楊俊，王丹丹，劉歡歡，田民義，余章彪*，劉雄利，周英

（貴州大學藥學院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

通過分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚反應研究進展

楊俊，王丹丹，劉歡歡，田民義，余章彪*，劉雄利，周英

（貴州大學藥學院貴州省中藥民族藥創(chuàng)制工程中心，貴州 貴陽 550025）

綜述了通過分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根據(jù)其機理主要講金屬催化的氧化還原歷程,再根據(jù)原料和催化劑等不同分別進行介紹。

分子內酰胺α-芳基化；3-季碳氧化吲哚；合成

3-季碳氧化吲哚是一類非常重要的生物堿，且具有廣泛的生物活性，例如促進生長激素分泌的SM-130686（A）[1]，胃泌素CCK-B受體拮抗劑AG-041R（B）[2]，抗抑郁的臨床試驗藥物SSR-149415（C）[3]，已經(jīng)上市的抗腫瘤藥物舒尼替尼（D）[4]等（見圖1）。如何高效的構建3-季碳氧化吲哚骨架對合成這類活性生物堿具有重要意義，3-季碳氧化吲哚已經(jīng)被許多新穎的方法合成，本文主要綜述通過分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法，根據(jù)反應機理不同，分為金屬催化的氧化還原歷程和自由基反應碳氫活化歷程分別敘述。

圖1 代表性的3-季碳氧化吲哚生物堿

1.反應研究

Takafumi Arao等人[5]基于手性催化的思路，設計并合成新型氮雜環(huán)卡賓配體,探討其催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的性能。選擇了Hartwig和Glorius報道過的底物1a，反應條件為10mol%Pd(OAc)2,20 mol%配體，2倍當量的t-BuOLi，二甲醚為溶劑，100℃中反應12小時，結果表明配體L1的不對稱誘導性能較佳，ee值最高達65%。如圖2所示。

3-烷基-3-芳基氧化吲哚可以通過氧化吲哚進行衍生化，常常需多步反應實現(xiàn)。E.Peter Kundig等人[6]報道了只通過一步反應合成這類化合物的方法，首

先合成了一類具有較大取代基的手性卡賓咪唑鹽作為催化劑，并比較合成的這類手性卡賓咪唑鹽催化如下圖3反應的催化性能，結果表明手性卡賓配體L2具有較優(yōu)催化性能，收率達到72%～99%，ee值為79%～95%。

圖2 L1和鈀的配合物的不對稱誘導分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

圖3 手性卡賓配體L2和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

Sunwoo Lee等人[7]提出一種Pd(OAc)2/NHC體系，該體系能夠在室溫下快速催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚，機制研究表明底物的氧化加成是該反應的決速步驟。比較了兩個新的卡賓配體L3和L4，當使用L4催化時，反應非常迅速，且可以在室溫下進行，并具有立體選擇性。使用L3催化時，反應較緩慢，也能夠在室溫下反應。如圖4所示。

圖4 卡賓配體L3和L4和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

Yi-Xia Jia等人[8]首次報道了Pd/NHC不對稱催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化來合成3-烷氧基或3-氨基氧化吲哚，反應條件優(yōu)化過程中發(fā)現(xiàn)，當使用該課題組先前報道的高效配體L5催化時，產(chǎn)率和對映選擇性達不到預期，隨后對配體進行結構修飾，以催化下圖反應的產(chǎn)率和對映選擇性為指標，最終得到配體L6，催化下圖5反應的產(chǎn)率最高達99%，ee值最高達97%，如圖5所示。

Lantao Liu等人[9]合成了具有2,2-雙喹啉堿C-2對稱骨架的手性氮雜環(huán)卡賓配體L7，L7在鈀催化酰胺的分子內α-芳基化合成3,3'-雙取代氧化吲哚反應中表現(xiàn)出良好的催化性能，較高的對映選擇性，收率75-99%，ee值高達98%。如圖6所示。

Roberto Blanco Trillo等人[10]合成了一系列2,2'-葑醇聯(lián)苯磷酸鹽（BIFOP-X,X=F,Cl,Br,etc.），并將其用于鈀催化烷基和芳基的交叉偶聯(lián)反應。在催化N-甲基-N-（2-溴苯基）-2-苯基丙酰胺（1d）的分子內α-芳基化合成季碳氧化吲哚中，BIFOP-F配體催化該反應性能較佳，2d的收率（88%）和ee值為64%。反應條件如圖7所示。

圖5 卡賓配體L5和L6和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

圖6 卡賓配體L7和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

圖7 2,2'-葑醇聯(lián)苯磷酸鹽和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

Dmitry Katayev等人[11]合成了7個新型的手性氮雜環(huán)卡賓配體，并應用到鈀不對稱催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3,3'-雙取代氧化吲哚。通過密度泛函（DFT）研究反應機制，研究表明氧化加成過程控制反應速率，還原消除決定選擇性。并比較這7個手性氮雜環(huán)卡賓配體催化如圖8反應的效率，結果表示L8具有較優(yōu)催化性能，在該反應條件下共得到15個新的螺環(huán)氧化吲哚和3個氮雜螺環(huán)氧化吲哚，產(chǎn)率最高達99%，ee值高達97%。其機理及反應路線如圖8。

圖8 L8和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

大量文獻已經(jīng)報道分子內酰胺α-芳基化合成3-甲基-3-芳基氧化吲哚的合成方法，但是這些反應有一個共同的缺點，得到的3-季碳氧化吲哚難以進行衍生化，但是當3-季碳氧化吲哚的3-位引入烯丙基時，就很好的解決了這個問題。Xinjun Luan等人[12]得到一個新的氮雜環(huán)卡賓配體和鈀的配合物，催化分子內酰胺的α-芳基化來合成具有3-位烯丙基取代的3-季碳氧化吲哚，該反應具有較高的化學選擇性和對映選擇性，ee值最高達到94%。如圖9所示。Yongyun Zhou等人[13]報道利用鈀催化鄰溴苯酰胺連續(xù)的芳基化-烯丙基化反應，來構建3,3'-雙取代氧化吲哚的季碳中心。經(jīng)濟易得的三苯基膦被證明是該合成方法中的高效配體，該反應產(chǎn)率最高為92%,

圖9 氮雜環(huán)卡賓配體和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

利用這個方法合成的3-烯丙基氧化吲哚可以進一步反應得到Esermethole及其類似物（如圖10所示）。

圖10 三苯基膦和鈀的配合物催化鄰溴苯酰胺連續(xù)的芳基化-烯丙基化反應

Lutz Ackermann等人[14]報道了空氣中穩(wěn)定的二磷氧化物L9作為配體，鄰氯吡啶酰胺在鈀碳催化下發(fā)生分子內酰胺的α-芳基化，來合成3-季碳氮雜氧化吲哚，這是首次利用這個反應來合成氮雜氧化吲哚，也是首次以氯苯作為親電體通過分子內酰胺的α-芳基化合成3-烷氧基氧化吲哚。該反應的產(chǎn)率45%-92%，且將Pd(OAc)2替換為便宜的PdCl2后產(chǎn)率相當。如圖11所示。

圖11 二磷氧化物L9和鈀的配合物催化分子內酰胺α-芳基化環(huán)化反應

Biao Lu等人[15]報道了CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺發(fā)生分子內偶聯(lián)生成3-?；趸胚幔l(fā)現(xiàn)芳香環(huán)的電子效應對這個反應影響較小，且反應溫和，室溫下就可以完成，收率較高。通過相應的β-酮酰2-碘苯胺可以得到芳環(huán)上1,3,4,5,6位取代的氧化吲哚。與其他文獻報道不同的是，該研究發(fā)現(xiàn)在該反應條件下，底物β-酮酰2-溴苯胺不能得到相應的氧化吲哚。如圖12所示。

圖12 CuI/L-proline催化β-酮酰2-碘苯胺發(fā)生分子內偶聯(lián)反應

Stephen P.Marsden等16]報道了如圖13所示底物通過分子內芳基化合成3-胺基氧化吲哚，并通過使用微波加熱解決傳統(tǒng)的油浴加熱產(chǎn)率較低這個問題，且該反應的適用性較廣，產(chǎn)率61-89%。在該反應條件下，當將堿t-BuONa的量提高到3倍當量時，反應可以得到同時具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物（1e）。

3,3 '-環(huán)丙基取代氧化吲哚的合成，一般以氧化吲哚為原料進行反應得到，其中間體危險且反應步驟繁瑣，Carolyn L.Ladd等人[17]報道了如圖底物在鈀催化下，銀（I）促進發(fā)生分子內芳基化反應合成3,3’-環(huán)丙基氧化吲哚，產(chǎn)率62-99%。如圖14所示。

圖13 具有吲哚和苯二氮卓骨架的化合物的合成

圖14 鈀催化下銀(I)促進發(fā)生分子內芳基化反應

2.結論及展望

本文對通過分子內酰胺α-芳基化環(huán)化合成3-季碳氧化吲哚的方法進行了全面的綜述，該反應成功構建了具有3-季碳中心的氧化吲哚生物堿，得到的多官能團的氧化吲哚，可以進一步衍生化得到螺環(huán)氧化吲哚生物堿，為這類化合物的合成奠定了基礎。我們相信，3-季碳氧化吲哚及其衍生物的生物活性具有很大的開發(fā)價值，因此合成這類化合物仍具有重要意義。

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Research progress of intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides:synthesis of 3-quaternary carbon oxindoles

YANG Jun,WANG Dandan,LIU Huanhuan,TIAN Minyi,YU Zhangbiao*,LIU Xiongli,ZHOU Ying
(Guizhou Engineering Center for Innovative Traditional Chinese Medicine and Ethnic Medicine,College of Pharmacy,Guizhou University,Guiyang,550025,China)

This review describes the synthesis methods of 3-quaternary carbon oxindole by intramolecular α-arylation/cyclization reaction of amides.This paper introduces the oxidation reduction mechanism of 3-quaternary carbon oxindole by metal catalytic.And also the different substrates and catalysts in the synthesis of 3-quaternary carbon oxindole are introduced.Seventeen

are cited.

Intramolecular α-arylation of amides,3-quaternary carbon oxindoles,synthesis

O626

A

1673-9639(2016)04-0015-05

（責任編輯 吳思展）（責任校對毛志）

2016-05-07

貴州省教育科學規(guī)劃課題“運動人體科學實驗教學質量評價方法研究與應用”（LM28008B）；貴州大學教改項目“三學期制下暑期運動人體科學實驗教學創(chuàng)新”（校發(fā)（2015）64號）。

楊俊（1990-），男，漢族，貴州遵義人，碩士研究生，研究方向：天然活性物質的全合成及結構修飾的研究。余章彪（1967-），男，教授，碩士生導師。

*通訊作者：余章彪，E-mail:253259908@qq.com。