右心房壓≥15 mmHg。(2)冠狀竇造影顯示的冠狀竇解剖影像為：①冠狀竇解剖異常，包括永存左上腔、冠狀竇迂曲、異常分支等；②擬置入部位冠狀竇直徑<9.5 mm或>13.0 mm。

入徑一般選擇右側(cè)頸內(nèi)靜脈，術(shù)前需要測(cè)量右心房壓，進(jìn)行冠狀竇造影，采用左前斜30°，使用9 F指引導(dǎo)管放入冠狀竇，選擇置入直徑比靶部位直徑大1.1倍的支架。冠狀竇支架最窄處直徑3 mm，在2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)壓力下兩端可擴(kuò)張至7～13 mm。在X線(xiàn)指引下，通過(guò)預(yù)塑形指引導(dǎo)管置入支架，理想的置入部位根據(jù)血管直徑而定，避免放到分叉部位。支架達(dá)到合適位置后，以2～4 atm(1 atm=101.325 kPa)充盈球囊(如果需要去除狹窄的話(huà)，以8 atm充盈球囊，使冠狀竇支架成為管狀，從而使狹窄消失)使支架貼壁。置入冠狀竇支架后復(fù)查冠狀竇造影，查看位置是否合適、冠狀竇內(nèi)徑是否有效減少、支架是否移位、有無(wú)血栓和夾層形成等。

術(shù)前服用阿司匹林81～100 mg至少3 d，氯吡格雷75 mg至少7 d(或術(shù)前24 h內(nèi)頓服負(fù)荷劑量300～600 mg)。也可于術(shù)前24 h內(nèi)服用普拉格雷60 mg。術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物治療至少持續(xù)6個(gè)月，然后根據(jù)病情可改為單聯(lián)抗血小板藥物治療。

總之，伴隨急性心肌梗死、冠心病治療技術(shù)及人口老齡化等因素，頑固性心絞痛患者還會(huì)持續(xù)增加?，F(xiàn)有研究證明冠狀竇支架置入術(shù)安全有效，可望用于頑固性心絞痛的治療，但尚缺乏針對(duì)心血管事件改善的研究。目前，該項(xiàng)技術(shù)主要用于治療頑固性心絞痛，未來(lái)有可能應(yīng)用于治療介入術(shù)后無(wú)復(fù)流患者和微血管性心絞痛患者，需要進(jìn)一步的臨床研究。

[1] Bhatt AB,Stone PH. Current strategies for the prevention of angina in patients with stable coronary artery disease. Curr Opin Cardiol,2006,21(5): 492-502.

[2] Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al. Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: The task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology.Eur Heart J,2006,27(11):1341-1381.

[3] McGillion M, Arthur HM, Cook A,et al.Management of patients with refractory angina: Canadian Cardiovascular Society/Canadian Pain Society joint guidelines.Can J Cardiol, 2012, 28(2 Suppl):S20-S41.

[4] Beck CS, Leighninger DS. Operation for coronary artery disease. J Am Med Assoc, 1954,156(13):1226-1233.

[5] Mohl W.Coronary sinus interventions: from concept to clinics.J Card Surg，1987, 2(4):467-493.

[6] Ido A， Hasebe N， Matsuhashi H，et al.Coronary sinus occlusion enhances coronary collateral flow and reduces subendocardialischemia. Am J Physiol Heart Circ Physiol， 2001,280(3):H1361-H1367.

[7] Banai S,Ben Muvhar S,Parikh KH,et al. Coronary sinus reducer stent for the treatment of chronic refractory angina pectoris: a prospective, open-label, multicenter, safety feasibility first-in-man study. J Am Coll Cardiol, 2007,49(17):1783-1789.

[8] Verheye S, Jolicur EM, Behan MW,et al. Efficacy of a device to narrow the coronary sinus in refractory angina. N Engl J Med,2015,372(6):519-527.

10.3969/j.issn.1004-8812.2016.10.011

100034 北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科

霍勇，Email：huoyong@263.net.cn

R541.4

2016-06-22)