王北京 劉希雙 姜 坤 張 麗

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,青島,266071; 2 煙臺(tái)山醫(yī)院消化內(nèi)科,煙臺(tái),264001; 3 東營(yíng)市第二人民醫(yī)院病理科,東營(yíng),257335)

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中藥治療慢性胃炎伴糜爛黏膜修復(fù)機(jī)制的臨床探討

王北京1劉希雙1姜 坤2張 麗3

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,青島,266071; 2 煙臺(tái)山醫(yī)院消化內(nèi)科,煙臺(tái),264001; 3 東營(yíng)市第二人民醫(yī)院病理科,東營(yíng),257335)

目的:通過(guò)蒲元和胃膠囊治療幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter Pylori,Hp)陰性慢性胃炎伴胃竇糜爛前后表皮生長(zhǎng)因子(Epidermal Growth Factor,EGF)、微血管密度(Microvessel Density,MVD)的變化,初步探討中藥修復(fù)胃黏膜作用機(jī)制。方法:選擇經(jīng)胃鏡及病理診斷明確的患者90例,按照隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、雙模擬原則隨機(jī)分組,PYHW組(PYHW+安慰劑)30例,替普瑞酮組(PYHW+替普瑞酮膠囊)30例,雷貝拉唑組(PYHW+雷貝拉唑腸溶膠囊)30例。記錄每組患者病情的改變情況,并通過(guò)定標(biāo)活檢獲取治療前后各組患者胃竇糜爛處及糜爛旁的黏膜標(biāo)本,采用免疫組化技術(shù)分別測(cè)定所取標(biāo)本的EGF、MVD的表達(dá)情況。結(jié)果:PYHW組、替普瑞酮組、雷貝拉唑組糜爛處胃黏膜治療前后EGF的陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.00% vs 56.70%,16.7% vs 46.7%,13.3% vs 43.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);PYHW組、替普瑞酮組、雷貝拉唑組糜爛旁處胃黏膜治療前后EGF的陽(yáng)性表達(dá)率分別為10.00% vs 26.70%,13.30% vs 16.70%,16.70% vs 23.30%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PYHW組、替普瑞酮組及雷貝拉唑組治療后均對(duì)糜爛處胃黏膜MVD比治療前上調(diào)作用明顯,治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)糜爛旁胃黏膜MVD有不同程度的上調(diào)作用,治療前、后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論:中藥修復(fù)胃黏膜糜爛的作用機(jī)制與EGF及MVD相關(guān),并能明顯改善慢性胃炎伴胃竇糜爛患者的臨床癥狀、糜爛。

中藥;表皮生長(zhǎng)因子;微血管密度;慢性胃炎;糜爛

胃黏膜糜爛是指胃黏膜上皮完整性受損,損傷不超過(guò)黏膜肌層,是有獨(dú)特內(nèi)鏡特征的胃黏膜病變。近年來(lái),細(xì)胞因子在胃腸道黏膜損傷、發(fā)展、修復(fù)過(guò)程中的作用受到重視。其中EGF與胃黏膜病變關(guān)系密切,研究證實(shí)其具有細(xì)胞保護(hù)、促進(jìn)組織修復(fù)、保護(hù)黏膜完整性防御外界損傷因子侵襲、促進(jìn)潰瘍愈合方面起著重要作用[1-2]。糜爛組織的修復(fù)依賴于間質(zhì)血管的生成,且血管密度與其預(yù)后有密切關(guān)系。MVD作為判斷糜爛組織血管生成程度的指標(biāo)進(jìn)行研究。

中藥治療慢性胃炎由來(lái)已久,并且療效確切,但具體機(jī)制尚不清楚,本研究采用的蒲元和胃膠囊是青島大學(xué)附屬醫(yī)院自行研制的治療慢性胃炎的中成藥物,能夠達(dá)到行氣止痛、疏肝和胃、去腐生新之效。旨在通過(guò)觀察EGF、MVD在人活體胃竇黏膜糜爛區(qū)與糜爛旁胃黏膜之間表達(dá)的差異,進(jìn)而探討中藥在胃黏膜損傷修復(fù)中的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 參照2012-11中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)制定的中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)[3],隨機(jī)選擇2013年11月至2014年11月東營(yíng)市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科門(mén)診收治的符合慢性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者90例,男49例,女41例。將患者按照隨機(jī)原則分為蒲元和胃組(PYHW組),替普瑞酮組和雷貝拉唑組,蒲元和胃組患者中男18例,女12例,平均年齡(43.4±12.8)歲,病史6～10年。替普瑞酮組患者中男16例,女14例,平均年齡(45.2±13.0)歲,病史8～9年。雷貝拉唑組患者中男15例,女15例,平均(42.2±10.0)歲,病史7～9年。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):1)慢性胃炎伴胃竇多處糜爛患者:糜爛最大徑線0.5～1 cm,糜爛面?zhèn)€數(shù)3～10個(gè);2)Hp陰性者;3)男女不限,年齡30～70歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):1)消化系統(tǒng)及腹部手術(shù)患者;2)治療前4周及療程結(jié)束前服用其他治療胃病的藥物及治療其他疾病的藥物者;3)有其他伴發(fā)病者;4)對(duì)研究用藥物過(guò)敏或有不良反應(yīng)者。

1.3 治療方法 PYHW組患者口服蒲元和胃膠囊(青島華仁太醫(yī)藥業(yè)有限公司,0.25 g/粒)及外觀、味道、劑量與雷貝拉唑及替普瑞酮相同的安慰劑,蒲元和胃3次/d,4粒/次,安慰劑3次/d,1粒/次,均飯后0.5 h溫開(kāi)水送服；雷貝拉唑組患者口服蒲元和胃膠囊3次/d,4粒/次,雷貝拉唑腸溶膠囊(濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,10 mg/粒)2次/d,20 mg/次,替普瑞酮組口服蒲元和胃膠囊3次/d,4粒/次,替普瑞酮膠囊(衛(wèi)材藥業(yè)有限公司,50 mg/片)3次/d,50 mg/次。3組患者療程均為4周,治療前和治療結(jié)束1周內(nèi)3組患者均按規(guī)定分別行胃鏡檢查并通過(guò)定標(biāo)活檢獲取相應(yīng)胃黏膜組織。胃鏡主機(jī)為奧林巴斯CV-260SL和內(nèi)鏡GIF-H260。

1.4 免疫組織化學(xué)檢測(cè) 1)標(biāo)本及處理:胃鏡檢查時(shí)采用定標(biāo)活檢分別獲取2組患者胃黏膜糜爛處組織4塊,另距離糜爛邊緣3 cm以上非糜爛性胃竇黏膜4塊。治療后復(fù)查時(shí)由同一內(nèi)鏡檢查者分別于定標(biāo)處再各取4塊標(biāo)本。所取標(biāo)本立即固定于40 g/L甲醛溶液,石蠟包埋備用。2)檢測(cè)：組織蠟塊4 μm厚連續(xù)切片,切片采用PV6000二步法免疫組織化學(xué)染色。操作方法及步驟嚴(yán)格依據(jù)試劑盒說(shuō)明進(jìn)行,并以PBS代替一抗做陰性對(duì)照。所有切片由同一位操作經(jīng)驗(yàn)豐富的病理科醫(yī)師于同一實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。3)免疫組織化學(xué)評(píng)價(jià):以細(xì)胞染色范圍及程度作為EGF評(píng)分依據(jù)[4-5]。染色范圍:以陽(yáng)性細(xì)胞著色范圍為標(biāo)準(zhǔn),無(wú)著色為0分,著色面積<1/3計(jì)1分,1/3-2/3計(jì)2分,>2/3計(jì)3分。染色程度:無(wú)染色計(jì)0分,淺染色計(jì)1分,深染色計(jì)2分,2項(xiàng)評(píng)分之和≥3分為陽(yáng)性,<3分為陰性。以CD34作為檢測(cè)標(biāo)記。4)MVD評(píng)判標(biāo)準(zhǔn):按照Weidner等[6]校正方法,任何被抗體染色的單個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán),不管是否形成管腔,只要與周圍的微血管或其他組織界限清楚,都認(rèn)為是1個(gè)可計(jì)數(shù)的微血管。每張切片先在低倍鏡(100倍)視野下選出血管最豐富的區(qū)域,然后在高倍鏡(200倍)視野下計(jì)數(shù)5個(gè)視野的微血管數(shù),取其平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理,PYHW組及雷貝拉唑組、替普瑞酮組EGF表達(dá)率的比較采用卡方檢驗(yàn),PYHW組及雷貝拉唑組、替普瑞酮組的MVD表達(dá),組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),組間比較采用單因素方差分析,計(jì)量資料以mean±SD表示,以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 EGF表達(dá)情況的比較 EGF主要在胞質(zhì)中表達(dá)(圖1、圖2)。PYHW組、替普瑞酮組、雷貝拉唑組糜爛處胃黏膜治療前后EGF的陽(yáng)性表達(dá)率分別為20.00% vs 56.70%,16.7% vs 46.7%,13.3% vs 43.3%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);PYHW組、替普瑞酮組、雷貝拉唑組糜爛旁處胃黏膜治療前后EGF的陽(yáng)性表達(dá)率分別為10.00% vs 26.70%,13.30% vs 16.70%,16.70% vs 23.30%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

圖1 免疫組化染色(×200)

注：a,b:PYHW組糜爛處胃黏膜治療前后EGF表達(dá);c,d:替普瑞酮組糜爛處胃黏膜治療前后EGF表達(dá);e,f:雷貝拉唑組糜爛處胃黏膜治療前后EGF表達(dá)。

圖2 免疫組化染色(×200)

注：a,b:PYHW組糜爛旁胃黏膜治療前后EGF表達(dá);c,d:替普瑞酮組糜爛旁胃黏膜治療前后EGF表達(dá);e,f:雷貝拉唑組糜爛旁胃黏膜治療前后EGF表達(dá)。

圖3 免疫組化染色(×200)

注：a,b:PYHW組糜爛胃黏膜治療前后MVD表達(dá);c,d:替普瑞酮組糜爛胃黏膜治療前后MVD表達(dá);e,f:雷貝拉唑組糜爛胃黏膜治療前后MVD表達(dá)。

圖4 免疫組化染色(×200)

注：a,b:PYHW組糜爛旁胃黏膜治療前后MVD表達(dá);c,d:替普瑞酮組糜爛旁胃黏膜治療前后MVD表達(dá);e,f:雷貝拉唑組糜爛旁胃黏膜治療前后MVD表達(dá)。

表1 3組患者治療前后EGF陽(yáng)性表達(dá)率

表2 3組患者治療前后MVD表達(dá)情況的比較

2.2 MVD表達(dá)情況的比較 PYHW組、替普瑞酮組及雷貝拉唑組均對(duì)糜爛處胃黏膜MVD上調(diào)作用明顯,各組治療后MVD較治療前升高幅度大(圖3),治療前、后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);對(duì)糜爛旁胃黏膜MVD有不同程度的上調(diào)作用(圖4),治療前、后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

3 討論

蒲元和胃膠囊是青島大學(xué)附屬醫(yī)院自主研制的治療慢性胃炎的中成藥,主要成分包括:延胡索、香附、乳香、蒲公英、白礬(煅)、甘草等中藥?！侗静菥V目》有：“延胡索,味苦微辛,氣溫,能行血中氣滯,氣中血滯,故專治一身上下諸痛,用之中的,妙不可言”[7]。現(xiàn)代藥理研究,延胡索含有去氫延胡索甲素、原阿片堿的提取物,能有效的抑制胃酸分泌,促進(jìn)胃黏膜愈合,對(duì)于胃、十二指腸潰瘍病效果明顯。香附具有止痛、益氣生血的功效。劉若金:“此味于血中行氣,則血以和而生,血以和生,則氣有所依而健運(yùn)不窮,是之謂生血,是之謂益氣,非二義也。用此于補(bǔ)血味中,乃能使舊血和而新血生”(《本草述》)。乳香具有活血行氣,止痛,消腫生肌作用。用于心腹疼痛、癰疽等。梅武軒等[8]研究表明乳香提取物組再生胃黏膜厚度增加、囊狀擴(kuò)張腺體數(shù)量減少;肉芽組織膠原含量增加,炎性反應(yīng)細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量減少。蒲公英有清熱解毒、消癰散結(jié)之功效,《本草新編》:“蒲公英瀉胃火之藥,其氣甚平,瀉火不損土”。王月嬌等[9]通過(guò)蒲公英水煎液對(duì)小鼠胃黏膜損傷恢復(fù)的影響研究發(fā)現(xiàn),蒲公英可顯著降低無(wú)水乙醇所致小鼠胃黏膜損傷指數(shù)。白礬始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,有燥濕,止血,解毒之功。臨床多鍛用,具有斂潰生肌的作用,在慢性胃炎伴糜爛的治療中,能夠促進(jìn)糜爛胃黏膜修復(fù)。諸藥配伍使用,具有標(biāo)本兼治,熱瘀去則血自清,糜爛面得到修復(fù)。

EGF是由53個(gè)氨基酸殘基組成的小分子多肽類生長(zhǎng)因子,它能刺激上皮細(xì)胞的RNA、DNA和蛋白質(zhì)合成,促使黏膜上皮的增生。研究表明,EGF在促進(jìn)胃腸道黏膜免受外界攻擊因子破壞、維護(hù)胃腸道黏膜完整性方面起著重要作用[10-15]。EGF作為血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞的有絲分裂原,能促進(jìn)彈性蛋白、基質(zhì)內(nèi)膠原蛋白等相關(guān)蛋白的合成,加速創(chuàng)傷愈合[16]。Vinter-Jensen發(fā)現(xiàn)給予Wistar大鼠長(zhǎng)期EGF飼養(yǎng)后,小腸黏膜的厚度在、重量、表面積的增加與飼養(yǎng)時(shí)間相關(guān)[17]。本研究結(jié)果表明3組中的EGF在糜爛處及糜爛旁處均呈陽(yáng)性表達(dá),但糜爛處陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于糜爛旁處,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;糜爛旁處2組表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替普瑞酮組及雷貝拉唑組較蒲元和胃組沒(méi)有顯示出更大優(yōu)勢(shì),由此推測(cè)中藥蒲元和胃膠囊在通過(guò)調(diào)節(jié)EGF表達(dá)在胃黏膜修復(fù)機(jī)制中發(fā)揮重要的作用。

胃黏膜發(fā)生病變時(shí),必然累及胃黏膜微血管。MVD是采用免疫組織化學(xué)技術(shù),選擇可以標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性抗體CD34進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色,計(jì)數(shù)單位面積中微血管數(shù)目。研究[18-19]表明,CD34不僅具有造血作用,還可以通過(guò)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移進(jìn)而促進(jìn)血管新生。新生血管的形成是糜爛組織愈合的前提條件,MVD是顯示血管形成活性的重要指標(biāo)[20],它反映了組織中血液灌注的情況。本研究顯示,3組中糜爛處胃黏膜MVD上調(diào)作用明顯,各組治療后MVD較治療前上調(diào)幅度大,治療前、治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3組組間比較治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,由此中藥蒲元和胃膠囊在增加微血管密度方面發(fā)揮重要作用。

綜上所述,通過(guò)本研究表明,中藥在促進(jìn)胃黏膜修復(fù)過(guò)程中可能與EGF、MVD有關(guān)。但蒲元和胃是多種中藥按一定比例配制而成的,可能尚有其他因子共同參與治療,仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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(2016-06-19收稿 責(zé)任編輯：王明)

Clinical Exploration of Traditional Chinese Medicine on Treatment of Chronic Gastritis with antral erosion repair mechanism

Wang Beijing1,Liu Xishuang1,Jiang Kun2， Zhang Li3

(1AffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266071，China； 2YantaiMountainHospital,Yantai264001,China; 3SecondPeople′sHospitalofDongyingCity,Dongying257335,China)

Objective:To explore the mechanism of traditional Chinese medicine(TCM) on the repair of gastric mucosa through the changes of epidermal growth factor (EGF),microvessel density(MVD) of chronic gastritis with antral erosion without Helicobacter pylori (Hp) infection before and after the treatment of Puyuanhewei capsule(PYHW).Methods:The 90 experimental subjects diagnosed by gastroscope and pathology were divided into PYHW group (PYHW+placebo) 30 cases, Teprenone group (PYHW+Teprenone) 30 cases and Rabeprazole group (PYHW+Rabeprazole) 30 cases as the randomised, double-blind, placebo-controlled, double-dummy trials. These subjects in PYHW group were treated with PYHW and placebo like Rabeprazole or Teprenone. The patient′s condition of every group were recorded constantly. Specimens were obtained in the erosion and erosion-adjacent normal mucosa by scaling biopsy before and after treatment in the three groups. Using immunohistochemical technology, the positive expression of EGF and MVD were detected.Results:The positive expression rate of EGF of erosion of gastric mucosa was 20.00% vs 56.70%, 46.7% vs 16.7%, 43.3% vs 13.3% before and after treatment in PYHW group, teprenone group, and rabeprazole group respectively, with statistical significance (P<0.05).The positive expression rate of EGF of erosion-adjacent gastric mucosa was 10.00% vs 26.70%, 13.30% vs 16.70%, 16.70% vs 23.3% before and after treatment in PYHW group, teprenone group, rabeprazole group respectively with no statistical significance. (P>0.05).MVD of erosion of gastric mucosa were increased obviously after treatment in PYHW group, teprenone group, rabeprazole group than before, and the difference had statistical significance (P<0.05). MVD of erosion adjacent gastric mucosa were upregulated at different degrees after treatment, showing no significant difference (P>0.05). Conclusion:The mechanism of Traditional Chinese Medicine in the repair of gastric mucosal erosion is related to EGF and MVD, and it can improve the clinical symptoms and erosion of patients with chronic gastritis with antral erosion.

TCM; Epidermal Growth Factor; Microvessel Density; Chronic Gastritis with Antral Erosion

青島市公共領(lǐng)域科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目(編號(hào):2012-1-3-2-(3)-nsh)——胃黏膜損傷和修復(fù)的細(xì)胞學(xué)和分子學(xué)機(jī)制

R256.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2016.10.011