吳 文，尹克鑫，范魯雁（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061）

·用藥分析與評(píng)價(jià)·

我院外科2013－2014年參附注射液使用分析Δ

吳 文＊，尹克鑫，范魯雁#（安徽醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院/合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，合肥 230061）

目的：了解參附注射液（SFI）在我院外科臨床應(yīng)用情況，為合理使用SFI提供參考。方法：采用回顧性研究的方法，選取我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中2013年1月－2014年12月外科使用SFI患者的一般情況、適應(yīng)證、用法用量、療程、合并用藥等資料，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，同時(shí)監(jiān)測(cè)藥品不良反應(yīng)（ADR）/事件（ADE）的發(fā)生情況。結(jié)果：1 247例使用SFI的外科住院患者，分布在甲狀腺乳腺外科（634例）、綜合微創(chuàng)外科（292例）、胃腸外科（250例）、泌尿外科（64例）和胸心外科（7例）5個(gè)病區(qū)，其中男性466例，女性781例，男女比例為1∶1.68；平均年齡58.50歲；主要用于圍術(shù)期（78.11%）和腫瘤（11.23%）；療程多集中在2～7 d（71.45%）；劑量多為100 ml（70.01%）；合并用藥主要為泮托拉唑鈉、鴉膽子油乳注射液和注射用血栓通（凍干）等。在適應(yīng)證、用量、溶劑選擇、用藥頻次和合并用藥等方面均存在不規(guī)范現(xiàn)象。未發(fā)現(xiàn)與SFI明顯相關(guān)的ADR/ADE。結(jié)論：SFI在我院外科臨床的不合理使用須引起重視；臨床應(yīng)正確認(rèn)識(shí)中藥注射劑的臨床安全使用問題，做到辨證施治、合理用藥。

參附注射液；外科；用藥分析；合理用藥

參附注射液（SFI）源自《校注婦人良方·卷九》之參附湯，是由紅參、附片兩味藥經(jīng)現(xiàn)代工藝加工制備而成的中藥注射劑，具有回陽(yáng)救逆、益氣固脫之效，用于陽(yáng)氣暴脫的厥脫癥（感染性、失血性、失液性休克等）；也可用于陽(yáng)虛（氣虛）所致的驚悸、怔忡、喘咳、胃痛、泄瀉、痹癥等疾病。臨床常用于心力衰竭[1]、休克、低血壓、心律失常的治療[2-3]。不少研究表明，SFI在急診科、心內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等科室應(yīng)用均取得良好效果[4-5]；但從目前臨床文獻(xiàn)報(bào)道來看，有關(guān)外科SFI的用藥情況報(bào)道較少。為此，筆者依托我院與廣東省藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測(cè)中心合作開展的《參附注射液上市后再評(píng)價(jià)》課題，選取我院2013年1月－2014年12月甲狀腺乳腺外科（以下簡(jiǎn)稱“甲乳科”）、綜合微創(chuàng)外科（以下簡(jiǎn)稱“微創(chuàng)科”）、胃腸外科、泌尿外科、胸心外科5個(gè)病區(qū)應(yīng)用SFI的患者，對(duì)其用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析總結(jié)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）中2013年1月－2014年12月甲乳科、微創(chuàng)科、胃腸外科、泌尿外科和胸心外科5個(gè)外科病區(qū)應(yīng)用SFI的1 247例住院患者信息，包括患者的一般情況、臨床診斷、用藥醫(yī)囑和ADR/藥品不良事件（ADE）記錄等。

1.2 方法

本研究采用描述分析的指標(biāo)包括：患者年齡、性別、臨床診斷、用藥劑量、藥品的溶劑選擇、給藥頻次、療程、合并用藥等。其定量指標(biāo)采用頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析方法，利用Excel軟件，通過頻數(shù)直方圖描述數(shù)據(jù)的分布情況。參照SFI說明書、2010版《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》，對(duì)SFI在我院外科的使用情況進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

2.1.1 病區(qū)分布和患者基本信息 1 247例患者中，甲乳科634例，微創(chuàng)科292例，胃腸外科250例，泌尿外科64例，胸心外科7例；男性466例（占37.37%），女性781例（占62.63%），男女比例為1∶1.68；年齡最小15歲，最大93歲，平均年齡58.50歲。我院外科使用SFI患者的基本情況見表1。

表1 我院外科使用SFI患者的基本情況（例）Tab 1 General information of patients used SFI in surgery of our hospital（case）

2.1.2 臨床診斷 使用SFI治療的患者中，符合適應(yīng)證用藥的有1 167例（占93.58%），不符合適應(yīng)證用藥的有80例（占6.42%）。我院外科使用SFI患者的臨床診斷分布見表2。

表2 我院外科使用SFI患者的臨床診斷分布（例）Tab 2 Clinical diagnosis distribution of patients received SFI in surgery of our hospital（case）

2.2 患者臨床用藥情況

2.2.1 給藥途徑與用藥療程 本文統(tǒng)計(jì)的患者用藥醫(yī)囑全部采用靜脈滴注的方式給藥。其中，一次臨時(shí)醫(yī)囑42條（占3.37%），醫(yī)囑天數(shù)≤7 d的有891例（占71.45%），醫(yī)囑天數(shù)≤14 d的有1 190例（占95.42%），醫(yī)囑天數(shù)＞20 d的僅有20例（占1.60%）。用藥療程最短1 d，最長(zhǎng)43 d，平均用藥療程6.53 d。住院時(shí)間最短1 d，最長(zhǎng)139 d，6例無記錄，平均住院時(shí)間10.26 d。我院外科使用SFI患者的用藥療程見表3。

表3 我院外科使用SFI患者的用藥療程（例）Tab 3 Medication course of patients received SFI in surgery of our hospital（case）

2.2.2 單次使用劑量與用藥頻次 SFI說明書規(guī)定，單次使用劑量為20～100 ml。本文統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，用量20、40、60 ml的各2例（共占0.48%），用量50 ml有368例（占29.51%），用量100 ml有873例（占70.01%）。SFI靜脈滴注單次用量統(tǒng)計(jì)見表4。970例（占77.79%）的醫(yī)囑用藥頻次為每日1次，277例（占22.21%）的醫(yī)囑用藥頻次為每日2次。SFI靜脈滴注給藥頻率統(tǒng)計(jì)見表5。

表4 SFI靜脈滴注單次用量統(tǒng)計(jì)（例）Tab 4 Statistics of the single dosage of patients received SFI intravenously（case）

2.2.3 溶劑選擇統(tǒng)計(jì) 21例（占1.68%）患者選擇5%葡萄糖注射液（GS），1例（占0.08%）選擇10%GS，17例（占1.36%）選擇0.9%氯化鈉注射液（NS）稀釋后使用，溶劑的用量多在100～250 ml；而1 208例（占96.87%）使用的是原藥液未加任何溶劑稀釋直接輸注的。SFI靜脈滴注溶劑使用情況統(tǒng)計(jì)見

表6。

表5 SFI靜脈滴注給藥頻率統(tǒng)計(jì)Tab 5 Statistics of medication frequency of patients received SFI intravenously

表6 SFI靜脈滴注溶劑使用情況統(tǒng)計(jì)Tab 6 Statistics of solvent utilization of patients received SFI intravenously

2.2.4 配伍用藥與合并用藥 本研究中SFI都是單獨(dú)使用，沒有配伍用藥。合并用藥主要有：泮托拉唑鈉、鴉膽子油乳注射液、注射用血栓通（凍干）、復(fù)方苦參注射液、注射用丹參、門冬氨酸鳥氨酸、鹽酸昂丹司瓊氯化鈉注射液、異甘草酸鎂、鹽酸頭孢替安和奧硝唑注射液等，其中使用最多是泮托拉唑鈉、鴉膽子油乳注射液和注射用血栓通（凍干）；總合并用藥2 547例次，無合并用藥86例（占6.90%），合并1種的316例（占25.34%），2種的451例（占36.17%），3種的269例（占21.57%），4種及以上的125例（占10.02%）；合并用藥最多的1例達(dá)12種。SFI合并用藥前3位藥品在各科室的分布見表7。

表7 SFI合并用藥前3位藥品在各科室的分布（例）Tab 7 Departments distribution top 3 drug combination of SFI（case）

2.3 SFI禁忌情況與ADR/ADE

SFI說明書明確新生兒、嬰幼兒禁用；對(duì)本品有過敏史或嚴(yán)重的ADR病史者禁用。本研究統(tǒng)計(jì)的病例中，6例有其他藥物過敏史記錄；未有ADR/ADE發(fā)生的報(bào)告。

3 討論

3.1 SFI主要用藥人群及性別分析

通過分析發(fā)現(xiàn)，SFI主要使用人群為中老年人，其平均年齡為58.50歲，年齡多集中在41～65歲（占58.22%），且女性患者較多，甲乳科尤為突出，其中41～65歲年齡段的420例女性患者占總病例數(shù)的33.68%。這與我國(guó)女性40～59歲為甲狀腺[6]、乳腺腫瘤發(fā)病高峰期的情況相符[7]。

3.2 患者的疾病診斷情況分析

依據(jù)說明書、2010版《中國(guó)藥典·臨床用藥須知》中提出的西醫(yī)學(xué)適應(yīng)證，SFI還可用于圍術(shù)期及腫瘤等見陽(yáng)虛、氣虛之證，結(jié)合患者診斷及“既往史”和“現(xiàn)病史”中相關(guān)病癥予以對(duì)照分析，我院外科臨床使用SFI基本符合適應(yīng)證。但使用指征寬泛，基本沒有對(duì)患者是否因陽(yáng)虛、氣虛所致諸癥進(jìn)行評(píng)估，無中醫(yī)診斷。臨床還有用于治療如急性胰腺炎、膽囊炎和支氣管肺炎等熱證的情況，有悖中醫(yī)理論[8]。建議醫(yī)師加強(qiáng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)，辨證施治，合理使用SFI。

3.3 SFI外科臨床用藥分析

3.3.1 用法用量 SFI說明書規(guī)定：靜脈滴注20～100 ml/次（用5%～10%GS 250～500 ml稀釋后使用），或遵醫(yī)囑；伴有糖尿病等特殊情況時(shí)，改用0.9%NS稀釋后使用。一般連續(xù)使用不超過20 d。本文統(tǒng)計(jì)的醫(yī)囑全部采用靜脈滴注的方式給藥，單次用量為20～100 ml，絕大多數(shù)的用藥療程都在1～14 d，平均用藥療程為6.51 d，基本符合說明書，尤以1～7 d最多，提示SFI在治療疾病時(shí)起效較快。用藥量多為100 ml（占70.01%），對(duì)于65歲以上的老年患者用量明顯偏大。僅39例患者使用了溶劑稀釋，使用溶劑與說明書相符，但溶劑量多集中在100～250 ml，低于說明書要求。溶劑量少則藥物濃度高，高濃度的藥物容易引起患者不適，產(chǎn)生藥品自身ADR之外的毒副作用，增加血管刺激性的發(fā)生概率[9]。有1 208例未加任何溶劑直接將SFI（規(guī)格：50 ml）靜脈給藥，其說明書明確指出需用溶劑稀釋后使用。有報(bào)道參麥注射液發(fā)生的15例ADR/ADE中，10例為原液靜脈滴注[10]；另有報(bào)道的5例參麥注射液ADR/ADE中，2例因不稀釋直接靜脈滴注出現(xiàn)頭暈[11]；在關(guān)于SFI發(fā)生8例過敏性反應(yīng)的文獻(xiàn)中，4例用量為80～100 ml/d，且未加溶劑直接靜脈滴注[12]。我院外科SFI的使用上，首先存在溶劑用量不足的問題，溶劑用量不足甚至原液直接靜脈滴注，加大了單位體積溶劑中藥物的濃度；而其不溶性微粒與濃度成正比，微粒數(shù)隨藥物濃度的增加而增加。2010版《中國(guó)藥典》規(guī)定：注射劑中不溶性微粒每毫升中含10 μm以上的微粒不得過20粒，含25 μm以上的微粒不得過2粒。稀釋度愈低，微粒數(shù)愈高。濃度過高還會(huì)導(dǎo)致藥液中細(xì)菌內(nèi)毒素濃度增高，增加輸液反應(yīng)的發(fā)生率[13]。SFI含有吐溫-80，易致ADR，中藥注射劑的許多ADR與之有關(guān)[14-15]。其次，用藥頻次每日1次或每日2次很隨意，說明書中亦沒有明確給藥次數(shù)?！盎蜃襻t(yī)囑”的表述，讓臨床醫(yī)師認(rèn)為可以隨意使用[16]。以上兩個(gè)問題是我院SFI不規(guī)范使用中的普遍現(xiàn)象，使得SFI的使用存在極大安全隱患。

3.3.2 合并用藥 統(tǒng)計(jì)合并用藥顯示，與泮拉唑鈉合并使用的例數(shù)最多，有448例次（占17.59%）。泮托拉唑與SFI聯(lián)用對(duì)消化性和急性應(yīng)激性潰瘍有較好的協(xié)同作用[17]，可通過抑酸，加快潰瘍面恢復(fù)；并能改善凝血功能，縮短止血時(shí)間[18]，從而防止失血性休克發(fā)生和失血所致的黏膜缺血、缺氧導(dǎo)致的潰瘍產(chǎn)生和加劇。與鴉膽子油乳注射液合并使用次之，有311例次（占12.21%）。鴉膽子油乳注射液?jiǎn)斡没蚵?lián)用均能提高惡性胸腔積液患者的化療效果[19]，用于治療肺癌、肺癌腦轉(zhuǎn)移及消化道腫瘤[20]；與SFI合用輔助治療中晚期惡性腫瘤可改善患者生

活質(zhì)量[21]，提高免疫功能[22]。注射用血栓通（凍干）主要用于瘀血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛等癥[23]，其主要有效成分為三七總皂苷中的人參皂苷Rg1、Re、Rb1、Rd等[24]，與SFI中的人參成分相同[25]。相同的成分、相似的作用機(jī)制，可能產(chǎn)生的潛在的藥物拮抗、蓄積中毒等相互作用[26-27]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人參皂苷Rb1和Rg1可能存在致敏風(fēng)險(xiǎn)[28]。國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)中心發(fā)布的2014年度報(bào)告中，注射用血栓通在中藥注射劑ADR/ADE報(bào)告數(shù)量排名第6位，且不規(guī)范的合并用藥是其原因之一[29]。我院外科有220例（占8.64%）合并使用了注射用血栓通（凍干），應(yīng)當(dāng)予以關(guān)注。

綜上所述，SFI在我院外科臨床使用基本符合說明書的規(guī)定；但在適應(yīng)證、用量、用藥頻次，尤其在溶劑使用、合并用藥等方面存在不規(guī)范現(xiàn)象。提示臨床醫(yī)師應(yīng)按照《中藥注射劑臨床使用基本原則》，遵照藥品說明書正確使用，在病程記錄里盡可能寫明用藥的中醫(yī)辨證癥候；并注意觀察和總結(jié)不同劑量、不同稀釋濃度、不同合并用藥對(duì)療效的影響，以及對(duì)患者是否帶來風(fēng)險(xiǎn)，做到科學(xué)、合理、安全、有效、經(jīng)濟(jì)地用藥，使SFI在臨床發(fā)揮更好的治療作用。

[1] 李洪雷.參附注射液治療心力衰竭研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，22（2）：276.

[2] 朱金墻，梁鈺彬，華聲瑜，等.參附注射液的成分及其對(duì)心血管系統(tǒng)的藥理作用研究進(jìn)展[J].中成藥，2014，36（4）：819.

[3] 杜婷，孫榮進(jìn)，田華，等.參附注射液的藥效學(xué)及作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥師，2013，16（11）：1 732.

[4] 付瑩坤，謝雁鳴.參附注射液臨床應(yīng)用及其不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)中藥雜志，2012，37（18）：2 796.

[5] 王利華，黃利群，呂紅博，等.參附注射液的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].華北國(guó)防醫(yī)藥，2010，22（6）：535.

[6] 孫嘉偉，許曉君，蔡秋茂，等.中國(guó)甲狀腺癌發(fā)病趨勢(shì)分析[J].中國(guó)腫瘤，2013，22（9）：690.

[7] 鄭瑩，吳春曉，張敏璐.乳腺癌在中國(guó)的流行狀況和疾病特征[J].中國(guó)癌癥雜志，2013，23（8）：561.

[8] 薛磊.2013年度我院中藥注射劑不合理使用情況分析[J].中醫(yī)藥管理雜志，2014，22（7）：1 177.

[9] 宋如珺，秦媛媛，韓赟.某院中藥注射劑臨床應(yīng)用合理性分析[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2013，13（9）：810.

[10] 胡吟筱，趙丹.某“三甲”醫(yī)院2012年參麥注射液臨床應(yīng)用分析[J].中國(guó)藥房，2015，26（17）：2 334.

[11] 陸奇志，曾嶸，趙應(yīng)學(xué)，等.某院住院患者參麥注射液使用的基線調(diào)查分析及干預(yù)策略[J].中國(guó)藥房，2013，24（12）：1 125.

[12] 李陽(yáng)，林麗珠，宋群利，等.參麥注射液及參附注射液上市后安全性評(píng)價(jià)現(xiàn)狀[J].中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志，2013，20（2）：109.

[13] 畢小婷，溫悅，孟德勝.141例中藥注射劑不合理使用分析[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2010，7（3）：143.

[14] 陳健，羅利雄，鄧永忠.藥物輔料致臨床異?，F(xiàn)象的案例分析與討論[J].實(shí)用藥物與臨床，2012，15（8）：510.

[15] 張海燕，齊云，廖永紅，等.注射劑常用增溶性藥用輔料的安全與增溶研究[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2011，17（11）：1.

[16] 張盛敏，楊冬梅，黃娟，等.中醫(yī)院中藥注射劑超說明書用藥調(diào)查與合理性分析[J].中國(guó)藥業(yè)，2015，24（6）：7.

[17] 彭時(shí)雨，楊薇，謝雁鳴，等.基于25 704例電子醫(yī)療病歷的參附注射液臨床常用藥物組合方案探索研究[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（12）：2 435.

[18] 房棟，趙東盈.參附注射液聯(lián)合西藥治療消化性潰瘍慢性胃炎180例[J].陜西中醫(yī)，2013，34（10）：1 315.

[19] 魏孔萍，王其團(tuán)，王啟榮，等.鴉膽子油乳治療惡性胸腔積液的Meta分析[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志，2014，14（10）：1 263.

[20] 朱丹丹，揭晶，張勇鋼，等.鴉膽子油臨床應(yīng)用及劑型研究進(jìn)展[J].中南藥學(xué)，2014，12（10）：997.

[21] 龍順欽，廖桂雅，河文峰，等.生活質(zhì)量量表評(píng)價(jià)參附注射液對(duì)肺癌化療患者生活質(zhì)量的影響[J].南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2011，31（12）：2 090.

[22] 劉麗娜，邱闞，種寶貴，等.參附注射液治療乳腺癌術(shù)后化療致白細(xì)胞減少的臨床療效及安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（24）：2 384.

[23] 李芳芳，李冬冬，單遠(yuǎn)，等.注射用血栓通臨床輔助應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中成藥，2015，37（3）：618.

[24] 劉永利，王常順，王璐，等.血栓通注射劑質(zhì)量分析[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2014，49（16）：1 448.

[25]何家樂，周思思，馬增春，等.基于UPLC-Q-TOF/MS研究參附注射液的物質(zhì)基礎(chǔ)[J].中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（3）：429.

[26] 金銳，王宇光，薛春苗，等.中成藥處方點(diǎn)評(píng)的標(biāo)準(zhǔn)與尺度探索（二）：重復(fù)用藥[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2015，35（7）：565.

[27] 李晗，王宇光，馬增春，等.基于臨床用量的參附注射液對(duì)大鼠肝臟主要藥物代謝酶的影響[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2013，48（5）：728.

[28] 李漢成，吳青業(yè)，傅鈞庭，等.中藥注射劑致敏成分篩查方法的研究[J].中藥藥理與臨床，2014，30（1）：139.

[29] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布2014年藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告[EB/OL]. [2015-07-17].http//www.sda.gov.cn.

Analysis of the Utilization of Shenfu Injection in Surgery Department of Our Hospital from 2013to 2014

WU Wen，YIN Kexin，F(xiàn)AN Luyan（Dept.of Pharmacy，the Third Affiliated Hospital of Anhui Medical University/ Hefei First People's Hospital，Hefei 230061，China）

OBJECTIVE：To know the utilizatior of Shenfu injection（SFI）in our hospital，and provide reference for rational use of SFI.METHODS：In respective study，patients received SFI from the Hospital Information System（HIS）in surgery department in our hospital from Jan.2013 to Dec.2014 were analyzed statistically in aspects of general situation，indications，usage and dosage，course of treatment，drug combination，etc.And the incidence of ADR/ADE was monitored.RESULTS：The 1 247 surgery inpatients used SFI distributed in thyroid and galactophore department（634 cases），comprehensive minimally invasive department（292 cases），gastrointestinal surgery department（250 cases），urology department（64 cases）and cardiothoracic surgery department（7 cases），including 466 male and 781 female，the ratio of male to female was 1∶1.68，average age was 58.50 years；it mainly used in perioperative medication（78.11%）and treated for tumors（11.23%），treatment course concentrated on 2-7 d（71.45%），dosage mainly was 100 ml（70.01%）；combination medication were mainly pantoprazole sodium，F(xiàn)ructus bruceae injection，Xueshuantong for injection（lyophilized），etc.The nonstandard phenomenon was existed in indications，dosage，solvent selection，medication frequency，drug combination，etc.There were no obvious ADR/ADE related to SFI.CONCLUSIONS：More attention must be paid to the irrational use of SFI in surgery clinic of our hospital，the safety of traditional Chinese medicine injection in clinical use should be correctly understood，achieve dialectical therapy and rational drug use.

Shenfu injection；Surgery；Analysis of medication；Rational drug use

R969.3

A

1001-0408（2016）26-3613-04

2015-12-22

2016-03-04）

（編輯：晏 妮）

安徽省“十二五”臨床重點(diǎn)專科建設(shè)計(jì)劃（No.衛(wèi)科秘〔2013〕228號(hào)）；廣東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心藥品上市后再評(píng)價(jià)研究項(xiàng)目（No.GDADR-X2010004）

＊主管中藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0551-62183192。E-mail：zcc_wuwen_zcc@126.com

＃通信作者：主任藥師，教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：臨床藥學(xué)。電話：0551-62183226。E-mail：hfyyyxb@163.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.26.04