王 麗，周曉杰，張惠霞（河南省食品藥品評價中心，鄭州 450004）

甲硝唑致心臟損害58例不良反應(yīng)/事件分析

王 麗＊，周曉杰，張惠霞（河南省食品藥品評價中心，鄭州 450004）

目的：探討甲硝唑致心臟損害的特點(diǎn)和規(guī)律，為臨床安全用藥提供參考。方法：采用回顧性研究方法，對河南省藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測中心2010年1月－2015年12月收到的58例甲硝唑致心臟損害的報告進(jìn)行分析。結(jié)果：58例甲硝唑致心臟損害病例中，男性25例，女性33例，男女比例為0.76∶1；發(fā)生ADR/藥品不良事件（ADE）患者年齡以15～64歲為主（74.14%）；靜脈給藥途徑最多見（79.31%）；發(fā)生在30 min內(nèi)居多（70.69%）；主要表現(xiàn)為心悸，嚴(yán)重者可致心動過速和心律失常；58例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后ADR均好轉(zhuǎn)或痊愈。結(jié)論：臨床應(yīng)加強(qiáng)對甲硝唑致ADR/ADE的觀察，特別是對心臟毒性反應(yīng)的監(jiān)測；藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)完善藥品說明書，以確保臨床用藥的安全。

甲硝唑；心臟損害；藥品不良反應(yīng)/事件；分析

甲硝唑（Metronidazole）又名滅滴靈，為人工合成的咪唑類化合物，其硝基在無氧環(huán)境中可還原成氨基而顯示出抗厭氧菌的作用，但對需氧菌或兼性需氧菌無效[1]。該藥是臨床上常用的抗感染基本藥物，主要用于抗厭氧菌感染，在臨床上應(yīng)用非常廣泛。甲硝唑的藥品不良反應(yīng)（ADR）以消化道反應(yīng)多見，如惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、腹痛、口腔金屬味等[2]。2010年1月1日－2016年3月31日，河南省ADR監(jiān)測中心ADR/藥品不良事件（ADE）自發(fā)報告系統(tǒng)收集到58例甲硝唑制劑引發(fā)心臟損害的報告，但甲硝唑制劑說明書中卻無心臟損害的風(fēng)險提示。現(xiàn)將我中心收到的58例甲硝唑制劑引發(fā)的心臟損害報告進(jìn)行分析統(tǒng)計，探討甲硝唑制劑對患者心臟的影響因素，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

采用回歸性研究方法，對河南省ADR監(jiān)測中心2010年1月1日—2016年3月31日收集到的58例甲硝唑制劑引發(fā)心臟損害的ADR/ADE病例報告的患者性別、年齡、原患疾病、藥品劑型、用法用量、ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR/ ADE發(fā)生時間等信息進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 患者年齡及性別

58例患者中，男性25例，女性33例，男女比例為0.76∶1；最小年齡14歲，最大年齡81歲；15～64歲患者有43例，占74.14%。患者性別與年齡分布見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients withADR

2.2 患者原患疾病

甲硝唑注射液說明書中明確該藥臨床主要用于治療厭氧菌感染。58例患者中，原發(fā)病外傷、牙周炎、腸炎各6例，闌尾炎、盆腔炎各5例，骨折、術(shù)后抗感染、泌尿道感染各4例，惡性腫瘤3例，胃炎、滴蟲性陰道炎、膽囊炎、口腔炎各2例，上呼吸道感染、鼻炎、卵巢囊腫、內(nèi)痔、子宮炎、哮喘、阿米巴病各1例。

2.3 引發(fā)ADR的劑型及給藥途徑分布

58例ADR/ADE報告中，46例為甲哨唑注射制劑，12例為口服制劑；46例注射制劑均為靜脈滴注給藥，占79.31%。劑型與給藥途徑分布見表2。

表2 劑型與給藥途徑分布Tab 2 Distribution of dosage form and route of administration

2.4 甲硝唑用法用量

58例患者中，46例患者予甲硝唑注射制劑250 ml（含甲硝唑0.5～1.25 g），靜脈滴注，每日1次；12例口服給藥，甲硝唑0.6～1.8 g/d，每日2～3次。

2.5 ADR/ADE發(fā)生時間

58例報告中，ADR/ADE主要發(fā)生在用藥30 min以內(nèi)，共41例，占70.69%。其中，注射劑ADR/ADE出現(xiàn)時間最早的是滴注開始后5 min，最晚的是滴注3 d后；口服制劑ADR/ADE出現(xiàn)時間最早的是給藥后10 min，最晚的是給藥后4 d。ADR/ ADE發(fā)生時間分布見表3。

表3 ADR/ADE發(fā)生時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time ofADR/ADE

2.6 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

58例患者在使用甲硝唑制劑后均有不同程度的心率及心律紊亂，其中9例為嚴(yán)重心臟損害，主要表現(xiàn)為心動過速、心律失常。58例患者經(jīng)停藥或?qū)ΠY治療后ADR均好轉(zhuǎn)或痊愈。累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表4（注：由于部分ADR/ADE累及多個器官系統(tǒng)，故合計例次＞病例數(shù)）。

表4 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Organs/systems and clinical manifestations involved inADR/ADE

2.7 典型病例

病例1：男性患者，81歲，體質(zhì)量60 kg，既往無ADR史，于2014年7月21日因急性腸炎入院就診。醫(yī)囑：靜脈滴注甲硝唑注射液（山東華魯制藥有限公司）250 ml，qd。當(dāng)天靜脈滴注約30 min時，患者出現(xiàn)心悸、心動過速癥狀。立即停藥，查體：心率150次/min，心電圖示室性心動過速，懷疑應(yīng)用甲硝唑注射液引起的ADR。立即停藥，并給予吸氧，靜脈推注利多卡因注射液5 ml，于11點(diǎn)10分患者上述癥狀緩解至消失。未再使用該藥。

病例2：男性患者，61歲，體質(zhì)量80 kg，于2010年2月22日因上腹痛伴惡心呃逆1 d入院就診，既往身體健康，無特殊病史及過敏史。心電圖、生化檢查正常，胃鏡示十二指腸球部潰瘍。醫(yī)囑：口服奧美拉唑片20 mg，bid；阿莫西林1 g，bid；甲硝唑0.4 g，bid。服藥2 d后出現(xiàn)明顯心悸。第3天來我院就診，查體：心率120次/min，心律不齊，早搏。當(dāng)日停用甲硝唑，其余藥物繼續(xù)服用，次日心悸早搏明顯好轉(zhuǎn)。停藥后反應(yīng)消失，考慮為甲硝唑所致。未再使用該藥。

3 討論

3.1 ADR/ADE與患者性別、年齡

58例發(fā)生ADR/ADE患者中，男女比例為0.76∶1，女性多于男性，且以15～64歲的患者居多（74.14%）。這可能與該藥可用于女性盆腔炎及分娩或妊娠術(shù)后有關(guān)。

3.2 ADR/ADE與發(fā)生時間

58例患者中，注射制劑ADR/ADE出現(xiàn)時間最早的是滴注開始后5 min，最晚的是滴注3 d后；口服制劑ADR/ADE出現(xiàn)時間最早的是給藥后10 min，最晚的是給藥后4 d。用藥后5 min～4 d各時間段均有發(fā)生，但用藥30 min內(nèi)發(fā)生率較高（70.69%）。提示甲硝唑制劑致ADR/ADE多為速發(fā)型。因此，在應(yīng)用甲硝唑制劑，特別是注射制劑時，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)高度警惕，重點(diǎn)觀察用藥30 min內(nèi)的臨床反應(yīng)，若發(fā)現(xiàn)異常，應(yīng)立即停藥，并采取積極救治措施，以減少對患者的傷害。

3.3 ADR/ADE累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分析

本組資料表明，治療劑量的甲硝唑制劑也可引起心臟毒性，且靜脈給藥更易引發(fā)心臟毒性。鄧昌寧[3]報道，甲硝唑制劑常規(guī)劑量用藥第3天出現(xiàn)心律失常，停藥后均能恢復(fù)。其原因可能為甲硝唑?qū)π呐K有一定的毒性反應(yīng)，可能抑制竇房結(jié)的傳導(dǎo)性，誘發(fā)潛在起搏點(diǎn)除極，形成異位心律。

有報道稱甲硝唑ADR發(fā)生率約為6.23%，主要見于消化系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等，心臟毒性較少見[4]；王一波等[5]報道，自1984年以來即有甲硝唑引發(fā)心臟毒性反應(yīng)的報道，且甲硝唑?qū)π呐K毒性反應(yīng)多表現(xiàn)為心電圖檢查異常，如陣發(fā)性室上性心動過速、頻發(fā)性結(jié)性期前收縮伴心動過速、單純室性期前收縮、不完全右束支傳導(dǎo)阻滯等，嚴(yán)重者可造成休克、死亡。甲硝唑?qū)π呐K的毒性反應(yīng)是全心性的，并不單純是對普通心肌的損害，已經(jīng)涉及到心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)。甲硝唑?qū)π呐K毒性反應(yīng)的表現(xiàn)程度與用藥的劑量、時間并不成正比。

筆者經(jīng)檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，亦有多篇文章報道了甲硝唑?qū)е滦呐K毒性反應(yīng)病例。例如，李智[6]報道3例口服甲硝唑出現(xiàn)酷似消化道反應(yīng)，心電圖檢查證實為心肌損傷；李志毅[7]曾收集到甲硝唑致心律失常2例，均為室性早搏；齊運(yùn)鑫[8]報道，甲硝唑所致心臟毒性主要表現(xiàn)為胸悶、心悸、心律失常，心電圖可見陣發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速伴室性早搏、心肌缺血等；李秀梅等[9]報道，甲硝唑所致心臟毒性主要表現(xiàn)心動過速、心律失常，且來勢兇猛；馮艷萍等[10]報道甲硝唑靜滴致Ⅱ°房室傳導(dǎo)阻滯；張婕[11]則報道3例使用甲硝唑后飲酒出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)似心肌梗死表現(xiàn)。

4 結(jié)語

甲硝唑臨床療效可靠，ADR一般少而輕，多數(shù)醫(yī)務(wù)人員未意識到其心臟毒性，說明書中也未見有心臟毒性的風(fēng)險提示，因此藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)不斷完善藥品說明書，為臨床安全使用甲硝唑提供指導(dǎo)。目前，甲硝唑引發(fā)心臟毒性的機(jī)制尚不清楚，但鑒于該藥對心臟的毒性反應(yīng)會造成各種不良后果，臨床應(yīng)用必須給予高度重視，在使用甲硝唑前，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1）詳細(xì)詢問病史，了解有無心臟疾患，對有心臟病的患者應(yīng)慎用或禁用；（2）在使用甲硝唑時注意觀察心臟毒性反應(yīng)，用藥期間注意觀察心律的變化；（3）甲硝唑引起的心律紊亂用抗心律失常的藥物治療往往無效，最好的治療方法是立即停用甲硝唑[12]。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學(xué)[M].15版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：110.

[2] 戴自英，劉裕昆，汪復(fù).實用抗菌藥物學(xué)[M].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，1999：293.

[3] 鄧昌寧.甲硝唑致心律失常2例[J].廣西醫(yī)學(xué)，2002，24（7）：1 132.

[4] 于永強(qiáng).甲硝唑致心動過速1例[J].張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1998，15（1）：82.

[5] 王一波，莊麗英.超大劑量甲硝唑片致心臟毒性反應(yīng)1例[J].臨床心血管病雜志，2006，22（2）：96.

[6] 李智.2例口服甲硝唑致心肌損傷報道[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2013，11（3）：89.

[7] 李志毅.甲硝唑少見的不良反應(yīng)[J].中國誤診學(xué)雜志，2007，7（21）：5 189.

[8] 齊運(yùn)鑫.淺析甲硝唑的不良反應(yīng)[J].中外醫(yī)療，2009，28（4）：164.

[9] 李秀梅，王秀芹.靜脈滴注甲硝唑嚴(yán)重不良反應(yīng)的觀察與護(hù)理對策[J].中國社區(qū)醫(yī)師：醫(yī)學(xué)專業(yè)，2010，12（19）：32.

[10] 馮艷萍，姚立.甲硝唑靜滴致Ⅱ°房室傳導(dǎo)阻滯[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2000，2（1）：59.

[11] 張婕.雙硫侖樣反應(yīng)酷似心肌梗死12例分析[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，21（11）：1 224.

[12] 王銀富.甲硝唑致心肌損害2例[J].上海預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，1996，8（6）：279.

（編輯：晏 妮）

Analysis of 58Cases ofADR/ADE with Cardiac Damage Induced by Metranidazole

WANG Li，ZHOU Xiaojie，ZHANG Huixia（Food and Drug Revaluation Center of Henan Province，Zhengzhou 450004，China）

OBJECTIVE：To explore the characteristics and regularities of cardiac damage induced by metranidazole，and provide reference for clinical safe application.METHODS：In retrospective study，58 cases of cardiac damage caused by metranidazole in Henan ADR Monitoring Center for Drug from Jan.2010 to Dec.2015 were analyzed statistically.RESULTS：In 58 cases of cardiac damage induced by metranidazole，25 cases were male，33 were female，the ratio of male to female was 0.76∶1，the patients with ADR/ADE aged 15-64 years（74.14%），most were intravenous administration（79.31%）and happened within 30 min（70.69%），cardiac damage mainly manifested as palpitation，severe cases can cause tachycardia and arrhythmia，the ADR improved or cured after withdrawal or symptomatic treatment.CONCLUSIONS：Clinic should strengthen observation of ADR/ADE caused by metranidazole，especially the monitoring of cardiac toxicity reactions；pharmaceutical manufacturers should improve the drug instructions to insure the safety of clinical medication.

Metranidazole；Cardiac damage；Adverse drug reaction/event；Analysis

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3643-03

2015-10-07

2016-04-21）

＊工程師，碩士。研究方向：藥品安全性監(jiān)測。電話：0371-60956908。E-mail：19841006wangli@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.13