李　濤，朱慧娟

氨磷汀改善奧沙利鉑藥物神經(jīng)毒性療效觀察

李濤，朱慧娟

目的：探討氨磷汀改善奧沙利鉑藥物神經(jīng)毒性的療效。方法：選擇96例胃腸道腫瘤患者，隨機(jī)分為2組各48例，觀察組給予奧沙利鉑聯(lián)合氨磷汀治療，對(duì)照組僅給予奧沙利鉑治療，6個(gè)療程后對(duì)兩組神經(jīng)毒性進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果：經(jīng)2、4、6個(gè)周期的化療，觀察組1～2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率分別為10.41%、14.58%、6.26%，明顯低于對(duì)照組（50.00%、58.33%、68.75%）,P均＜0.05。經(jīng)4、6個(gè)周期的化療觀察組3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（4.17%VS 29.17%,6.25%VS 25.00%,P均＜0.05）；觀察組有效率（CR+PR）為79.17%，臨床受益率（CR+PR+SD）為87.50%，對(duì)照組分別為83.33%、91.67%，（79.17%VS 83.33%; 87.50%VS 91.67%,χ2=0.274，0.447；P均＞0.05）。結(jié)論：氨磷汀能預(yù)防奧沙利鉑藥物神經(jīng)毒性，對(duì)周?chē)窠?jīng)產(chǎn)生保護(hù)作用，同時(shí)不會(huì)降低奧沙利鉑類(lèi)藥物療效。

氨磷汀；奧沙利鉑；神經(jīng)毒性；胃癌

奧沙利鉑屬于第三代鉑類(lèi)抗癌藥物，抗癌譜廣、毒副作用輕、療效佳，主要用于胃癌、直腸癌和卵巢癌等惡性腫瘤的化療，隨著其廣泛應(yīng)用，毒副作用也逐漸被發(fā)現(xiàn)，尤其是其神經(jīng)毒性反應(yīng)，已經(jīng)嚴(yán)重限制其劑量的使用[1]。氨磷汀是一種光譜保護(hù)細(xì)胞免受化療毒性的藥物，在不影響抗腫瘤藥物的療效基礎(chǔ)還能減輕鉑類(lèi)藥物所致的肝、腎、神經(jīng)、血液和黏膜等毒性，目前關(guān)于氨磷汀改善奧沙利鉑藥物的神經(jīng)毒性的報(bào)道還較少[2]。本研究主要是評(píng)價(jià)氨磷汀改善奧沙利鉑藥物的神經(jīng)毒性作用。

1　資料與方法

1.1一般資料連續(xù)收集2012年3月—2014年4月我科室收治的96例胃癌、結(jié)直腸癌和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象，其中男32例，女64例；樣本量是根據(jù)預(yù)期事件在在對(duì)照組的預(yù)期發(fā)生率，Ⅰ型錯(cuò)誤以及Ⅱ型錯(cuò)誤出現(xiàn)的概率進(jìn)行確定的。年齡28～68歲，平均（43.35±8.79）歲。均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)，有化療指征，之前接受過(guò)FOLFOX6化療方案。其中腺癌45例最多，其次是印戎細(xì)胞癌8例，鱗癌18例和未分化癌25例。心、肝、腎和神經(jīng)系統(tǒng)檢查均未發(fā)現(xiàn)陽(yáng)性體征。排除有可能導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病、糖尿病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者[3]。將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例根據(jù)“隨機(jī)數(shù)字表法”隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組各48例，兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1　兩組患者基本資料比較（n，%）

1.2治療方法對(duì)照組采用靜脈滴注奧沙利鉑治療[4]，劑量為85 mg/m2（齊魯制藥）。聯(lián)合應(yīng)用400 mg/ m2亞葉酸鈣和氟尿嘧啶，使用微量泵維持46 h，每2周重復(fù)1次，4周為1個(gè)周期。共治療6個(gè)周期。觀察組化療方案與對(duì)照組相同，在奧沙利鉑靜滴前30分鐘給予500 mg/m2氨磷?。魅仕帢I(yè)），靜脈滴注15 min。本藥物臨床試驗(yàn)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3神經(jīng)毒性評(píng)價(jià)每2個(gè)周期評(píng)估，根據(jù)Levi感覺(jué)神經(jīng)毒性分級(jí)[5]，將神經(jīng)毒性分為：0級(jí)-無(wú)；1級(jí)-感覺(jué)異?；蜻t鈍，1周內(nèi)可以完全緩解；2級(jí)-感覺(jué)出現(xiàn)異常，3個(gè)星期內(nèi)可以完全緩解；3級(jí)-感覺(jué)異常和感覺(jué)遲鈍，3個(gè)星期內(nèi)不能完全緩解；4級(jí)-伴有功能障礙的感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍。

1.4療效標(biāo)準(zhǔn)按WHO實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期療效[6]。分為完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶均得到消失，維持1個(gè)月；部分緩解（PR）：病灶持續(xù)一周長(zhǎng)徑總和縮小大于30%；穩(wěn)定（SD）：病灶有縮小但未到達(dá)PR的標(biāo)準(zhǔn)；進(jìn)展（PD）：病灶長(zhǎng)徑總和增加了20%以上或是出現(xiàn)新病灶。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，臨床受益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)× 100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理數(shù)據(jù)分析采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS20.0進(jìn)行，計(jì)量資料的比較行t檢驗(yàn)，以(±s)的方式表示，計(jì)數(shù)比較采用χ2檢驗(yàn)，若雙側(cè)統(tǒng)計(jì)結(jié)果表示P＜0.05，提示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1神經(jīng)毒性經(jīng)2、4、6個(gè)周期化療，觀察組1～2級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P均＜0.05），觀察組3～4級(jí)神經(jīng)毒性發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2　兩組患者神經(jīng)毒性發(fā)生情況比較（n，%)

2.2近期療效觀察組有效率（CR+PR）和臨床受益率（CR+PR+SD）與對(duì)照組比較。見(jiàn)表3。

表3　兩組患者近期療效比較（n，%)

3　討論

奧沙利鉑藥物抗癌譜廣，臨床上常用于消化道腫瘤的治療，但其外周神經(jīng)毒性限制了臨床應(yīng)用，嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后[7]。因此，關(guān)于如何預(yù)防奧沙利鉑類(lèi)藥物的神經(jīng)毒性，已經(jīng)成為臨床腫瘤治療的一大難題。大量國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道，氨磷汀是唯一具有保護(hù)細(xì)胞免受化療毒性的一類(lèi)藥物，能明顯降低化療藥物所產(chǎn)生的肝臟、腎臟、心臟以及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，而不降低化療藥物的藥性。本研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑聯(lián)合使用氨磷汀可有效保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)，療效較好。

3.1奧沙利鉑的抗癌作用機(jī)制奧沙利鉑是繼順鉑和卡鉑的第三代鉑類(lèi)化合物，廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的治療，骨髓抑制作用弱、胃腸道反應(yīng)小、無(wú)明顯的腎毒性和耳毒性。據(jù)報(bào)道，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性較前2代鉑類(lèi)化學(xué)物強(qiáng)，神經(jīng)毒性的發(fā)生率可達(dá)到90%以上[8]。奧沙利鉑是1,2-二氨環(huán)己烷基因取代順鉑的氨基，通過(guò)與DNA加合，阻滯DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤的增殖[9]。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性可分為急性和慢性兩類(lèi)，急性毒性在輸注奧沙利鉑幾分鐘或是幾小時(shí)內(nèi)，主要表現(xiàn)為末梢感覺(jué)遲鈍、是感覺(jué)異常、肌束震顫、上瞼下垂和聲音改變等。慢性毒性主要表現(xiàn)為遲發(fā)型感覺(jué)障礙、深腱反射抑制以及感覺(jué)共濟(jì)失調(diào)等。近年來(lái)的研究表明，奧沙利鉑的神經(jīng)毒性主要與其釋放的草酸根，可以延緩A類(lèi)有髓傳入神經(jīng)纖維細(xì)胞膜表現(xiàn)的電壓門(mén)控性Na+通道失活、導(dǎo)致周?chē)窠?jīng)的高興奮性和高敏感性[10]。

3.2氨磷汀的作用機(jī)制氨磷汀是一類(lèi)親核性含硫的前體藥物，主要是通過(guò)膜堿性磷酸酯酶脫磷酸作用釋放游離硫醇代謝物，從而抑制加合物和逆轉(zhuǎn)化合物的形成，具有強(qiáng)有力抗氧化和清除自由基的作用。氨磷汀可以體內(nèi)迅速代謝為硫醇代物，進(jìn)行組織內(nèi)從而發(fā)揮有效的保護(hù)細(xì)胞的作用。本研究的結(jié)果表明，經(jīng)奧沙利鉑治療后，觀察組神經(jīng)毒性發(fā)生率較對(duì)照組小，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組臨床有效率均可達(dá)到80%左右。據(jù)Nicolatou-GalitisO等報(bào)道，氨磷汀可減輕奧沙利鉑抗腫瘤作用的神經(jīng)毒性，但同時(shí)并不減輕藥物的臨床療效[11]。這些神經(jīng)毒性的癥狀均以患者的主觀描述為主，可能由于患者對(duì)神經(jīng)毒性的耐受感知不同而影響對(duì)神經(jīng)毒性的判定。

3.3本研究的特點(diǎn)本研究中由于病例較少，對(duì)患者進(jìn)行隨訪時(shí)間短，無(wú)法進(jìn)行生存分析。同時(shí)，本研究對(duì)研究對(duì)象和觀察這未采用盲法，可能在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段、資料的收集或分析階段產(chǎn)生信息偏倚，從而影響氨磷汀的治療效果。對(duì)觀察組和對(duì)照組臨床受益率進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與國(guó)內(nèi)陳小兵、王芬等人結(jié)果基本一致[12-15]，提示氨磷汀并不會(huì)降低奧沙利鉑發(fā)揮抗腫瘤的臨床效果。

氨磷汀可以有效改善奧沙利鉑藥物神經(jīng)毒性，對(duì)周?chē)窠?jīng)產(chǎn)生保護(hù)作用，但并不會(huì)降低奧沙利鉑類(lèi)藥物臨床療效。因此，在預(yù)防鉑類(lèi)化療藥物的不良反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用前景。本研究中所選用的病例較少，隨訪時(shí)間短，綜合療效還有待進(jìn)一步探討。

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（收稿：2015-10-22修回：2016-04-16）

（責(zé)任編輯林洪生）

The Observation on the Effects of Amifostine on Improving Neurotoxicity induced by Oxaliplatin

LI Tao，ZHU Hui-juanDepartment of Outpatient Pharmacy,Jingzhou First People's Hospital,Jingzhou(448000), China

ObjectiveTo explore the effects of amifostine on improving neurotoxicity induced by oxaliplat?in.MethodsNinty-six cases of patients with gastrointestinal cancers were randomly divided into observation group and control group,48 patients in each group.The patients in the observation group were treated with oxali?platin combined with amifostine,but those in the control group were only treated with oxaliplatin.After 6 cycles of the treatment,the neurotoxicity of patients in two groups was evaluated.ResultsAfter 2,4,6 cycles of che?motherapy,the occurrence rates of grade 1～2 of peripheral neurotoxicity in the observed group was significant?ly lower than that of the control group[（10.41%）VS（50.00%）,（14.58%）VS（58.33%）,（6.26%）VS（68.75%）, P＜0.05].The occurrence rates of grade 3～4 peripheral neurotoxicity in the observation group was also signifi?cantly lower than that of the control group[（4.17%）VS（29.17%）,（6.25%）VS（25.00%）,P＜0.05].The efficien?cy(Cr+PR)and the clinical benefit rate(Cr+PR+SD)in the observation group were higher than those in the con?trol group,[(79.17)%VS(83.33%);(87.50%)VS(91.67%)],but the difference was not statistically significant(P＞0.05).ConclusionAmifostine can improve the neurotoxicity induced by oxaliplatin and have protective effect on peripheral nerve,while it will not reduce the clinical curative effect of oxaliplatin medicine.

Amifostine;oxaliplatin;neurotoxicity;gastric cancers

R979.1

A

1007-6948(2016)03-0246-03

10.3969/j.issn.1007-6948.2016.03.010

湖北省荊州市第一人民醫(yī)院門(mén)診藥房（荊州448000）

朱慧娟,E-mail：ltjzyy@163.com