李勇,李凱瑯,曹葆強(qiáng)

(武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院普外三科,安徽 合肥 230041)

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糖類抗原19-9在三種膽囊良惡性疾病中的表達(dá)研究

李勇,李凱瑯,曹葆強(qiáng)

(武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院普外三科,安徽 合肥 230041)

目的 研究血清糖類抗原19-9(CA19-9)在膽囊良性疾病急性結(jié)石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和惡性疾病膽囊癌患者血清中的異常表達(dá)，探討CA19-9在上述三種疾病的鑒別診斷價(jià)值。方法 回顧性研究血清CA19-9異常的急性結(jié)石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌病例各50例，分別設(shè)為研究1組、研究2組、研究3組。比較三組治療前后血清CA19-9值。結(jié)果 研究1組治療前CA19-9(312.76±30.34) U·mL-1,治療后1個(gè)月基本恢復(fù)正常(20.73±8.61) U·mL-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)；研究2組治療前血清CA19-9(119.61±13.67) U·mL-1，治療6個(gè)月后基本恢復(fù)正常(26.34±10.25) U·mL-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P﹤0.05)；研究3組治療前血清CA19-9(459.56±86.21)U·mL-1，治療后隨訪6個(gè)月(212.71±40.11) U·mL-1，死亡7例，隨訪12個(gè)月僅少數(shù)恢復(fù)正常 (251.53±50.56) U·mL-1，死亡16例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 三種膽囊良惡性疾病的血清CA19-9都能異常表達(dá)，但各自有其特點(diǎn)和臨床意義，血清CA19-9是腫瘤指標(biāo)，也可以是炎性指標(biāo)，可以根據(jù)其表達(dá)特點(diǎn)加以鑒別疾病。

腫瘤指標(biāo)；CA19-9；急性結(jié)石性膽囊炎；黃色肉芽腫性膽囊炎；膽囊癌

腫瘤指標(biāo)糖類抗原19-9(CA19-9)常在消化系統(tǒng)惡性腫瘤如胰腺癌、膽管癌、膽囊癌(GC)等患者的血清中高度表達(dá)，它被認(rèn)為是診斷胰腺癌最有價(jià)值的生物腫瘤學(xué)指標(biāo)之一。有研究[1]發(fā)現(xiàn)在良性膽囊疾病患者血清中CA19-9也能高度表達(dá)，如急性結(jié)石性膽囊炎(ACC)，黃色肉芽腫性膽囊炎(XGC)等[2]。臨床上遇到不少血清CA19-9表達(dá)異常的急性結(jié)石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌患者，通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)雖然血清CA19-9在這三種良惡性疾病中都有可能高度表達(dá)，但差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究通過(guò)回顧性分析CA19-9在三種不同良惡性膽囊疾病血清中表達(dá)的不同，探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年5月至2014年5月就診于武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院普外病區(qū)的150例患者。按疾病的不同分為三組，即研究1組、研究2組、研究3組，每組50例。研究1組： 50例血清CA19-9陽(yáng)性的急性結(jié)石性膽囊炎患者，該組男性20例，女性30例，年齡22～68歲，平均(44.56±10.23)歲，本組均接受手術(shù)切除膽囊。研究2組：50例同期住院血清CA19-9陽(yáng)性黃色肉芽腫性膽囊炎患者。該組男性20例，女性30例，年齡24～72歲，平均(48.56±12.25)歲，本組均接受膽囊切除術(shù)。研究3組：50例同期住院的血清CA19-9陽(yáng)性膽囊癌患者，該組男性20例，女性30例，年齡35～78歲，平均(59.63±15.74)歲，本組均接受了膽囊癌根治手術(shù)治療：膽囊及受侵犯鄰近組織切除并行肝門部淋巴結(jié)清掃，均于術(shù)后1月左右接受放療，6個(gè)月生存率86%，12個(gè)月生存率68%。所選患者及體檢者經(jīng)檢查都排除了其他原發(fā)消化系統(tǒng)腫瘤、膽管結(jié)石、膽管炎、胰腺炎及其他急性炎性疾病。該臨床研究遵守赫爾辛基宣言。

1.2 檢測(cè)方法 美國(guó)雅培公司i2000化學(xué)發(fā)光分析儀及試劑檢測(cè)血清CA19-9(0～37 U·mL-1)。中國(guó)邁瑞公司BC-6800血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞(3.5×109～9.5×109·L-1)、血紅蛋白(115～150 g·L-1)。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前后血常規(guī)及CA19-9研究結(jié)果 研究1組： 治療前50例白細(xì)胞平均值13.75×109±3.26×109·L-1，血紅蛋白平均值(125.85±12.33)g·L-1，血清CA19-9平均值(312.76±30.34) U·mL-1。行膽囊切除術(shù)后1月，復(fù)查僅1例血清CA19-9陽(yáng)性，平均值(20.73±8.61) U·mL-1。術(shù)后6個(gè)月50例血清CA19-9復(fù)查值均正常，平均值(18.65±7.58) U·mL-1。術(shù)后12個(gè)月復(fù)查無(wú)陽(yáng)性，平均值(17.93±6.62) U·mL-1。研究2組： 治療前50例白細(xì)胞平均值(8.65±2.16)×109·L-1，血紅蛋白平均值(119.61±13.67) g·L-1，血清CA19-9平均值(182.34±15.83) U·mL-1。膽囊切除后1個(gè)月，8例血清CA19-9復(fù)查值陽(yáng)性，平均值(53.59±11.61) U·mL-1。術(shù)后6個(gè)月，2例血清CA19-9復(fù)查陽(yáng)性，平均值(26.34±10.25) U·mL-1。術(shù)后12個(gè)月，復(fù)查值均正常，平均值(22.67±8.33) U·mL-1。研究3組：治療前50例白細(xì)胞平均值(6.59±1.53)×109·L-1，血紅蛋白平均值(83.95±11.56) g·L-1，血清CA19-9平均值(459.56±86.21)U·mL-1。手術(shù)后1個(gè)月，無(wú)死亡病例，43例血清CA19-9復(fù)查值陽(yáng)性，平均值(151.63±33.79) U·mL-1。術(shù)后6個(gè)月(結(jié)合放療)，死亡7例，41例血清CA19-9復(fù)查陽(yáng)性，平均值(212.71±40.11) U·mL-1。術(shù)后12個(gè)月，死亡16例，33例血清CA19-9復(fù)查陽(yáng)性，平均值(251.53±50.56) U·mL-1。

2.2 各組血清CA19-9比較 整體分析(兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析)知：不同組間、不同時(shí)點(diǎn)間以及分組和時(shí)間的交互影響，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，遂繼續(xù)進(jìn)行兩兩精細(xì)比較，比較結(jié)果詳列于表1中。結(jié)合主要數(shù)據(jù)來(lái)看：治療前與治療后12個(gè)月結(jié)果顯示：研究1組、2組治療前后CA19-9值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；研究3組的分析結(jié)果顯示治療前后的CA19-9值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，出現(xiàn)死亡病例(治療6個(gè)月后死亡7例，治療12個(gè)月后死亡16例)。

表1 血清CA19-9治療前后分析

注：兩兩比較顯著性標(biāo)記a、b分別為和研究1組、研究2組比較P<0.05；c為各組和治療前比較P<0.05。

3 討論

CA19-9是一種Lewisa血型低聚糖抗原，由單克隆抗體116NS19-9識(shí)別的抗原成分，主要由胰腺、膽道、胃腸等消化系統(tǒng)上皮細(xì)胞合成，健康成人血清含量極少[3-5]。消化系統(tǒng)腫瘤能刺激CA19-9表達(dá)明顯增強(qiáng)，血清CA19-9>300 U·mL-1往往提示惡性疾病[5]，對(duì)于消化系統(tǒng)腫瘤診斷、預(yù)后意義重大。盡管CA19-9敏感性高，但其特異性欠佳，這給疾病的診斷造成困難。我們通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)盡管在急性結(jié)石性膽囊炎、黃色肉芽腫性膽囊炎和膽囊癌這三種良惡性疾病中血清CA19-9均有可能高度表達(dá)，但表達(dá)的臨床特點(diǎn)和意義有所不同，可以加以區(qū)別。

3.1 CA19-9在急性結(jié)石性膽囊炎中表達(dá)的臨床特點(diǎn) 該病為急性炎癥，臨床典型表現(xiàn)為急腹癥，Murphy′s征陽(yáng)性。血常規(guī)檢查白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞明顯上升，提示細(xì)菌感染，血紅蛋白值正常。研究大量急性結(jié)石性膽囊炎患者后發(fā)現(xiàn)不少該類患者血清CA19-9升高，陽(yáng)性率達(dá)15.79%[1]，特別是急性化膿性膽囊炎和急性壞疽性膽囊炎。我們發(fā)現(xiàn)該類患者血清CA19-9升高速度快，程度明顯，甚至可達(dá)1 000 U·mL-1以上，但經(jīng)過(guò)手術(shù)治療后很快恢復(fù)，一般在1個(gè)月內(nèi)即可恢復(fù)正常，經(jīng)隨訪1年未發(fā)現(xiàn)反復(fù)。經(jīng)手術(shù)治療后，患者白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞很快恢復(fù)正常，與血清CA19-9改變一致，我們認(rèn)為在急性結(jié)石性膽囊炎中，血清CA19-9可以作為急性炎癥指標(biāo)之一。

3.2 CA19-9在黃色肉芽腫性膽囊炎中表達(dá)的臨床特點(diǎn) 該病是一種少見(jiàn)的慢性膽囊炎癥，1976年McCoy等[6]最早報(bào)告并加以命名。它以慢性膽囊炎為基礎(chǔ)，伴有黃色肉芽腫形成，重度纖維化增生，以泡沫狀組織細(xì)胞為特征的炎性病變，有一定周邊侵犯性。發(fā)病率占膽囊炎性疾病的0.7%～13.2%[7]。臨床表現(xiàn)以慢性膽囊炎癥狀為主，多在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，少數(shù)合并急性膽囊炎就診時(shí)發(fā)現(xiàn)。26.09%該類患者血清CA19-9陽(yáng)性[2]，多輕度升高，少有達(dá)到300 U·mL-1以上，一旦手術(shù)切除膽囊后可逐步恢復(fù)正常，6個(gè)月內(nèi)基本恢復(fù)正常。血常規(guī)檢查白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞多數(shù)正?；蜉p度升高，血紅蛋白值正常。但B超、MDCT和(或)MRI等影像學(xué)資料提示膽囊區(qū)結(jié)構(gòu)紊亂，膽囊壁明顯增厚，不均勻，周圍界限不甚清楚，壁內(nèi)可見(jiàn)結(jié)節(jié)(黃色肉芽腫)。增強(qiáng)掃描表現(xiàn)為不均勻強(qiáng)化，向肝臟侵犯趨勢(shì)，與早期膽囊癌的影像學(xué)表現(xiàn)相似[8]。單純膽囊切除后預(yù)后較好[9]。病理診斷是最可靠確診方法[10]。

雖然多數(shù)該類患者白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞并無(wú)明顯升高，但膽囊壁的不斷增厚和不規(guī)則變化可以反映出慢性炎癥的存在，26.09%陽(yáng)性率可以看出血清CA19-9對(duì)該類特殊慢性膽囊炎也有臨床提示意義。由于該病發(fā)病緩慢，病程長(zhǎng)，并且向周圍臟器侵犯，膽囊切除后周圍受侵犯組織的慢性炎癥恢復(fù)較慢，導(dǎo)致血清CA19-9的恢復(fù)過(guò)程也較慢。

3.3 CA19-9在膽囊癌中表達(dá)的臨床特點(diǎn) 膽囊癌血清CA19-9可以升高，這與上述兩種膽囊良性疾病有共同點(diǎn)但有其自身特點(diǎn)，血清CA19-9增高明顯，且早期即可表現(xiàn)，檢查值常>300 U·mL-1，常見(jiàn)1 000 U·mL-1以上，陽(yáng)性率達(dá)65%[11]。同時(shí)常伴有其他腫瘤指標(biāo)如CA242、CEA的升高，聯(lián)合檢查可明顯提高膽囊癌診斷的準(zhǔn)確性[12-13]。典型臨床表現(xiàn)常伴有黃疸，右上腹可觸及腫塊，為增大的膽囊。惡病體征。影像學(xué)特點(diǎn)有：膽囊壁不均勻性增厚，內(nèi)壁不光滑可有突出病變，造影時(shí)明顯增強(qiáng)，有結(jié)節(jié)、鈣化表現(xiàn)?？砂l(fā)現(xiàn)膽管梗阻，侵犯肝臟等鄰近臟器。常見(jiàn)周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期膽囊癌的影像學(xué)表現(xiàn)與黃色肉芽腫性膽囊炎相似，易發(fā)生混淆[14]，聯(lián)合影像學(xué)檢查可以提高陽(yáng)性率，術(shù)中冰凍病理檢查可以在一定程度上加以鑒別[15]。血常規(guī)檢查可發(fā)現(xiàn)貧血多見(jiàn)，白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞多正常，少數(shù)輕度增高或降低。死亡率高，但經(jīng)有效的病灶切除輔助放療后生存率有所提高，據(jù)Hong等[16]報(bào)告1年、2年和5年生存率可達(dá)到93.4%,80.9% 和63.0%。

血清CA19-9作為腫瘤指標(biāo)被廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的檢查，膽囊癌同樣也適用，其陽(yáng)性率遠(yuǎn)高于膽囊良性疾病，因?yàn)槟懩野┰缙诎Y狀不典型，使得我們難以及時(shí)的發(fā)現(xiàn)并手術(shù)，往往在治療時(shí)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移和其他臟器的侵犯，手術(shù)難以徹底根治，其血清CA19-9表現(xiàn)為治療后難以恢復(fù)正?；蛘叨唐趦?nèi)檢測(cè)值正常，隨著癌癥的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)展，血清CA19-9值又可以升高，這與前述兩種疾病不同。因此血清CA19-9可以作為膽囊癌預(yù)后的指標(biāo)。

3.4 CA19-9在三種疾病中異常表達(dá)的意義和臨床展望 三種膽囊良惡性疾病都可以引起血清CA19-9升高，但意義不同：急性結(jié)石性膽囊炎患者的血清CA19-9升高往往提示炎癥重；慢性膽囊疾病患者血清CA19-9升高除膽囊癌外還有黃色肉芽腫膽囊炎的可能，要加以區(qū)分；而膽囊癌患者血清CA19-9的術(shù)前、術(shù)后升高程度對(duì)疾病的預(yù)后有一定意義。雖然容易混淆，結(jié)合本研究數(shù)據(jù)分析可發(fā)現(xiàn)三者血清CA19-9升高特點(diǎn)有所不同，臨床特點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查結(jié)果也有所不同。隨著臨床應(yīng)用的增多，我們相信CA19-9作為腫瘤指標(biāo)和炎癥指標(biāo)的應(yīng)用必將更為廣闊，甚至有新的作用將被發(fā)現(xiàn)。

[1] 李勇,曹葆強(qiáng),龔仁華,等.急性結(jié)石性膽囊炎對(duì)血清腫瘤指標(biāo)CA19-9、AFP、CEA表達(dá)的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(6):181-183.

[2] Yu H,Yu TN,Cai XJ.Tumor biomarkers:help or mislead in the diagnosis of xanthogranulomatous cholecystitis? -analysis of serum CA 19-9,carcinoembryonic antigen,and CA 12-5 [J].Chin Med J (Engl),2013,126(16):3044-3047.

[3] Arends JW,Verstynen C,Bosman FT,et al.Distribution of monoclonal antibody-defined monosialoganglioside in normal and cancerous human tissues:an immunoperoxidase study[J].Hyhridoma,1983,2:219-229.

[4] Perkins GL,Slater ED,Sanders GK,et al.Serum tumor markers[J].Am Fam Physician,2003,68:1075-1088.

[5] Helling TS.Caution in interpretation of the tumor marker CA 19-9 in patients with obstructive jaundice:illustrative case reports[J].J Miss State Med Assoc,2013,54(4):96-99.

[6] McCoy JJ Jr,Vila R,Petrossian G,et al.Xanthogranulomatous cholecystitis.Report of two cases[J].JSC Med Assoc,1976,72(3):78-79.

[7] Guzmán-Valdivia G.Xanthogranulomatous cholecystitis in laparoscopic surgery [J].J Gastrointest Surg,2005,9(4):494-497.

[8] Chang BJ,Kim SH,Park HY,et al.Distinguishing xanthogranulomatous cholecystitis from the wall-thickening type of early-stage gallbladder cancer[J].Gut Liver，2010,4(4):518-523.

[9] Hale MD,Roberts KJ,Hodson J,et al.Xanthogranulomatous cholecystitis:an European and global perspective[J].HPB(oxford),2014,16 (5):448-458.

[10] Zhang PY,Zhu MJ,Wang JD,et al.Xanthogranulomatous cholecystitis:a clinicopathological study of its association with gallbladder carcinoma[J].J Dig Dis,2013,14(1):45-50.

[11] De Aretxabala X,Riedeman JP,Roa I,et al.CAA 19-9 and carcinoembryonic antigen in gallbladder cancer[J].Rev Med Chil,1996,124(1):11-20.

[12] Wang YF,Feng FL,Zhao XH,et al.Combined detection tumor markers for diagnosis and prognosis of gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol，2014,20(14):4085-4092.

[13] Zhang Y,Yang J,Li H,et al.Tumor markers CA19-9,CA242 and CEA in the diagnosis of pancreatic cancer:a meta-analysis[J].Int J Clin Exp Med，2015,8(7):11683-11691.

[14] Suzuki H,Wada S,Araki K，et al.Xanthogranulomatous cholecystitis:Difficulty in differentiating from gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol，2015,21(35):10166-10173.

[15] 李照,朱繼業(yè).微創(chuàng)時(shí)代下意外膽囊癌的外科處理[J].國(guó)際外科學(xué)雜志,2014,41(5):293-294.

[16] Hong EK,Kim KK,Lee JN，et al.Surgical outcome and prognostic factors in patients with gallbladder carcinoma[J].Korean J Hepatobiliary Pancreat Surg,2014,18(4):129-137.

Anormaly expression of serum tumor marker CA 19-9 on three benign and malignant gallbladder diseases

LI Yong,LI Kailang,CAO Baoqiang

(DepartmentofGeneralSurgery,AnhuiArmedPoliceHospital,Hefei,Anhui230041,China)

Objective To study anormaly expression of serum tumor marker carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) on acute calculous cholecystitis (ACC),xanthogranulomatous cholecystitis (XGC) and gallbladder cancer (GC),and to explore the diagnostic significance of CA19-9 in the three diseases.Methods A retrospective study was made of 150 cases with high CA19-9 level which were assigned into three groups.Fifty cases with ACC were studied as experimental group 1,50 cases with XGC were studied as experimental group 2 and 50 cases with GC were studied as experimental group 3.Statistical software SSPS was applied to analyze the results,comparing the data collected from three groups.Results There was significant difference in CA19-9 level before and one month after the treatment in experimental group 1 (312.76±30.34) U·mL-1vs(20.73±8.61) U·mL-1,P<0.05);there was significant difference in CA19-9 level before and 6 months after the treatment in experimental group 2 (119.61±13.67)U·mL-1vs(26.34±10.25) U·mL-1,P﹤0.05);in eperimental group 3 the level of CA19-9 was (459.56±86.21)U·mL-1and there was no significant differences in CA19-9 level and mortality between 6-month follow-up and 12-month follow-up (212.71±40.11)U·mL-1vs(251.53±50.56) U·mL-1,7 deathsvs16 deaths,P>0.05).Conclusions Patients with ACC,XGC and GC all could have high levels of CA19-9,which show different characteristics and clinical significances.CA19-9 is not only a tumor marker but also an inflammation marker in gallbladder diseases,therefore,we could distinguish them on the basis of clinical characteristics.

Tumor marker;CA19-9;Acute calculous cholecystitis;Xanthogranulomatous cholecystitis;Gallbladder cancer

10.3969/j.issn.1009-6469.2016.10.031

2016-05-18，

2016-06-19)