徐 琴，劉 浩，張躍新（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心，烏魯木齊 830054）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

3種藥物性肝損傷診斷評分系統(tǒng)的應(yīng)用及比較Δ

徐 琴＊，劉 浩，張躍新#（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病中心，烏魯木齊 830054）

目的：分析比較藥物性肝損傷（DILI）因果關(guān)系評價表（RUCAM）、Maria標(biāo)準(zhǔn)及DDW-J標(biāo)準(zhǔn)3種評分系統(tǒng)診斷DILI的一致性，并進(jìn)行應(yīng)用評價。方法：回顧性分析了RUCAM評分≥3分的122例藥物性肝損傷患者的臨床資料，分別應(yīng)用Maria標(biāo)準(zhǔn)和DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評分，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果：122例患者中，DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分提示“可能性”大和“有可能”者120例（98.4%），顯著高于Maria標(biāo)準(zhǔn)評分提示為“有可能”者的58例（47.5%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示DDW-J標(biāo)準(zhǔn)較Maria標(biāo)準(zhǔn)更接近RUCAM評分結(jié)果。結(jié)論：DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)優(yōu)于Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)，且與RUCAM評分系統(tǒng)在診斷藥物性肝損傷中的效果相近；RUCAM評分系統(tǒng)仍是目前較為準(zhǔn)確、可操作性高的DILI診斷評價系統(tǒng)。

藥物性肝損傷；診斷標(biāo)準(zhǔn)；RUCAM；Maria標(biāo)準(zhǔn)；DDW-J標(biāo)準(zhǔn)

藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是指在藥物使用過程中，由于藥物或其代謝產(chǎn)物引起的肝細(xì)胞毒性損傷或肝臟對藥物及其代謝產(chǎn)物的變態(tài)反應(yīng)所致的病理過程，是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)之一[1-3]。臨床上由于DILI的表現(xiàn)多種多樣，沒有明確的潛伏期及特異性的檢測手段，且到目前為止尚無統(tǒng)一而有效的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在診治過程中常易與其他肝病混淆，造成漏診和誤診，延誤病情。因此，DILI的診斷和鑒別診斷也被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)界極具挑戰(zhàn)性的難題之一。近30多年來，臨床醫(yī)師不斷努力通過大量臨床研究逐步建立起多個DILI的診斷評分系統(tǒng)，借此來提高DILI診斷的準(zhǔn)確性和一致性，其中應(yīng)用較廣泛的包括DILI因果關(guān)系評價表（Roussel uclaf causality assessment method，RUCAM）、Maria標(biāo)準(zhǔn)及DDW-J標(biāo)準(zhǔn)等。本研究對我院122例DILI患者進(jìn)行回顧性分析，在應(yīng)用目前被國內(nèi)外廣為認(rèn)可的RUCAM評分基礎(chǔ)上，再用Maria標(biāo)準(zhǔn)及DDW-J標(biāo)準(zhǔn)兩種評分系統(tǒng)進(jìn)行定量評分，分析Maria標(biāo)準(zhǔn)及DDW-J標(biāo)準(zhǔn)在診斷藥物性肝損傷中的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2012年3月－2014年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治住院的DILI患者122例，其中男性57例，女性65例，男女比例為1∶1.14，年齡2～75歲，平均年齡（37.15±20.78）歲。

1.2 方法

收集記錄患者的一般情況、用藥史、飲酒史、臨床癥狀、并發(fā)癥、停藥后治療效果和各項(xiàng)檢測指標(biāo)。生化指標(biāo)包括：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（AKP）；凝血功能指標(biāo)包括：凝血酶原活動度（PTA）、凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。病原學(xué)檢測指標(biāo)包括：嗜肝病毒包括乙肝病毒（HBV）、丙肝病毒（HCV）、甲肝病毒（HAV）、戊肝病毒（HEV）、EB病毒（EBV）、巨細(xì)胞病毒（CMV）等的抗體檢測（主要為IgM）和（或）病毒載量檢測。結(jié)締組織系列檢測指標(biāo)包括：抗肝抗原抗體譜、肝臟循環(huán)免疫、結(jié)締組織基本系列等。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2015年中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)會議發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》[4]，RUCAM[5-6]為DILI臨床診斷的應(yīng)用量表，該量表包括：（1）用藥史——用藥或停藥至起病的時間；（2）病程長短和生化異常的動態(tài)特點(diǎn)；（3）有無危險因子，如酒精和（或）懷孕以及年齡（年齡≥55歲）；（4）伴隨用藥情況；（5）肝損傷非藥物性因素的排除或權(quán)重，血液生化異常非肝損傷相關(guān)因素的排除；（6）藥物既往肝損害的報

告；（7）藥物再刺激反應(yīng)。根據(jù)量表逐項(xiàng)評分，結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為：＞8分為非常可能；6～8分為很可能；3～5分為可能；1～2分為不太可能；≤0分為無關(guān)。本組納入的122例患者RUCAM評分均≥3分，其中評分為6～8分（很可能）者62例，3～5分（可能）者60例。

1.4 應(yīng)用Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評分

Maria標(biāo)準(zhǔn)評分[7]內(nèi)容包括：（1）用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系（包括用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間、從停藥至癥狀出現(xiàn)時間、停藥至檢查正常時間）；（2）除外其他原因；（3）肝外癥狀；（4）有意或無意再用藥；（5）所用藥物有肝損傷報告。評分判斷標(biāo)準(zhǔn)為：＞17分為確定，14～17分為可能性大，10～13分為有可能，6～9分為可能性小，＜6分為除外。

1.5 應(yīng)用DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行量化評分

DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分[8]內(nèi)容包括：（1）服藥至發(fā)病時間（用藥中發(fā)病、停藥后發(fā)?。唬?）停藥后肝功能恢復(fù)情況；（3）繼續(xù)用藥或不明危險因素（飲酒或妊娠）；（4）除藥物以外原因；（5）藥物既往肝損傷報道；（6）嗜酸性粒細(xì)胞百分比；（7）藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)；（8）再用藥反應(yīng)。最后判斷結(jié)果為：≤2分為可能性低，3～4分為有可能，＞5分為可能性大。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以s表示；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RUCAM與Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)的評分結(jié)果

對122例DILI患者分別應(yīng)用RUCAM與Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行定量評分，結(jié)果均以5級表示，結(jié)果見表1。由表1可知，兩種評分系統(tǒng)評分結(jié)果完全符合者有28例，相差1級有61例，相差2級有33例。

表1 RUCAM與Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)的應(yīng)用評價結(jié)果（例）Tab 1 Application evaluation results of RUCAM and Maria standard（case）

2.2 RUCAM與DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)的評分結(jié)果

122例DILI患者分別應(yīng)用RUCAM及DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行定量評分，將RUCAM評分結(jié)果的“很可能”和“可能”合并為一級，“不太可能”和“無關(guān)”合并為一級后，兩種評分結(jié)果均可以用3級表示，評價結(jié)果見表2。由表2可知，兩種評分系統(tǒng)評分結(jié)果完全符合者有15例，相差1級有107例。

2.3 Maria標(biāo)準(zhǔn)與DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)比較

Maria標(biāo)準(zhǔn)與DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)評分結(jié)果比較見表3。由表3可知，Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)評分結(jié)果≥10分，判定為DILI者58例，而DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)評分結(jié)果＞2分，判定為DILI者120例。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行兩者比較后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 RUCAM與DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)的應(yīng)用評價結(jié)果（例）Tab 2 Application evaluation results of RUCAM sand DDW-J standard（case）

表3 Maria與DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)評分結(jié)果比較（例）Tab 3 Results comparison of Maria and DDW-J standard（case）

Maria標(biāo)準(zhǔn)、DDW-J標(biāo)準(zhǔn)與RUCAM評分結(jié)果判定見表4。由表4可知，Maria標(biāo)準(zhǔn)評分與RUCAM均有58例（47.5%）判定為DILI，而DDW-J標(biāo)準(zhǔn)與RUCAM均有120例（98.4%）判定為DILI，故DDW-J標(biāo)準(zhǔn)較于Maria標(biāo)準(zhǔn)更接近RUCAM評分結(jié)果。

表4 Maria標(biāo)準(zhǔn)、DDW-J標(biāo)準(zhǔn)與RUCAM評分結(jié)果判定（例）Tab 4 Judgment results of Maria，DDW-J standard and RUCAM（case）

3 討論

隨著衛(wèi)生事業(yè)的發(fā)展及人們對自身健康的日益重視，每年均有大量新研發(fā)的藥品及保健品上市，但伴隨而來的由藥物引起的肝損傷也呈逐年上升的趨勢。在歐美等發(fā)達(dá)國家爆發(fā)性肝衰竭患者中，約50%是DILI[9]。我國的臨床研究也發(fā)現(xiàn)，住院肝損傷患者中約近10%的患者由藥物所誘發(fā)[9]。DILI不僅對人們的身心造成了嚴(yán)重的損害，也造成了社會大量財(cái)力和物力的浪費(fèi)。如何早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)DILI，防治肝損傷的發(fā)生和發(fā)展，一直是肝病學(xué)專家研究的重點(diǎn)。

早在1988年，Danan G等[10]就提出了《急性DILI歐洲共識會議診斷標(biāo)準(zhǔn)》，但由于其內(nèi)容繁多，不易量化，評價標(biāo)準(zhǔn)不清晰，且操作復(fù)雜，使其在臨床應(yīng)用中受到一定的局限。此后，Danan G等[5]和Tajiri K等[6]又通過不斷研究探索，于1993年在優(yōu)化和改良原有診斷內(nèi)容的基礎(chǔ)上，再次提出了RUCAM評分系統(tǒng)。該評分系統(tǒng)包括用藥史、肝功能變化情況、排除因素、是否有藥物既往肝損傷報告、伴隨用藥情況、危險因素和再用藥反應(yīng)等7個方面，將判定結(jié)果分為“非?？赡堋?、“很可能”、“可能”、“不太可能”、“無關(guān)”5個等級，使評價內(nèi)容清晰易量化。1997年，Maria VA等[7]在RUCAM評分系統(tǒng)基礎(chǔ)上進(jìn)行簡化，提出了改良的Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)用于DILI的因果評價，

使其在臨床操作中更為簡單易行，但由于評分中沒有考慮到肝損傷的類型，容易在診斷膽汁淤積型DILI時造成漏診。2004年消化疾病周（DDW）日本會議由于考慮到不同人種藥物代謝酶的基因不同，藥物代謝也不同，針對亞洲人群提出了新的DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)，即DDW-J標(biāo)準(zhǔn)[8]。但目前將其應(yīng)用于中國人群DILI診斷的研究較少，該標(biāo)準(zhǔn)是否也適用于我國人群有待于進(jìn)一步研究。

目前國內(nèi)外學(xué)者均認(rèn)為RUCAM評分系統(tǒng)在DILI的因果評價中具有較好的一致性及準(zhǔn)確性[11-13]，我國在2015年中華醫(yī)學(xué)會第十七次全國病毒性肝炎及肝病學(xué)會議中發(fā)布的《藥物性肝損傷診治指南》中也將其推薦為診斷DILI的評分量表[4]。本組研究的122例患者均已先經(jīng)RUCAM評分系統(tǒng)進(jìn)行評分，結(jié)果判斷為可能有因果關(guān)系，即可診斷為DILI。122例患者經(jīng)DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行評分，＞5分為可能性大者105例（86.1%），3～4分有可能者15例（12.3%），即可診斷為DILI的有120例（98.3%）；經(jīng)Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)進(jìn)行評分，10～13分有可能者僅58例（47.5%），即可診斷為DILI的有58例（47.5%）。將DDW-J標(biāo)準(zhǔn)與Maria標(biāo)準(zhǔn)兩種評分進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較后，提示DDW-J標(biāo)準(zhǔn)在DILI的診斷中要優(yōu)于Maria標(biāo)準(zhǔn)，且與RUCAM評分系統(tǒng)的一致性高。Maria標(biāo)準(zhǔn)的評價性能較差，考慮可能與以下三個方面有關(guān)：（1）Maria標(biāo)準(zhǔn)中單獨(dú)將肝外表現(xiàn)給予賦值，而皮疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎、白細(xì)胞減少等多體現(xiàn)的是過敏反應(yīng)，從而在一定程度上使具有肝細(xì)胞毒性反應(yīng)及特異質(zhì)反應(yīng)的患者在評分中所獲得的權(quán)重減小。臨床上也發(fā)現(xiàn)，并不是大多數(shù)患者均具有典型的過敏性表現(xiàn)，本組122例患者中也僅有53例具有肝外表現(xiàn)。（2）Maria標(biāo)準(zhǔn)中，用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間在4～56 d可賦予高分，但DDW-J標(biāo)準(zhǔn)在5～90 d均可賦予高分，故一部分潛伏期長的患者應(yīng)用Maria標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分容易造成漏診。本組有39例患者于用藥56 d后發(fā)病，其中20例患者的Maria標(biāo)準(zhǔn)評分＜10分，被判定為“不能診斷DILI”，而此20例經(jīng)DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分僅有1例被判定為“不能診斷DILI”。（3）Maria標(biāo)準(zhǔn)在評分中沒有考慮肝損傷的分型，另造成膽汁淤積型肝損傷的漏診和誤診，如本組研究中漏診了13例膽汁淤積型DILI的患者。

本組研究在應(yīng)用RUCAM、DDW-J標(biāo)準(zhǔn)與Maria標(biāo)準(zhǔn)3種評分系統(tǒng)對122例藥物性肝損傷患者進(jìn)行診斷評價過程中，發(fā)現(xiàn)DDW-J標(biāo)準(zhǔn)相比較RUCAM評分系統(tǒng)雖然在量表中增加了藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)及嗜酸性粒細(xì)胞百分比兩個項(xiàng)目，同時在總分上也增加了2分，但判定為可能是DILI的判定點(diǎn)仍與RUCAM評分系統(tǒng)的判定點(diǎn)一致，均為3分，并沒有隨增加項(xiàng)目和分?jǐn)?shù)而提高判定點(diǎn)。說明藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)在DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)中并沒有起到很重要的作用，在評分中也沒有占據(jù)較高的比重，在一定程度上與RUCAM評分系統(tǒng)的評價效果相近，也可以應(yīng)用于DILI診斷的因果評價。正如本研究所示，122例患者均未行藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)，但應(yīng)用DDW-J標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分的最終判定結(jié)果與RUCAM評分系統(tǒng)基本一致，DILI的診斷率達(dá)到98.3%。

綜上所述，在DILI診斷的因果評價中，RUCAM和DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)均優(yōu)于Maria標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)。DDW-J標(biāo)準(zhǔn)評分系統(tǒng)也適用于中國人群，且與RUCAM評分系統(tǒng)在診斷DILI中的效果相近，但DDW-J標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容相對復(fù)雜，且包括目前開展并不廣泛、實(shí)驗(yàn)結(jié)果不穩(wěn)定的藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)。因此，筆者認(rèn)為RUCAM評分系統(tǒng)仍是目前較為準(zhǔn)確、可操作性高的DILI診斷評價系統(tǒng)。

[1] Devarbhavi H.An update on drug-induced liver injury[J].J Clin Ep Hepatol，2012，2（3）：247.

[2] Miguel A，Azevedo LF，Araujo M，et al.Frequency of adverse drug reactions in hospitalized patients：a systematic review and meta-analysis[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf，2012，21（11）：1 139.

[3] 楊蒙蒙，任靜，衡宇，等.臨床藥師在預(yù)防和治療藥物性肝損傷中的作用探討[J].中國藥房，2015，26（2）：264.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會藥物性肝病學(xué)組.藥物性肝損傷診療指南[S].上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2015：35.

[5] Danan G，Benichou C.Causality assessment of adverse reactions to drugs-I.A novel method based on the conclusions of international consensus meeting：application to drug-induced liver injuries[J].J Clinical Epidemiol，1993，46（11）：1 323.

[6] Tajiri K，Shimizu Y.Practial guidelines for diagnosis and early management of drug-indued liver injury[J].World J Gastroenterol，2008，14（44）：6 774.

[7] Maria VA，Victorino RM.Development and validation of clinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis[J]. Hepatology，1997，26（3）：664.

[8] 陳成偉.藥物性肝病發(fā)病機(jī)制及診治[J].傳染病信息，2007，20（3）：147.

[9] 王凡，劉賓，李莉，等.急性藥物性肝損害的臨床分析和治療探索[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2007，7（3）：193.

[10] Danan G.Causality assessment of drug-induced liver injury.Hepatology Working Group[J].J Hepatology，1988，7（1）：132.

[11] 唐岸柳，沈守榮，賀達(dá)仁.藥物性肝損傷的診斷思維[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)，2009，30（11）：63．

[12] Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al.ACG clinical guideline：the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury[J].Am J Gastroenterol，2014，109（7）：950.

[13] 許彪，何衛(wèi)平，張愛民，等.兩種國際診斷標(biāo)準(zhǔn)對230例藥物性肝損害診斷的比較[J].中華肝臟病雜志，2007，15（12）：926.

Application and Comparison of 3Kinds of Diagnostic Criterion for Drug-induced Liver Injury

XU Qin，LIU Hao，ZHANG Yuexin（Centre of Infectious Disease，the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，China）

OBJECTIVE：To analyze and compare the congruity between Maria and DDW-J standard and Roussel uclaf causality assessment method（RUCAM）for diagnosing drug-induced liver injury（DILI），and evaluate its application.METHODS：In retrospective analysis，the clinical data of 122 patients with DILI with RUCAM ≥3 scores was quantitatively scored by Maria and DDW-J standard，χ2test was conducted for statistical analysis.RESULTS：Among the 122 cases，120 cases（98.4%）were classified as“l(fā)ikely and possible”by DDW-J standard，which was significantly higher than the 58 cases（47.5%）that classified as“possible”by Maria standard，with statistical significance；and compared with Maria standard，DDW-J standard was more closer to RUCAM scoring results.CONCLUSIONS：DDW-J standard is superior to Maria standard，and close to RUCAM scoring results for DILI；RUCAM is still the DILI diagnostic evaluation system with high accuracy and operability.

Drug-induced liver injury；Diagnostic criterion；RUCAM；Maria standard；DDW-J standard

R952；R969.3

A

1001-0408（2016）26-3633-03

2016-05-27

2016-07-26）

（編輯：晏 妮）

中國肝炎防治基金會天晴肝病研究基金（No. TQGB20150252）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：肝臟及感染性疾病。電話：0991-4363441。E-mail：xuqin003@163.com

＃通信作者：主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：肝病及感染性疾病。電話：0991-4362814。E-mail：zhangyx3103@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.10