黨明抄，扈本荃

(西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

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微乳在中藥制劑中的研究進(jìn)展

黨明抄，扈本荃

(西安醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西 西安 710021)

微乳(microemulsion)是由油和水、乳化劑、助乳化劑在適當(dāng)比例下自發(fā)形成的透明或半透明分散體系。粒徑在10～100 nm之間，具有極高的穩(wěn)定性、對(duì)溶質(zhì)的高度分散性和吸附能力。微乳可改變藥物的溶解性，提高其生物利用度及分布靶向性，在藥物制劑中有很好的應(yīng)用，綜述了微乳作為口服給藥載體、注射用給藥載體、透皮給藥載體、黏膜給藥載體在中藥制劑中的研究進(jìn)展，并展望了微乳的發(fā)展前景。

微乳；中藥制劑；應(yīng)用

微乳(mircoemulsion, ME)是油，水，乳化劑和助乳化劑按適當(dāng)比例混合，自發(fā)形成的各向同性、透明、熱力學(xué)穩(wěn)定的分散體系，粒徑在10～100 nm之間。Hoar在1943年首次提出微乳概念，Schulman在1959年采用染色法在電子顯微鏡下證實(shí)了微乳的存在[1]。自提出以后，微乳受到了眾多研究者的關(guān)注，并在基礎(chǔ)理論和應(yīng)用研究兩方面均取得了一定的進(jìn)展[2-5]，尤其是其增加藥物吸收和提高藥物療效的作用[6]。

由于微乳制劑提高了水難溶性藥物和脂溶性藥物的溶解度，且粒徑小分布均勻，使藥物的分散度提高，促進(jìn)體內(nèi)大分子藥物的吸收，提高生物利用度，同時(shí)，微乳可增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性，促進(jìn)了藥物的吸收，商品價(jià)值高。

微乳有三種基本結(jié)構(gòu)類型：油包水(W/O)型微乳、O/W型微乳，雙連續(xù)型微乳。處方中各組成本身的性質(zhì)和比例決定了微乳的結(jié)構(gòu)類型。

中藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的寶貴財(cái)富，但化學(xué)成分較復(fù)雜，多種活性成分因分子質(zhì)量大、溶解性差等問題，導(dǎo)致口服吸收差，生物利用度低，阻礙了中藥在臨床等方面的應(yīng)用。這些不利因素可以通過微乳化避免。本文查閱近年中藥相關(guān)的國內(nèi)外文獻(xiàn)，對(duì)微乳在中藥制劑中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 口服給藥載體

益母草堿(Leonurine, LE)是益母草的有效成分之一，可興奮子宮，抗血小板凝集、降低血液黏度、促進(jìn)血液循環(huán)，對(duì)心肌和大腦等疾病也有明顯的保護(hù)作用。但因水溶性較差、體內(nèi)濃度低、消除快，其在臨床上的應(yīng)用受到限制。LE含有易水解的酯基官能團(tuán)，孫亞楠等[13]以大豆油、磷脂為主要組分研制 O/O型LE微乳制劑并與LE的混懸液進(jìn)行比較，研究按300 kg-1灌胃給藥后兩種LE制劑在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為。結(jié)果：益母草堿組與混懸液組比較，Cmax增加至1.46倍，t1/2延長至3.65倍，AUC0-∞增加至6.11倍，體內(nèi)平均滯留時(shí)間(MRT)提高至4.15倍(P<0.05)，相對(duì)生物利用度為610.65%。微乳組的生物利用度明顯提高。益母草堿混懸液進(jìn)體內(nèi)后，吸收快，釋放也迅速，720 min時(shí)基本釋放完全；而益母草堿微乳進(jìn)入體內(nèi)后吸收緩慢，并有雙峰出現(xiàn)，720 min后仍有藥物緩慢釋放，體內(nèi)的滯留時(shí)間較混懸液延長，有緩釋的作用。微乳增加了LE的吸收，延緩了藥物的釋放，增加了藥物在血液中的滯留時(shí)間。微乳也提高了在心、肺、腦等器官的藥物濃度。丁啟等[14]對(duì)益母草堿油包油微乳劑和益母草堿混懸劑在小鼠內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征和組織靶向性進(jìn)行研究。益母草堿經(jīng)灌胃給藥后，與混懸劑比較，益母草堿微乳在體內(nèi)平均滯留時(shí)間提高了7 h，其相對(duì)生物利用度達(dá)到550.684%；益母草堿微乳AUC0→∞在小鼠各組織的分布整體提高至混懸組的3.626～26.265倍；益母草堿微乳在心、肺和腦組織的靶向指標(biāo)分別為1.044、1.335和4.772。結(jié)果表明，益母草堿油包油微乳提高了生物利用度，對(duì)腦組織具有較好的趨向性分布。

2 注射用給藥載體

微乳用于注射給藥時(shí)主要有以下優(yōu)點(diǎn)[15]：(1)10～100 nm粒徑，可減少血液栓塞的風(fēng)險(xiǎn)；(2)可濾過滅菌；(3)低黏度，能減輕注射時(shí)的疼痛；(4)粒徑小，還可增加藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，具有控釋、緩釋和靶向的作用；(5)動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)穩(wěn)定。

注射微乳為熱力學(xué)穩(wěn)定體系，能熱壓滅菌，也可通過微孔濾膜，易于工業(yè)化生產(chǎn)。微乳注射劑在改善原劑型的不良反應(yīng)、提高原藥的載藥量等方面有很大的優(yōu)勢(shì)，分布迅速并具淋巴導(dǎo)向性，根據(jù)需要還可達(dá)到靶向或緩釋目的。

七葉皂苷是七葉樹科娑羅子的活性成分，難溶于水，制成鈉鹽，水溶性增加。七葉皂苷鈉具有抗炎消腫作用，其副作用較同類藥物小，但口服給藥吸收較差，臨床常經(jīng)靜脈給藥。但靜脈給藥對(duì)血管刺激大，可致局部紅腫、疼痛、血管硬化及阻塞，增加靜脈穿刺難度[16]。李紫薇等[17]制備七葉皂苷鈉水包油型微乳注射劑，七葉皂苷鈉游離為七葉皂苷，溶于油相，脂溶性顯著增加，降低水相中的含量，減少了藥物與血管壁接觸的機(jī)會(huì)，降低對(duì)血管壁的刺激。同時(shí)因微乳對(duì)炎癥病灶的趨向性，提高了藥物在炎癥病灶的濃集，增加療效。覃瑤等[18]以新西蘭家兔為試驗(yàn)用動(dòng)物，以七葉皂苷鈉粉針劑為對(duì)照組，進(jìn)行溶血試驗(yàn)和血管刺激性試驗(yàn)，對(duì)用藥安全性進(jìn)行考察；對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹及耳廓毛細(xì)血管通透性增加的抑制作用進(jìn)行考察。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，家兔靜脈給藥后，七葉皂苷微乳的充血現(xiàn)象略弱于粉針劑，對(duì)二甲苯所致小鼠耳廓毛細(xì)血管通透性增加及耳腫脹的療效更為明顯。

3 透皮給藥載體

中藥的有效成分多樣，容易發(fā)生氧化、水解、揮發(fā)，傳統(tǒng)的中藥透皮給藥載體如硬膏、油膏等藥物吸收較差，治療效果不理想，以微乳為透皮給藥載體，可增加藥物的溶解度，提高透皮速率、維持恒定的血藥濃度，避免部分藥物的肝臟首過效應(yīng)，緩釋微乳在頻繁給藥時(shí)仍能保持血藥濃度平穩(wěn)。由于微乳液滴的特殊結(jié)構(gòu)，經(jīng)皮給藥后可延長藥物釋放時(shí)間，血藥濃度趨于平穩(wěn)[19-20]。

微乳經(jīng)皮給藥的吸收機(jī)制主要有以下三個(gè)方面[21]：(1)微乳對(duì)藥物良好的溶解性可以提高微乳與皮膚之間的濃度差，促進(jìn)藥物的透皮吸收。(2)微乳較低的界面張力易潤濕皮膚，改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。微乳的疏水部分通過與角質(zhì)層的相互作用，干擾脂質(zhì)的雙分子層結(jié)構(gòu)，親水部分可以水化角質(zhì)層，二者共同作用可提高藥物在角質(zhì)層的透過性，利于藥物滲透吸收。(3)微乳可作用于皮膚附屬器，促進(jìn)藥物透皮吸收使藥物通過皮膚吸收的同時(shí)，也有一部分藥物通過毛囊、皮脂腺和汗腺等皮膚的附屬器吸收。

補(bǔ)骨脂揮發(fā)油中主要成分補(bǔ)骨脂酚和黃芩中有效成分黃芩苷組成復(fù)方補(bǔ)骨脂酚-黃芩苷，可干預(yù)痤瘡發(fā)生的多個(gè)環(huán)節(jié)，但兩種組分溶解性較差，理化性質(zhì)相差較大，制約了該復(fù)方制劑藥理作用的發(fā)揮。鄧新煥等[22]以油酸乙酯為油相，聚山梨酯-80(tween-80)為乳化劑，聚乙二醇-400(PEG-400)為助乳化劑，制備酚-黃復(fù)方微乳，采用Franze擴(kuò)散池法，考察補(bǔ)骨脂酚、黃芩苷在溶液和微乳中經(jīng)SD大鼠皮滲透特性。經(jīng)24 h實(shí)驗(yàn)，黃芩苷在溶液和微乳中累積透過量(Q24 h)分別為(208.80 ± 5.26)μg·cm-2，(232.38±15.07)μg·cm-2，經(jīng)皮滲透特性無顯著性差異。補(bǔ)骨脂酚在溶液和微乳中累積(Q24 h)透過量分別為(324.81 ± 56.63)μg·cm-2，(721.30±108.88) μg·cm-2，微乳中透過量增加了2.22倍，穩(wěn)態(tài)滲透速率和表觀滲透系數(shù)是溶液組的5.0倍。結(jié)果表明酚-黃復(fù)方微乳有效地改善了補(bǔ)骨脂酚的經(jīng)皮滲透性質(zhì)，為充分發(fā)揮復(fù)方作用奠定了基礎(chǔ)。

由黃連、苦參和冰片等中藥材組方的濕疹方目前主要以洗劑應(yīng)用于臨床，但載藥量小、作用時(shí)間短、生物利用度低。涂瑤生等[23]篩選組成并制備了濕疹方的復(fù)方微乳，黃連生物堿和丹皮酚穩(wěn)態(tài)透皮速率分別較常用的洗劑分別提高了16和10倍。

4 黏膜給藥載體

黏膜給藥是通過口腔、鼻、眼、直腸等途徑給藥，使藥物進(jìn)人體循環(huán)而起到全身作用的給藥方式。通過鼻腔黏膜給藥和運(yùn)用納米級(jí)微乳載藥系統(tǒng)，提高生物利用度，增進(jìn)療效，達(dá)到治療目的。微乳較強(qiáng)的促透能力，已經(jīng)備受關(guān)注。

阿爾茨海默病(老年癡呆)，是一種與年齡相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。經(jīng)胃腸道、靜脈給藥，因血腦屏障(blood brain barrier，BBB)的存在，只有少量藥物能進(jìn)入腦部，在腦內(nèi)的濃度很低，療效不理想。通過鼻腔給藥，藥物可經(jīng)嗅黏膜上皮通路、嗅神經(jīng)通路直接吸收進(jìn)入腦組織，避開血腦屏障，實(shí)現(xiàn)腦靶向[24]。

β-細(xì)辛醚是石菖蒲揮發(fā)油主要成分，可抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增高，減少細(xì)胞凋亡，增高血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平，降低丙二醛水平，可防治老年癡呆[25-26]。β-細(xì)辛醚的脂溶性大，在水中溶解度較低，口服吸收較差，生物利用度低。因此鼻腔給藥不失為β-細(xì)辛醚微乳治療AD 疾病的較好選擇。但β-細(xì)辛醚在水中的溶解性不好，降低了鼻腔內(nèi)的藥物傳遞；同時(shí)，鼻黏膜纖毛的自皆運(yùn)動(dòng)可使藥物被當(dāng)做異物加速清除，鼻黏膜與藥物的接觸時(shí)間被縮短。張龍開等[27]以質(zhì)量比為1:2:8:2將β-細(xì)辛醚、肉豆蔻酸異丙酯、聚氧乙烯蓖麻油、丙三醇制備得到具有生物黏附性水包油型β-細(xì)辛醚微乳，許日鑫等[28]給SD大鼠經(jīng)鼻腔給藥，研究β-細(xì)辛醚微乳的腦靶向作用。將β-細(xì)辛醚微乳化后，藥物平均質(zhì)量濃度提高到(21.5 ± 0.48)μg·mL-1，滿足鼻腔給藥制劑的要求。按9 mg·kg-1劑量經(jīng)鼻腔給予大鼠β-細(xì)辛醚微乳，以iv自制微乳注射液為對(duì)照，以AUC腦/AUC血漿考察β-細(xì)辛醚微乳鼻腔給藥的腦靶向性。β-細(xì)辛醚微乳鼻腔給藥后，給藥5 min后腦勻漿藥物達(dá)峰值，Cmax為0.7558 μg·mL-1。AUC腦/AUC血漿在2 min即達(dá)峰值1.49，之后逐漸降低；iv給藥后腦勻漿藥物濃度15 min達(dá)峰值，Cmax為0.4202 μg·mL-1。AUC腦/AUC血漿值在45 min之前呈現(xiàn)漸升高的趨勢(shì)，45 min時(shí)達(dá)峰值1.13，之后下降。因給藥途徑不同，藥物在體內(nèi)分布代謝差異也不同，作者認(rèn)為經(jīng)鼻腔給藥后，藥物在腦內(nèi)Cmax較血液中高，之后隨著時(shí)間的增加，進(jìn)入腦組織的藥物不斷減少和消除，所以AUC腦/AUC血漿值在達(dá)峰后不斷降低。β-細(xì)辛醚為親脂性的小分子藥物，iv給藥入血后可以通過BBB入腦，隨著時(shí)間的延長，腦中的藥物濃度與血藥濃度之比漸漸增大，45 min后該比值降低。而經(jīng)鼻腔給藥后，藥物在腦中的濃度較血中濃度略高，經(jīng)鼻腔給藥后的AUC腦/AUC血漿值高于iv給藥，表明經(jīng)鼻腔給藥有一定的腦靶向性。

5 應(yīng)用前景

中藥在臨床中的防治效果已得到認(rèn)可，醫(yī)藥研究者對(duì)中藥也越來越重視，同時(shí)也非常關(guān)注現(xiàn)代新型給藥系統(tǒng)與傳統(tǒng)中藥的相結(jié)合。新型給藥系統(tǒng)微乳裝載中藥的研究在增強(qiáng)天然藥物的溶解度、促進(jìn)藥物的吸收和增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性等多方面已顯示其優(yōu)勢(shì)。通過微乳這一新型給藥系統(tǒng)可實(shí)現(xiàn)微乳對(duì)中藥多成分的裝載，提高中藥制劑的生物利用度。所以，微乳在中藥制劑中的應(yīng)用具有廣闊前景，雖還存在諸多問題，但中藥微乳化是中藥制劑現(xiàn)代化的重要途徑之一。

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Research Progress on Microemulsion of Chinese Tradition Medicine Preparation*

DANGMing-chao,HUBen-quan

(Department of Pharmacy, Xi’an Medical University, Shaanxi Xi’an 710021, China)

Mecroemulsion is a thermodynamics resistant homogeneous phase system which is composed of oil-water-surfactant-cosurfactant, it is transparent or similar transparent in appearance. The particle diameter is small which is between 10 nm and 100 nm. Microemulsion is extensively applied as drug vehicles due to the ability of solubilization, bioavailability enhancement and the distribution targeting efficacy improvement. Mecroemulsion has good application used in pharmaceutical preparation. Mecroemulsions as drug delivery systems, including oral, injection, transferal and mucosal delivery systems in Chinese tradition medicine preparation, were summarized. The prospect of microemulsion as drug delivery system was expected.

microemulsion; Chinese tradition medicine preparation; application

陜西省教育廳大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(20162311)；西安醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科研基金項(xiàng)目(2015DXS1-10)。

黨明抄(1995-)，男，在讀本科生。

扈本荃(1971-)，女，主要從事藥物制劑及其質(zhì)量控制的研究。

R944

A

1001-9677(2016)021-0004-03