郭寧寧 白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

?

慢性應(yīng)激疾病及其分子機制

郭寧寧 白 潔

(昆明理工大學醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

腎上腺素；慢性應(yīng)激；DNA損傷；癌癥；心血管疾病

1 慢性應(yīng)激反應(yīng)與腎上腺素

1.1 應(yīng)激反應(yīng) 應(yīng)激是一種潛在的有害刺激，導致體內(nèi)生理或心理平衡失調(diào)，分為急性和慢性〔1〕。急性應(yīng)激反應(yīng)時間短、癥狀消失快，而慢性應(yīng)激所致影響持續(xù)時間較長。慢性應(yīng)激反應(yīng)機制較為復(fù)雜，可以觸發(fā)神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放。應(yīng)激反應(yīng)主要是通過兩個系統(tǒng)：下丘腦-垂體-腎上腺素軸(HPA)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)。當機體遇到應(yīng)激刺激時，應(yīng)激信號可以通過機體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)傳到下丘腦-垂體-腎上腺素軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)并將其激活。激活的HPA軸引起下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)，刺激垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)〔2〕，最后ACTH作用于腎上腺皮質(zhì)促使其分泌糖皮質(zhì)激素(GC)〔3〕，同時也分泌腎上腺素和去甲腎上腺素。而自主神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)激反應(yīng)主要是通過刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)及隨后釋放兒茶酚胺(主要是腎上腺素、去甲腎上腺素)，這些兒茶酚胺與相應(yīng)的受體作用參與機體“戰(zhàn)與逃的反應(yīng)”。另外，應(yīng)激荷爾蒙-腎上腺素還可以刺激肝葡萄糖的釋放〔4〕，與糖皮質(zhì)激素一起加速糖代謝，為處于應(yīng)激狀態(tài)的機體提供充足的能量。

1.2 腎上腺素 腎上腺素是由腎上腺髓質(zhì)分泌的一種兒茶酚胺激素，在應(yīng)激狀態(tài)、低血糖等情況下，釋放入血液循環(huán)，促進糖原和脂肪分解以升高血糖，同時作用于心臟中的β-腎上腺素受體，增強心肌收縮力、加快心率及增加心輸出量，使機體能有效應(yīng)激。腎上腺素給藥可以大大提高病人的自主循環(huán)恢復(fù)(ROSC)和改善對神經(jīng)系統(tǒng)的影響，促使心跳恢復(fù)〔5〕。另外，腎上腺素也可治療食物過敏、支氣管炎等過敏性疾病〔6，7〕。然而，腎上腺素作為治療藥物在使用過程中也存在著一定的風險〔8〕，例如過于頻繁、過量的給藥可以引起二次室顫〔9〕、心血管并發(fā)癥〔10〕等。

腎上腺素作為一種應(yīng)激激素，其釋放調(diào)控機制復(fù)雜，應(yīng)激情況下產(chǎn)生的腎上腺素首先要與相應(yīng)的腎上腺素能受體結(jié)合，激活的腎上腺素能受體會引發(fā)下游一系列的反應(yīng)，從而能夠抵抗應(yīng)激帶來的影響。當機體長期處于某種應(yīng)激環(huán)境中，可以導致腎上腺素的分泌量增加〔11〕，高水平的腎上腺素則是一種慢性應(yīng)激的應(yīng)激源，會對機體健康產(chǎn)生不良的影響。

1.2.1 腎上腺素的合成 兒茶酚胺-腎上腺素是由腎上腺素髓質(zhì)分泌的，其合成受到兒茶酚胺合成酶的調(diào)控〔12〕，這些合成酶分別是酪氨酸羥化酶(TH)、多巴胺脫羧酶(DDC)、多巴胺β羥化酶(DBH)、苯乙胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)。應(yīng)激反應(yīng)可以控制合成酶的活性從而調(diào)控腎上腺素的合成，如果機體長時間的處于某種應(yīng)激環(huán)境，則可以導致合成酶活性增加，從而產(chǎn)生大量的腎上腺素。此外，應(yīng)激可以通過Egr-1和Sp1誘導腎上腺髓質(zhì)PNMT基因的表達〔13〕，促進腎上腺素的合成。同時，腎上腺素也可以增加TH表達，這一作用是通過β-腎上腺素能受體(β-AR)/環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/激酶(PK)A，和磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)信號通路〔14〕。

1.2.2 AR AR多分布于交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細胞膜上，是一個具有7個跨膜結(jié)構(gòu)域的G蛋白耦聯(lián)受體家族，通過與Gs、Gq、Gi蛋白結(jié)合，影響下游各通路，對生長、發(fā)育、分化起重要的作用。依據(jù)AR對腎上腺素等兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性不同，可將AR分為α和β型受體，其中α-AR分為α1-AR和α2-AR亞型，β-AR分為β1-AR、β2-AR和β3-AR三種亞型〔15〕，其中去甲腎上腺素對α-AR較為敏感，而腎上腺素對于α-AR的親和力更強〔16〕。由于不同細胞表面的受體類型不同，慢性腎上腺素應(yīng)激在不同部位產(chǎn)生的影響也不一樣。

2 慢性腎上腺素應(yīng)激與疾病

慢性腎上腺素應(yīng)激的誘發(fā)因素很多，如長期睡眠不足〔17〕、饑餓、寒冷〔18〕、低血糖等，這些誘因可導致體內(nèi)腎上腺素的水平急劇升高，從而對機體的健康產(chǎn)生一定的影響。慢性腎上腺素應(yīng)激與腫瘤、心血管疾病、皮膚衰老等疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

2.1 癌癥 慢性應(yīng)激反應(yīng)及其釋放的腎上腺素在腫瘤的形成及惡化過程中起著重要的作用。慢性應(yīng)激可以導致兒茶酚胺類腎上腺素水平升高〔19〕，增加癌癥的形成和生長。應(yīng)激反應(yīng)介導β-AR的腎上腺素信號途徑，可以增加包括血管內(nèi)皮因子(VEGF)、白細胞介素(IL)6和8、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達，從而促進腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移。慢性應(yīng)激通過β-AR-cAMP-PKA信號通路，導致VEGF和IL-8的表達增加，從而促進腫瘤血管的生成〔20〕，加速腫瘤的惡化。反之，阻斷β-AR可以抑制表皮生長因子受體(EGFR)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(AKT)/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)1/2信號通路、導致G1期阻滯、自噬，最終抑制直腸癌的發(fā)展〔21〕。在腫瘤微環(huán)境中，慢性腎上腺素應(yīng)激激活β-AR，促進巨噬細胞由促炎的M1型向抗炎的M2型轉(zhuǎn)化〔22〕，減弱機體的炎癥反應(yīng)，從而導致腫瘤的形成。應(yīng)激反應(yīng)引起的GC和腎上腺素水平升高，還可以減少先天性免疫系統(tǒng)自然殺傷細胞(NK)的數(shù)量并減弱其功能〔17〕，影響抗腫瘤免疫能力。另有研究表明慢性應(yīng)激產(chǎn)生大量腎上腺素的同時，還伴隨著活性氧(ROS)的產(chǎn)生〔23〕，ROS造成的細胞DNA損傷也可以間接地導致癌癥的發(fā)生。所以，慢性應(yīng)激及β-AR信號通路在腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移惡化過程中起著重要的作用。

2.2 心血管疾病 應(yīng)激反應(yīng)與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)〔24〕。慢性應(yīng)激引起的心臟β-AR持續(xù)激動活，會導致心臟功能失調(diào)，包括心肌重塑、心律失常、心肌病、高血壓、心力衰竭、心臟猝死等諸多疾病。Tako-Tsubo心肌病〔25〕又稱應(yīng)激性心肌病，表現(xiàn)為區(qū)域左心室功能障礙、冠狀動脈阻塞，主要發(fā)生在高齡女性人群中，在男性及20歲以下的患者中少見，且絕大部分患者發(fā)病前處于強烈的應(yīng)激狀態(tài)，該病病因和發(fā)病機制尚不明確，但是有假說指出交感神經(jīng)過度興奮和兒茶酚胺分泌增多與之有關(guān)〔25，26〕。

另外，腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活導致兒茶酚胺過度釋放，血兒茶酚胺水平急劇升高，尤其是腎上腺素。由于心臟部位的β2-AR的表達量較高，過度升高的腎上腺素通過β-AR-cAMP-PKA信號通路，導致鈣離子通道的開放，使鈣離子大量內(nèi)流從而超載，并伴隨自由基的生成，直接損傷心肌細胞，并使血管收縮導致心肌頓抑(myocardial stunning)〔27〕。

自主神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)血管壓力中起著重要的作用，血管周圍神經(jīng)終端釋放的腎上腺素等交感神經(jīng)遞質(zhì)可以抑制內(nèi)皮產(chǎn)生重要的血管擴張劑一氧化氮(NO)〔28〕，這可能與高血壓的形成有一定的聯(lián)系。異常激活的交感神經(jīng)系統(tǒng)，可以增加冠狀動脈疾病的患病風險〔29〕，這可能與腎上腺素增加血管收縮、誘導內(nèi)皮功能障礙、修飾脂蛋白在血管內(nèi)的積累、氧化應(yīng)激和血管重建等有關(guān)〔28〕。

β-AR作為G蛋白耦聯(lián)受體家族成員，是最重要的心血管受體，因此，也是心血管藥物最重要的靶點之一，抑制慢性應(yīng)激及其誘導的β-AR激活對于治療心血管疾病非常有利。

2.3 皮膚衰老 慢性應(yīng)激可能是影響皮膚衰老的一個重要的外在因素，機體在對抗應(yīng)激的過程中，主要激活HPA軸和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，增加兒茶酚胺(腎上腺素和去甲腎上腺素)和腎上腺糖皮質(zhì)激素的釋放，以保持體內(nèi)平衡〔30〕。血漿兒茶酚胺、皮質(zhì)醇水平的升高可能引起DNA損傷和縮短白細胞端粒長度〔16，31〕，導致皮膚衰老。糖皮質(zhì)激素升高會減少膠原蛋白肽前體和皮膚厚度。另外在小鼠皮膚的傷口愈合模型中，慢性應(yīng)激引起的兒茶酚胺腎上腺素的增加，可以誘導脂質(zhì)和蛋白質(zhì)氧化損傷，延長炎癥反應(yīng)，減少膠原蛋白沉積，從而延遲皮膚傷口愈合〔32～34〕。研究表明，慢性應(yīng)激會引起正常小鼠皮膚脂質(zhì)和蛋白氧化損傷、嗜中性粒細胞浸潤、中性粒細胞彈性蛋白酶、金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)1和8水平升高，降低真皮厚度、膠原蛋白I型，fibrilin-1和彈性蛋白的蛋白質(zhì)水平〔35〕。在體外實驗中，暴露于高水平的腎上腺素中的小鼠皮膚成纖維細胞，通過減少過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的水平，產(chǎn)生的活性氧和活性氮(RNS)，引起羰基蛋白含量和過氧化脂質(zhì)積累增加〔36〕，增加小鼠皮膚上的氧化損傷。在衰老過程中，慢性應(yīng)激活化核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB，誘導Ⅱ-1β和TNF-α基因表達，促進巨噬細胞和中性粒細胞遷移，導致的皮膚組織炎癥反應(yīng)〔37〕。慢性應(yīng)激產(chǎn)生的多種蛋白酶可導致的細胞外基質(zhì)紊亂，也會對皮膚的病變有一定的影響。

總而言之，慢性應(yīng)激引起兒茶酚胺合成增加，會導致小鼠皮膚產(chǎn)生氧化損傷，炎癥反應(yīng)和纖維蛋白的降解等生理效應(yīng)，從而加速小鼠皮膚衰老。

3 總 結(jié)

長期慢性應(yīng)激還導致大腦結(jié)構(gòu)改變，包括海馬體積縮小〔38〕、大腦前額白質(zhì)和灰質(zhì)減少，這些結(jié)構(gòu)的改變會影響下丘腦-垂體-腎上腺軸對應(yīng)激的反應(yīng)。而高濃度的兒茶酚胺誘發(fā)的胰島素抵抗，導致葡萄糖代謝障礙。除上述疾病之外，慢性腎上腺素應(yīng)激還可以通過β-AR/cAMP/PKA信號通路誘發(fā)DNA損傷，最終引發(fā)多種DNA損傷疾病，如精神疾病，早產(chǎn)等〔39〕。因此，腎上腺素能受體將成為治療慢性應(yīng)激所致疾病的一個重要靶點。

1 Han LL，Chen L，Dong ZL.Impact of acute and chronic stress hormone on male albino rat brain〔J〕.Int J Clin Exp Pathol，2015；8(6)：6841-6.

2 Timmermans W，Xiong H，Hoogenraad CC，etal.Stress and excitatory synapses：from health to disease〔J〕.Neuroscience，2013；248(38)：626-36.

3 Lv Q，Dong G，Cao S，etal.Effects of taurine on blood index of hypothalamic pituitary adrenal(HPA)axis of stress-induced hypertensive rat〔J〕.Adv Exp Med Biol，2015；803：613-21.

4 Ross AP，Darling JN，Parent MB.Excess intake of fat and sugar potentiates epinephrine-induced hyperglycemia in male rats〔J〕.J Diabetes Complications，2015；29(3)：329-37.

5 Ono Y，Hayakawa M，Wada T，etal.Effects of prehospital epinephrine administration on neurological outcomes in patients with out-of-hospital cardiac arrest〔J〕.J Intensive Care，2015；3(1)：1-8.

6 Song TT，Lieberman P.Lieberman，Epinephrine in anaphylaxis：doubt no more〔J〕.Curr Opin Allergy Clin Immunol，2015；15(4)：323-8.

7 Cannuscio CC，Dupuis R，Graves A，etal.A behavioral economics intervention to encourage epinephrine-carrying among food-allergic adults：a randomized controlled trial〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol，2015；115(3)：234-40.

8 Hemme WJ.A review of epinephrine administration in pediatric anaphylaxis〔J〕.J Emerg Nurs，2012；38(4)：392-7.

9 Straznitskas AD，Wong S，Kupchik N，etal.Secondary ventricular fibrillation or pulseless ventricular tachycardia during cardiac arrest and epinephrine dosing〔J〕.Am J Crit Care，2015；24(3)：e22-7.

10 Campbell RL，Bellolio MF，Knutson BD，etal.Epinephrine in anaphylaxis：higher risk of cardiovascular complications and overdose after administration of intravenous bolus epinephrine compared with intramuscular epinephrine〔J〕.J Allergy Clin Immunol Pract，2015；3(1)：76-80.

11 Eng JW，Kokolus KM，Reed CB，etal.A nervous tumor microenvironment：the impact of adrenergic stress on cancer cells，immunosuppression，and immunotherapeutic response〔J〕.Cancer Immunol Immunother，2014；63(11)：1115-28.

12 Kvetnansky R，Lu X，Ziegler MG.Stress-triggered changes in peripheral catecholaminergic systems〔J〕.Adv Pharmacol，2013；68(2)：359-97.

13 Wong DL，Tai TC，Wong-Faull DC，etal.Epinephrine：a short- and long-term regulator of stress and development of illness：a potential new role for epinephrine in stress〔J〕.Cell Mol Neurobiol，2012；32(5)：737-48.

14 Jia JJ，Zeng XS，Yang LH，etal.The epinephrine increases tyrosine hydroxylase expression through upregulating thioredoxin-1 in PC12 cells〔J〕.Biochimie，2015；115(1)：52-8.

15 Berg T.Altered beta1-3-adrenoceptor influence on alpha2-adrenoceptor-mediated control of catecholamine release and vascular tension in hypertensive rats〔J〕.Front Physiol，2015；6(1)：120.

16 Hara MR，Sachs BD，Caron MG，etal.Pharmacological blockade of aβ(2)AR-β-arrestin-1 signaling cascade prevents the accumulation of DNA damage in a behavioral stress model〔J〕.Cell Cycle，2013；12(2)：219-24.

17 De Lorenzo BH，de Oliveira Marchioro L，Greco CR，etal.Sleep-deprivation reduces NK cell number and function mediated by β-adrenergic signalling〔J〕.Psychoneuroendocrinology，2015；57(1)：134-43.

18 Alzaid A，Hori TS，Hall JR，etal.Cold-induced changes in stress hormone and steroidogenic transcript levels in cunner(Tautogolabrus adspersus)，a fish capable of metabolic depression〔J〕.Gen Comp Endocrinol，2015；224(1)：126-35.

19 Xie H，Li C，He Y，etal.Chronic stress promotes oral cancer growth and angiogenesis with increased circulating catecholamine and glucocorticoid levels in a mouse model〔J〕.Oral Oncol，2015；51(11)：991-7.

20 Liu J，Deng GH，Zhang J，etal.The effect of chronic stress on anti-angiogenesis of sunitinib in colorectal cancer models〔J〕.Psychoneuroendocrinology，2015；52：130-42.

21 Chin CC，Li JM，Lee KF，etal.Selective beta2-AR blockage suppresses colorectal cancer growth through regulation of EGFR-Akt/ERK1/2 Signaling，G1-Phase Arrest，and Apoptosis〔J〕.J Cell Physiol，2016；231(2)：459-72.

22 Qin JF，Jin FJ，Li N，etal.Adrenergic receptor β2 activation by stress promotes breast cancer progression through macrophages M2 polarization in tumor microenvironment〔J〕.BMB Rep，2015；48(5)：295-300.

24Bruder-NascimentoT，CamposDH.ChronicstressimprovesNO-andCa2+Flux-dependentvascularfunction：apharmacologicalstudy〔J〕.ArqBrasCardiol，2015；104(3)：226-33.

25SharkeySW，McAllisterN，DassenkoD，et al.Evidencethathighcatecholaminelevelsproducedbypheochromocytomamayberesponsiblefortako-tsubocardiomyopathy〔J〕.AmJCardiol，2015；115(11)：1615-8.

26Wallstr?mS，UlinK，M??tt?S，et al.Impactoflong-termstressinTakotsubosyndrome：Experienceofpatients〔J〕.EurJCardiovascNurs，2015;〔Epubaheadofpint〕.

27CairnsSP，BorraniF.beta-Adrenergicmodulationofskeletalmusclecontraction：keyroleofexcitation-contractioncoupling〔J〕.JPhysiol，2015；593(21)：4713-27.

28ChistiakovDA，AshwellKW，OrekhovAN，et al.Innervationofthearterialwallanditsmodificationinatherosclerosis〔J〕.AutonNeurosci，2015；193(1)：7-11.

29YangY，BiM，XiaoL，et al.PerceivedstressstatusandsympatheticnervoussystemactivationinyoungmalepatientswithcoronaryarterydiseaseinChina〔J〕.EurJInternMed，2015；26(9)：726-30.

30DunnJH，KooJ.PsychologicalStressandskinaging：areviewofpossiblemechanismsandpotentialtherapies〔J〕.DermatolOnlineJ，2013；19(6)：18561.

31RévészD，VerhoevenJE，MilaneschiY，et al.Dysregulatedphysiologicalstresssystemsandacceleratedcellularaging〔J〕.NeurobiolAging，2014；35(6)：1422-30.

32deAlmeidaTF，Romana-SouzaB，MachadoS，et al.Nicotineaffectscutaneouswoundhealinginstressedmice〔J〕.ExpDermatol，2013；22(8)：524-9.

33RosaAdosS，BandeiraLG，Monte-Alto-CostaA，et al.Supplementationwitholiveoil，butnotfishoil，improvescutaneouswoundhealinginstressedmice〔J〕.WoundRepairRegen，2014；22(4)：537-47.

34BandeiraLG，BortolotBS，CecattoMJ，et al.ExogenoustryptophanpromotescutaneouswoundhealingofchronicallystressedmicethroughinhibitionofTNF-alphaandIDOactivation〔J〕.PLoSOne，2015；10(6)：e0128439.

35Romana-SouzaB，SantosLima-CezarG，Monte-Alto-CostaA.Psychologicalstress-inducedcatecholaminesacceleratescutaneousaginginmice〔J〕.MechAgeingDev，2015；152(1)：63-73.

36Romana-SouzaB，PiresTC，Monte-Alto-CostaA.Matetea-mediatedreductionincatecholaminesynthesisimprovescutaneouswoundhealingofchronicallystressedmice〔J〕.FoodResInt，2015；71(1)：32-40.

37ChungHY，LeeEK，ChoiYJ，et al.Molecularinflammationasanunderlyingmechanismoftheagingprocessandage-relateddiseases〔J〕.JDentRes，2011；90(7)：830-40.

38PruessnerM，LepageM，CollinsDL，et al.Reducedhippocampalvolumeandhypothalamus-pituitary-adrenalaxisfunctioninfirstepisodepsychosis：evidenceforsexdifferences〔J〕.NeuroimageClin，2014；7(1)：195-202.

39HaraMR，KovacsJJ，WhalenEJ，et al.AstressresponsepathwayregulatesDNAdamagethroughbeta2-adrenoreceptorsandbeta-arrestin-1〔J〕.Nature，2011；477(7364)：349-53.

〔2016-03-08修回〕

(編輯 李相軍)

國家自然科學基金(No.81160162，U1202227)；云南省高?？萍紕?chuàng)新團隊(2014)

白 潔(1966-)，女，教授，博士生導師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機制研究。

郭寧寧(1990-)，男，碩士，主要從事慢性應(yīng)激方面的研究。

R39

A

1005-9202(2016)21-5453-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.109