羅 毅，王華政，王健屹，楊秀理，李正鳳（黔南州人民醫(yī)院胸外科，貴州都勻 558000）

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察

羅 毅＊，王華政，王健屹，楊秀理，李正鳳（黔南州人民醫(yī)院胸外科，貴州都勻 558000）

目的：探討重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的臨床療效及安全性。方法：180例確診為晚期NSCLC的患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為甲、乙、丙組，各60例。3組患者均采用吉西他濱+順鉑（GP）方案進(jìn)行化療；乙組患者在此基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液7.5 mg/m2，靜脈滴注3 h，d1～14；丙組患者在乙組治療的基礎(chǔ)上加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液40 ml靜脈滴注，qd，d1～14。每21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期后作療效評(píng)估。觀察3組患者的臨床獲益率、生存質(zhì)量改善率、腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：甲、乙、丙組患者的臨床獲益率分別為40.0%、58.3%、71.6%，生存質(zhì)量改善率分別為28.3%、41.7%、56.7%，組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。甲、乙、丙組患者的中位TTP分別為126、190、195 d，乙、丙組患者的TTP明顯長(zhǎng)于甲組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但乙組和丙組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。丙組患者的白細(xì)胞下降、血小板降低及惡心嘔吐發(fā)生率均明顯低于甲、乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；但甲組和乙組之間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6在GP化療方案的基礎(chǔ)上能顯著提高晚期NSCLC患者的化療效果，同時(shí)降低化療藥物產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

重組人血管內(nèi)皮抑制素；斑蝥酸鈉維生素B6；晚期非小細(xì)胞肺癌；化療

肺癌是人體最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居于惡性腫瘤的首位，5年生存率大約為15%（其中晚期肺癌的5年生存率僅為2%左右），是除心腦血管疾病以外又一重要的致死因素[1]。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）包括鱗癌、腺癌、腺鱗癌及大細(xì)胞癌等類型，約占肺癌的75%～80%左右[2-3]，其侵襲力較強(qiáng)，早期癥狀不明顯，大約40%的患者確診時(shí)已屬Ⅲ期或Ⅳ期，失去了手術(shù)切除的黃金時(shí)間[4]。以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是目前臨床上治療晚期NSCLC的主要手段，然而多數(shù)化療藥物多為細(xì)胞毒性藥物，在殺傷肺癌細(xì)胞的同時(shí)也抑制了機(jī)體的免疫功能和骨髓功能，且單純化療易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，患者總體生存率并沒(méi)有顯著提高[5]。如何在提高肺癌患者化療有效性的同時(shí)降低化療藥物對(duì)機(jī)體的毒副作用是晚期NSCLC治療亟待解決的問(wèn)題。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種新型抗腫瘤藥物，能特異性抑制肺癌組織血管形成，提高化療的有效性。另有研究顯示，斑蝥酸鈉維生素B6能有效減少晚期NSCLC患者化療過(guò)程中的毒副反應(yīng)[6]?；诖耍狙芯刻接懥酥亟M人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）影像學(xué)和病理學(xué)診斷為晚期NSCLC（ⅢB期或Ⅳ期）的患者；（2）卡氏（KPS）評(píng)分＞60分；（3）化療前無(wú)肝腎功能障礙，心電圖和血常規(guī)檢查結(jié)果正常；（4）預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；（5）患者及其家屬均知情同意并簽署知情

同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者；（2）妊娠期或哺乳期婦女；（3）合并嚴(yán)重精神障礙不易控制者；（4）對(duì)化療藥物、重組人血管內(nèi)皮抑制素、斑蝥酸鈉維生素B6等藥物過(guò)敏者；（5）合并嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，心功能不全（如充血性心力衰竭、重度瓣膜病等），嚴(yán)重感染或代謝系統(tǒng)疾病不能控制的患者；（6）化療過(guò)程中依從性較差的患者。

1.2 研究對(duì)象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)后，選擇2009年8月－2014年5月被確診為晚期NSCLC且在我院治療的180例患者作為研究對(duì)象，其中男性105例、女性75例，年齡49～79歲，平均年齡（65.1±8.9）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所選患者分為甲（單純化療組）、乙（藥物對(duì)照組）、丙（聯(lián)合藥物組）組，各60例。3組患者的性別、年齡、肺癌類型、分期、診治時(shí)間等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between 2groups

1.3 治療方法

3組患者均采用GP方案進(jìn)行化療：注射用鹽酸吉西他濱（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20093698，規(guī)格：0.2 g）1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，d1、d8+注射用順鉑（齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H37021358，規(guī)格：10 mg）75 mg/m2，靜脈滴注30 min，d2～4，每21天為1個(gè)周期，2個(gè)周期后作療效評(píng)估。所有患者化療前完善肝腎功能、心電圖、血常規(guī)等相關(guān)檢查，并于化療第5天和第9天復(fù)查；化療過(guò)程中使用苯海拉明、托烷司瓊等止吐，硫普羅寧保肝，若出現(xiàn)白細(xì)胞嚴(yán)重降低，則停止化療并采用重組人粒細(xì)胞刺激因子支持治療，待白細(xì)胞正常后恢復(fù)化療。乙組患者在化療的基礎(chǔ)上加用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（山東先聲麥得津生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字S20050088，規(guī)格：15 mg/2.4×105U/3 ml/支）7.5 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 ml，qd，靜脈滴注3 h，d1～14。丙組患者在乙組治療的基礎(chǔ)上加用斑蝥酸鈉維生素B6注射液（貴州柏強(qiáng)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053862，規(guī)格：5 ml∶0.05 mg）40 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，qd，d1～14。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）[7]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)——完全緩解（CR）：病灶完全消失并且維持1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：病灶最大徑之和減少30%以上并維持至少1個(gè)月；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大徑之和有縮小但未達(dá)PR或有增加但未達(dá)疾病進(jìn)展（PD）；PD：病灶最大徑之和增大20%以上或出現(xiàn)新的病灶。臨床獲益率＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）評(píng)估患者的生存質(zhì)量。改善：臨床癥狀改善明顯，治療后KPS評(píng)分較治療前提高10分或10分以上；穩(wěn)定：臨床癥狀無(wú)明顯改善或惡化，治療后KPS評(píng)分較治療前提高或降低10分以內(nèi)；惡化：臨床癥狀惡化，治療后KPS評(píng)分較治療前降低10分或10分以上[8]。（3）記錄腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP），即從療效被判定為CR/PR/SD后定期隨訪至PD的時(shí)間（隨訪周期為2個(gè)月）。（4）觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物急性與亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)[9]進(jìn)行評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例或率表示，采用χ2檢驗(yàn)；生存率采用Kaplan-meier生存曲線計(jì)算。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，甲組患者的臨床獲益率為40.0%，乙組為58.3%，丙組為71.6%，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者臨床療效比較見表2。

表2 3組患者臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy among 3groups

2.2 生存質(zhì)量

治療2個(gè)周期后，甲組患者的改善率為28.3%，乙組為41.7%，丙組為56.7%，3組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者治療2個(gè)周期后的生存質(zhì)量比較見表3。

表3 3組患者治療2個(gè)周期后的生存質(zhì)量比較Tab 3 Comparison of the quality of life among 3 groups after 2courses of treatment

2.3 TTP

甲組有2例患者失訪，共隨訪58例患者，中位TTP為126 d；乙組有3例患者失訪，共隨訪57例患者，中位TTP為190 d；丙組有2例患者失訪，共隨訪58例患者，中位TTP為195 d。經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)可知，乙組和丙組患者的TTP明顯長(zhǎng)于甲組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；乙組和丙組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 不良反應(yīng)

3組患者主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制及消化道反應(yīng)，其中丙組患者白細(xì)胞下降、血小板降低及惡心嘔吐的發(fā)生率均顯著低于甲組和乙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；甲組和乙組之間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其他不良反應(yīng)如靜脈炎、肝臟損傷、腎臟損傷、周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血壓增高、心電圖改變等，3組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較見表4。

3 討論

晚期NSCLC患者生存期短，失去了根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是此類患者的主要治療手段。然而近年來(lái)研究顯示，單純化療毒副反應(yīng)較大、療效較低[10-11]。癌組織的增生或轉(zhuǎn)移與新生血管密切相關(guān)，抗血管生成藥物與

化療藥物聯(lián)合使用能明顯增強(qiáng)化療的有效性，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，改善患者生存質(zhì)量[12]。重組人血管內(nèi)皮抑制素作為一種特異性血管內(nèi)皮抑制劑，通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的表達(dá)，能抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移及腫瘤新生血管的形成，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。近年來(lái)，有研究采用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療藥物治療晚期NSCLC獲得了不錯(cuò)的療效，發(fā)現(xiàn)重組人血管內(nèi)皮抑制素不僅可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而且能促使腫瘤組織新生血管有序化，從而有利于化療藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞發(fā)揮效應(yīng)；同時(shí)，可通過(guò)對(duì)腫瘤組織營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的影響，抑制腫瘤組織及轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)，進(jìn)而抑制腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[14]。但是，重組人血管內(nèi)皮抑制素并不能減輕化療藥物對(duì)晚期NSCLC的毒副反應(yīng)。例如，楊林等[15]發(fā)現(xiàn)，化療藥物是否聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素治療晚期NSCLC，其不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯差異，與本研究結(jié)果類似。

表4 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab 4 Comparison of the incidence ofADR among 3groups

斑蝥酸鈉維生素B6是維生素B6與中藥制劑斑蝥酸鈉通過(guò)加工而形成的抗癌藥物，其能直接殺滅腫瘤細(xì)胞而對(duì)骨髓細(xì)胞等正常細(xì)胞無(wú)明顯抑制作用，且能提高機(jī)體的免疫能力，刺激淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生多種細(xì)胞因子如白介素、腫瘤壞死因子等作用于T細(xì)胞，促使機(jī)體產(chǎn)生有效的抗癌免疫應(yīng)答反應(yīng)，增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用；同時(shí)，其能縮短晚期NSCLC患者的白細(xì)胞成熟及釋放時(shí)間，提高外周白細(xì)胞水平，減輕癌痛，減少化療藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)，從而提高患者生存質(zhì)量[16-17]。

本研究聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素與斑蝥酸鈉維生素B6輔助治療晚期NSCLC，其臨床獲益率與生存質(zhì)量改善率分別為71.6%和56.7%，明顯高于重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療組與單純化療組。這主要是由于重組人血管內(nèi)皮抑制素與斑蝥酸鈉維生素B6分別從不同機(jī)制對(duì)肺癌組織產(chǎn)生抑制效應(yīng)，其治療效果有協(xié)同作用。乙組和丙組患者的TTP明顯長(zhǎng)于甲組，進(jìn)一步證實(shí)了重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)用斑蝥酸鈉維生素B6的長(zhǎng)期療效較好，能明顯延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。丙組患者的白細(xì)胞下降、血小板降低及惡心嘔吐發(fā)生率均顯著低于甲組和乙組，說(shuō)明斑蝥酸鈉維生素B6很好地拮抗了順鉑與吉西他濱對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒副作用；同時(shí)，此兩種藥物的聯(lián)合使用并未增加其他不良反應(yīng)如靜脈炎、肝腎損傷、周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性等的發(fā)生幾率。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合斑蝥酸鈉維生素B6在GP化療方案的基礎(chǔ)上能顯著提高晚期NSCLC患者的化療效果，同時(shí)可降低化療藥物產(chǎn)生的毒副反應(yīng)，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但是，由于本研究納入的肺癌患者數(shù)量較少，僅為180例，且患者的年齡分布差距較大、肺癌類型多樣、既往治療史不同，這些都或多或少地對(duì)研究結(jié)果存在影響；同時(shí)，本研究隨訪時(shí)間較短，重組人血管內(nèi)皮抑制素+斑蝥酸鈉維生素B6+GP化療方案聯(lián)合治療晚期NSCLC的長(zhǎng)期療效及安全性仍有待于高質(zhì)量、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪調(diào)查加以證實(shí)。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Rh-endostatin Combined with Cantharidin Sodium Vitamin B6in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer

LUO Yi，WANG Huazheng，WANG Jianyi，YANG Xiuli，LI Zhengfeng（Dept.of Thoracic Surgery，Qiannan Prefecture People's Hospital，Guizhou Duyun 558000，China）

OBJECTIVE：To investigate the clinical efficacy and safety of rh-endostatin combined with cantharidin sodium vitamin B6in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）.METHODS：180 patients diagnosed as advanced NSCLC were divided into group A，group B and group C，with 60 cases in each group according to random number table method.3 groups were all given gemcitabine+cisplatin（GP）chemotherapy plan；Group B additionally received Rh-endostatin injection 7.5 mg/m2intravenously for 3 h，d1-14；group C was additionally given Cantharidin sodium vitamin B6injection 40 ml intravenously，qd，d1-14，on the basis of group B.every 21 days for a cycle，evaluation of therapeutic effect after 2 cycles.The clinical benefit rate，quality improvement rate of life，time to progression（TTP）and the occurrence of ADR were observed in 3 groups. RESULTS：The clinical benefit rate of groups A，B and C were 40.0%，58.3%，71.6%respectively，the quality improvement rate of life in 3 groups were 28.3%，41.7%，56.7%respectively，the differences were statistically significant among those groups（P＜0.05）.The median TTP of groups A，B and C were 126，190 and 195 days，TTP of groups B and C were significantly longer than that of group A，with statistical significance（P＜0.05）；there was no significant difference between group B and group C（P＞0.05）.The rates of leukopenia，thrombocytopenia，nausea and vomiting in group C were significantly lower than those of group A and B，with statistical significance（P＜0.05）；there was no statistical significance between group A and B（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Rh-endostatin combined with cantharidin sodium vitamin B6can significantly improve the effectiveness of chemotherapy in patients with advanced NSCLC on the basis of the GP chemotherapy，while reduce the toxicity of chemotherapy drugs，improve the quality of life and prolong the survival time.

Rh-endostatin；Cantharidin sodium vitamin B6；Advanced non-small cell lung cancer；Chemotherapy

R734

A

1001-0408（2016）26-3668-04

2015-10-29

2016-01-25）

＊副主任醫(yī)師。研究方向：胸部腫瘤的手術(shù)與治療。電話：0854-8261262。E-mail：435740152@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.21