彭瀚旻， 盧鵬輝， 喻伯平， 陳致鈞

(1.南京航空航天大學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)力學(xué)及控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)(2.南京航空航天大學(xué)超聲電機(jī)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)

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密封系統(tǒng)對(duì)低頻超聲透皮給藥的影響

彭瀚旻1,2， 盧鵬輝1， 喻伯平1， 陳致鈞1

(1.南京航空航天大學(xué)機(jī)械結(jié)構(gòu)力學(xué)及控制國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)(2.南京航空航天大學(xué)超聲電機(jī)國家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室 南京，210016)

為提高低頻超聲透皮給藥過程中藥液滲透率的控制精度，通過有限元計(jì)算分析，設(shè)計(jì)了一款具有密封結(jié)構(gòu)的超聲換能器，用以改變低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)中的藥液壓強(qiáng)?；贔ranz擴(kuò)散池的皮膚透皮體外實(shí)驗(yàn)的研究(包括人造皮膚與大鼠離體皮膚)，獲得了密封系統(tǒng)對(duì)透皮滲透量變化的影響規(guī)律。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，超聲空化、促滲劑與壓強(qiáng)都可以改變藥液滲透率，其中超聲可以通過空化效應(yīng)破壞皮膚表層結(jié)構(gòu)進(jìn)而促進(jìn)滲透，而壓強(qiáng)與超聲、促滲劑相互結(jié)合則可以起到提高給藥滲透精度的作用。提出的密封式超聲換能器可通過壓強(qiáng)變化初步實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)低頻超聲透皮給藥精度的目的，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)可調(diào)壓強(qiáng)的低頻超聲給藥系統(tǒng)奠定應(yīng)用基礎(chǔ)。

低頻超聲； 透皮給藥； 超聲換能器； 壓強(qiáng)； 有限元

引 言

目前，無創(chuàng)、精確、可控、難溶或不溶藥物的新一代給藥技術(shù)正在快速發(fā)展，美國將其列為今后20年重點(diǎn)發(fā)展的給藥技術(shù)，低頻超聲透皮給藥[1-3]技術(shù)就是其中一種。20世紀(jì)90年代初，人們發(fā)現(xiàn)低頻超聲(20～100 kHz)可以使難溶藥物透過皮膚進(jìn)行給藥。Mitrogotri等[4]發(fā)現(xiàn)胰島素、γ-干擾素和促紅細(xì)胞生成素等蛋白質(zhì)可以在低頻超聲作用下透過皮膚實(shí)現(xiàn)無創(chuàng)給藥。他們的體外實(shí)驗(yàn)表明，100 U/mL的胰島素藥液在20 kHz的低頻超聲作用下, 使患有糖尿病裸鼠的血糖值在30 min內(nèi)下降50%。Katz等[5]在臨床上對(duì)42名健康志愿者進(jìn)行了局部麻醉的低頻超聲透皮給藥(55 kHz)，使用低頻超聲透皮技術(shù)滲透麻醉劑5min相當(dāng)于僅使用麻醉劑60 min的效果。Becker等[6]使用低頻超聲透皮技術(shù)滲透4% 脂質(zhì)體利多卡因乳膏(一種麻醉劑)，結(jié)果表明使用超聲的參照組具有顯著的疼痛控制效果，p<0.001且36 h內(nèi)無不良反應(yīng)。Park等[7]使用超聲陣列結(jié)構(gòu)的換能器(3×3)對(duì)豬進(jìn)行20 kHz、強(qiáng)度為100 mW/cm2的超聲經(jīng)皮滲透，葡萄糖水平在60 min后下降到72±5 mg/dL，90 min后下降到91±23 mg/dL。近幾年來，為迅速占領(lǐng)和壟斷市場(chǎng)，美國的Echo Therapeutics和日本的Nepa Gene兩家跨國公司都開始研發(fā)低頻超聲換能器的相關(guān)產(chǎn)品[8]，并逐步開展臨床實(shí)驗(yàn)，使超聲透皮給藥裝置具有良好的可靠性和穩(wěn)定性。

國內(nèi)，張國良等[9]使用低頻超聲波介導(dǎo)局部麻藥來測(cè)定藥液在人體透皮的速度與深度，采用雙盲同體配對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究，低頻超聲干預(yù)組平均鎮(zhèn)痛起始時(shí)間為(34.58±3.87) min,對(duì)照組為(43.75±4.72) min，兩組鎮(zhèn)痛起效時(shí)間差異有顯著性意義(t=7.62,P<0.01)，說明低頻超聲可使角質(zhì)層間質(zhì)增寬和疏松，可以促進(jìn)恩納(藥物名)透過皮膚，縮短局部鎮(zhèn)痛起效時(shí)間。Liu等[10]使用大鼠離體皮膚研究了在低頻超聲和月桂基磺酸鈉的聯(lián)合應(yīng)用下，增加環(huán)孢霉素A透皮給藥的效果。呂川[11]利用血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)或成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-2)，以低頻超聲導(dǎo)入的無創(chuàng)透皮給藥方法，成功驗(yàn)證了單一用藥與聯(lián)合用藥對(duì)豬超長(zhǎng)寬比例筋膜皮瓣成活率及微循環(huán)的影響, 發(fā)現(xiàn)低頻超聲給藥可顯著提高皮瓣的毛細(xì)血管密度，延長(zhǎng)給藥時(shí)間，有利于維持有效血藥濃度，大幅提高皮瓣的成活率?？梢?，低頻超聲透皮給藥技術(shù)是未來具有重大發(fā)展前景的新一代給藥技術(shù)，在治愈過程中可以大幅緩解病人痛苦，實(shí)現(xiàn)快速麻醉并縮短治愈時(shí)間。但是，現(xiàn)有的低頻超聲換能器還不能實(shí)現(xiàn)藥液滲透率的精確控制，其滲透量的大小取決于超聲參數(shù)、皮膚個(gè)體差異與藥液的種類等。

筆者提出了一種具有密封裝置的超聲換能器，開展基于Franz擴(kuò)散池的皮膚滲透實(shí)驗(yàn)研究。使用人造皮膚與大鼠離體皮膚共同驗(yàn)證了壓強(qiáng)與超聲、促滲劑聯(lián)合作用，可以起到初步調(diào)節(jié)低頻超聲透皮給藥精度的要求，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)具有壓強(qiáng)可控裝置的低頻超聲透皮給藥系統(tǒng)奠定了應(yīng)用基礎(chǔ)。

1 給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)

1.1 密封式超聲換能器設(shè)計(jì)

目前，傳統(tǒng)的超聲換能器已有部分應(yīng)用于低頻超聲無創(chuàng)透皮給藥系統(tǒng)，例如夾心式壓電換能器與貼片式壓電換能器，但是其不能夠起到調(diào)節(jié)藥液壓強(qiáng)的作用，控制透皮滲透率具有很大困難。如圖1所示，筆者提出一種具有密封功能的超聲換能器，它主要由螺栓、后擋蓋、壓電陶瓷、密封圈與前端蓋組成。其中：前端蓋的端面為超聲輻射面，用來對(duì)藥液以及皮膚施加超聲波作用；密封圈起到密封藥液的作用。安裝時(shí)，壓電陶瓷上下兩塊的極化方向相反，在施加一定頻率的電壓后，可以保證其逆壓電效應(yīng)使超聲換能器產(chǎn)生一階縱向振動(dòng)。壓電陶瓷采用PZT-8材料，螺栓采用12.9級(jí)高強(qiáng)度鋼，后擋蓋采用不銹鋼，前端蓋使用鋁合金材料，密封圈采用氟橡膠O型圈。

圖1 密封式超聲換能器Fig.1 Sealed ultrasonic transducer

1.2 有限元仿真計(jì)算

在低頻超聲給藥的工作中，為保證超聲作用在皮膚上的聲功率超過破壞角質(zhì)層所需的能量閥值，必須保證超聲輻射面具有足夠大的縱向振幅，但是密封圈處的振動(dòng)卻不能過大，因?yàn)樾枰M可能降低振動(dòng)引起的減摩效應(yīng)(即振動(dòng)引起密封圈與給藥裝置之間的摩擦力變小)，否則系統(tǒng)由于振動(dòng)會(huì)導(dǎo)致密封失效，使藥液發(fā)生溢出從而起不到改變壓強(qiáng)的作用。因此，為實(shí)現(xiàn)低頻超聲給藥系統(tǒng)中壓強(qiáng)調(diào)節(jié)的目的，必須把密封圈設(shè)計(jì)在整個(gè)超聲換能器外表面振幅最小處。筆者以Comsol有限元軟件為基礎(chǔ)，通過仿真計(jì)算獲得密封式超聲換能器中密封圈的安裝位置，從而確定了換能器的結(jié)構(gòu)尺寸參數(shù)。為便于計(jì)算，仿真進(jìn)行以下假設(shè)和簡(jiǎn)化：a.忽略密封圈對(duì)超聲換能器振動(dòng)的影響；b.超聲換能器結(jié)構(gòu)中的所有機(jī)械損耗、介電損耗和耦合損耗都簡(jiǎn)單地近似為材料的各向同性損耗因子。

由于Franz透皮擴(kuò)散池的結(jié)構(gòu)尺寸固定，為了盡量利用有限空間產(chǎn)生更大的超聲波，選擇外徑為12 mm(小于擴(kuò)散池內(nèi)徑15 mm)、內(nèi)徑為3 mm的壓電陶瓷樣品。超聲換能器的主要零部件參數(shù)如表1所示。其中，前端蓋的高度設(shè)為hfront，通過有限元仿真計(jì)算調(diào)節(jié)此參數(shù)，可以保證超聲換能器的密封圈處于整個(gè)結(jié)構(gòu)中一階縱向振動(dòng)位移為0。

表1 零部件主要結(jié)構(gòu)參數(shù)尺寸

Tab.1 Main structural parameters of parts mm

零件名稱外徑內(nèi)徑高度壓電陶瓷1261.2后擋蓋128.5/68前端蓋 (安裝密封圈處)14.7564.8前端蓋126/nullhfront套筒4338110螺栓M5—16

采用Comsol有限元軟件中的壓電模塊對(duì)超聲換能器振動(dòng)進(jìn)行仿真計(jì)算。其初始條件設(shè)為給單個(gè)壓電陶瓷片施加10 V0-p電壓，邊界條件設(shè)為自由，壓電材料的各向同性損耗因子設(shè)為0.003，其余材料設(shè)為0.002，網(wǎng)格設(shè)為極端細(xì)化的自由剖分三角形網(wǎng)格。通過仿真計(jì)算發(fā)現(xiàn)，當(dāng)hfront=15 mm時(shí)，其密封圈處的縱向振幅可以達(dá)到最小，近似為零，如圖2(a)所示。整體結(jié)構(gòu)的一階縱向振幅分布如圖2(b)所示?？梢钥闯?，當(dāng)表1中的結(jié)構(gòu)參數(shù)hfront=15 mm時(shí)，密封結(jié)構(gòu)就可以滿足超聲換能器的密封藥液的需求。

圖2 密封式超聲換能器縱向振動(dòng)仿真結(jié)果Fig.2 Simulated results of longitudinal vibration in sealed ultrasonic transducer

2 測(cè)試系統(tǒng)

2.1 激光測(cè)振系統(tǒng)

采用德國Polytec公司PSV-300型激光多普勒測(cè)振儀測(cè)量密封式超聲換能器前端輻射面的共振頻率以及振動(dòng)分布，實(shí)驗(yàn)裝置如圖3所示。密封式超聲換能器安裝在擴(kuò)散池供給體(圖5中的擴(kuò)散池)的中部，輻射面離安裝皮膚的玻璃表面約3 mm的距離，通過激光點(diǎn)在輻射面上掃描所有待測(cè)點(diǎn)的縱向振動(dòng)，完成整個(gè)輻射面的共振頻率與振幅的測(cè)量。

圖3 振動(dòng)測(cè)量系統(tǒng)Fig.3 Vibration test system

筆者主要測(cè)量了負(fù)載為空氣和負(fù)載為水時(shí)輻射面的共振頻率與振動(dòng)幅值(驅(qū)動(dòng)電壓為10V0-p)。在不含水時(shí)，圖4(a)為其掃頻曲線，其共振頻率為68.55 kHz，在含水時(shí)共振頻率下降到66.47 kHz，如圖4(b)所示；在共振頻率下，兩者的振幅分布及數(shù)值如圖4(c)所示，添加水后振動(dòng)幅值的最大值從900 nm下降到500 nm，約降低了44%。與圖2的計(jì)算結(jié)果相比，計(jì)算誤差約為13.5%。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)藥液的泄漏，說明此密封結(jié)構(gòu)滿足設(shè)計(jì)要求。以上結(jié)果表明，超聲換能器振動(dòng)的仿真計(jì)算方法適用，密封結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以保證藥液不泄漏，而在低頻超聲透皮給藥時(shí)，作為負(fù)載的藥液或者皮膚都會(huì)造成超聲波能量的下降。

2.2 透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)測(cè)量系統(tǒng)

筆者采用體外(Vitro)實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證密封式超聲換能器對(duì)低頻超聲透皮給藥的影響，實(shí)驗(yàn)裝置如圖5所示。采用Franz透皮擴(kuò)散池體外透皮實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)(天津正通公司TT-8透皮儀系統(tǒng))，它可以模擬皮膚表面藥物滲透過程并測(cè)量藥液的滲透量，其中單個(gè)擴(kuò)散池結(jié)構(gòu)主要由供給體、墊圈、皮膚和接受體4部分組成。供給體存放藥液而接受體存放待測(cè)藥液，用以測(cè)量透過皮膚的藥液含量。采用1 mmol/L鈣黃綠素(Calcein)熒光劑與10 mmol/L磷酸緩沖鹽溶(PBS緩沖液)的混合溶液模擬藥液，用來測(cè)量透皮滲透量。恒溫系統(tǒng)溫度一般設(shè)定在32～37℃之間(模擬人體體表或體內(nèi)溫度)。此外，超聲換能器由密封圈固定在供給體中部位置，其前擋蓋的端面距離皮膚表面約3 mm。工作時(shí)，超聲波促進(jìn)皮膚打開或加強(qiáng)滲透通道，使藥液滲透量增加，而密封圈則可以改變藥液作用在皮膚上的壓強(qiáng)。

圖4 超聲換能器輻射面振動(dòng)測(cè)量結(jié)果Fig.4 Vibration test results on the radiating surface of ultrasonic transducer

圖5 體外實(shí)驗(yàn)測(cè)量系統(tǒng)Fig.5 Vitro test system

3 結(jié)果與討論

為了驗(yàn)證密封式超聲換能器在改變壓強(qiáng)后對(duì)低頻超聲促滲的影響，筆者首先采用人造皮膚(德國Merck Millipore 公司Strat-MRmembrane)測(cè)量不同條件下鈣黃綠素的滲透量，每組數(shù)據(jù)樣本取3～4組皮膚的滲透量平均值，如圖6所示。圖6(a)為在5種不同滲透條件下人造皮膚上表面在顯微鏡下的光學(xué)成像照片，工作條件分別為：a.藥液自然滲透；b.藥液在1%質(zhì)量分?jǐn)?shù)的月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,簡(jiǎn)稱SLS)促滲劑作用下的自然滲透；c.使用密封式超聲換能器對(duì)藥液進(jìn)行密封(無SLS)且超聲換能器不工作；d.使用密封式超聲換能器對(duì)藥液進(jìn)行密封(有SLS)且超聲換能器不工作；e.使用密封式超聲換能器對(duì)藥液進(jìn)行密封(有SLS)且超聲換能器對(duì)藥液和皮膚施加超聲波(換能器的輸入有功功率為5.5 W)?？梢钥闯?，超聲作用后的人造皮膚表面光滑結(jié)構(gòu)被破壞，產(chǎn)生許多類似于坑洞的粗糙結(jié)構(gòu)，這說明藥液中產(chǎn)生了超聲空化，它對(duì)人造皮膚結(jié)構(gòu)具有破壞作用。結(jié)合圖6(b)可以看出，密封下有超聲滲透的滲透量最高，說明超聲空化的破壞作用可以大幅提高人造皮膚給藥滲透量。同時(shí)，密封后的自然滲透量都小于不密封狀態(tài)下的滲透量，這說明壓強(qiáng)的降低可以顯著增加透皮給藥的滲透精度。

圖6 人造皮膚透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果Fig.6 Transdermal results on artificial skins

為進(jìn)一步驗(yàn)證密封式超聲換能器對(duì)低頻超聲透皮給藥的影響，筆者在真實(shí)離體皮膚上重復(fù)了上述實(shí)驗(yàn)，每組數(shù)據(jù)樣本仍取3～4組皮膚的滲透量平均值，結(jié)果如圖7所示。圖7 (a)為上述5種不同滲透條件下大鼠皮膚上表面在顯微鏡下的光學(xué)成像照片。可以看出，超聲空化對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)具有破壞作用，在空化處中心為白色，這說明藥液有可能被擠壓進(jìn)入皮膚或者堆積在空化泡的圓周上。結(jié)合圖7(b)發(fā)現(xiàn)，密封條件下有超聲滲透的滲透量比自然滲透(有SLS)的平均值低，但是比密封下自然滲透的高，這再次說明超聲空化作用可以改變給藥滲透量，但是對(duì)比人造皮膚，大鼠離體皮膚的密封對(duì)調(diào)節(jié)滲透率的作用更大，在壓強(qiáng)下降的情況下超聲起到了增加超聲給藥滲透精度的作用。

圖7 大鼠離體皮膚透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果Fig.7 Transdermal results on rat skins

4 結(jié)束語

通過有限元計(jì)算仿真分析，設(shè)計(jì)了一款具有密封結(jié)構(gòu)的超聲換能器，它可以實(shí)現(xiàn)低頻超聲透皮給藥過程中的壓強(qiáng)變化，密封效果良好。人造皮膚與大鼠離體皮膚的體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：超聲空化可以破壞皮膚表層結(jié)構(gòu)從而達(dá)到促進(jìn)滲透的目的，而壓強(qiáng)與超聲相互結(jié)合可以起到提高給藥滲透精度，即可以初步調(diào)節(jié)低頻超聲透皮給藥精度。

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10.16450/j.cnki.issn.1004-6801.2016.04.028

國家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(51405224)；江蘇省科技計(jì)劃青年基金資助項(xiàng)目(BK20140818)；中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(NJ20160003)；江蘇省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃資助項(xiàng)目(201510287010Y)

2016-01-12；

2016-03-30

TH113.1； TJ02； Q819

彭瀚旻, 男, 1984年4月生, 講師。主要研究方向?yàn)閴弘姄Q能器理論分析、設(shè)計(jì)及應(yīng)用。曾發(fā)表《Model study of IPMC beam electroactive response based on root deformation》(《Journal of Wuhan University of Technology-Mater》2013, Vol.28, No.1) 等論文。

E-mail:penghm@nuaa.edu.cn