陳凱玲，劉琳，王成增，崔存英，梁凱 ，王帥羊

(1鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，鄭州450008；2河南省人民醫(yī)院)

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·臨床研究·

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病合并升主動(dòng)脈擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素分析

陳凱玲1，劉琳2，王成增1，崔存英2，梁凱2，王帥羊1

(1鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，鄭州450008；2河南省人民醫(yī)院)

目的 分析鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病(CAVD)合并升主動(dòng)脈擴(kuò)張的危險(xiǎn)因素。方法 選取CAVD行外科手術(shù)患者327例，根據(jù)升主動(dòng)脈內(nèi)徑分為擴(kuò)張組72例和非擴(kuò)張組255例。比較兩組患者的臨床資料、超聲數(shù)據(jù)及血清生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果，對(duì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行二分類Logistic分析。結(jié)果 兩組BMI、高血壓、脈壓指數(shù)(PPI)、出現(xiàn)癥狀至治療時(shí)間、主動(dòng)脈瓣反流面積、左心室重構(gòu)指數(shù)(LVRI)、LDL、脂蛋白a、同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值比較,P均﹤0.05。多因素Logistic回歸分析顯示，PPI(OR=1.127，95%CI為1.151～1.884)、LVRI(OR=1.189,95%CI為1.147～1.653)、脂蛋白a(OR=1.323，95%CI為1.156～1.401)與升主動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)張有關(guān)(P均﹤0.05)。結(jié)論 PPI、LVRI、脂蛋白a是CAVD患者升主動(dòng)脈擴(kuò)張的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾?。簧鲃?dòng)脈擴(kuò)張；脈壓指數(shù)；左心室重構(gòu)；脂蛋白a

鈣化性主動(dòng)脈瓣疾病(CAVD)是常見的老年心臟瓣膜病[1]，主要表現(xiàn)為瓣膜啟閉功能障礙，以主動(dòng)脈根部擴(kuò)張最為常見，其中升主動(dòng)脈擴(kuò)張(AAD)發(fā)病兇險(xiǎn)且預(yù)后差[2]。目前，對(duì)CAVD的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外已經(jīng)做了很多研究，但是對(duì)于CAVD合并AAD的研究報(bào)道尚少[3]。本文旨在研究CAVD合并AAD的發(fā)病危險(xiǎn)因素，為其早期預(yù)防、診斷及治療提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2009年1月～2015年12月河南省人民醫(yī)院心外科收治的CAVD患者367例，去除主動(dòng)脈瓣置換同時(shí)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)者40例，剩余 327例均納入研究。其中男221例、女106例，年齡(65.8±9.1)歲。根據(jù)2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)主動(dòng)脈疾病指南推薦診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，將CAVD患者分為擴(kuò)張(升主動(dòng)脈內(nèi)徑>45 mm)組72例和非擴(kuò)張(升主動(dòng)脈內(nèi)徑<45 mm)組255例。所有入選患者臨床資料完整且術(shù)前超聲及術(shù)后病理均證實(shí)為CAVD。排除主動(dòng)脈瓣二葉畸形等先天性心臟病、主動(dòng)脈夾層、結(jié)締組織病、風(fēng)濕性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎、瓣膜置換史、心肌病、糖尿病、肝腎功能不全、惡性腫瘤、胸部放射治療史、痛風(fēng)病史及正服用降尿酸藥物、近期重度感染史、梅毒等患者。

1.2 臨床一般資料收集 收集所有入選患者的姓名、年齡、性別、身高、體質(zhì)量、吸煙史、飲酒史、冠心病史、高血壓史、NYHA心功能分級(jí)、出現(xiàn)癥狀至治療時(shí)間等臨床資料，計(jì)算BMI、體表面積(BSA)及脈壓指數(shù)(PPI)。

1.3 心臟超聲檢查 使用Philips iE33超聲心動(dòng)儀，探頭S5-1，頻率2.5～5.0 MHz?；颊呷∽髠?cè)臥位，經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖觀察主動(dòng)脈瓣膜形態(tài)結(jié)構(gòu)及啟閉功能，彩色多普勒連續(xù)測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期主動(dòng)脈瓣前向最大流速(Vmax)、主動(dòng)脈瓣反流面積(AR)，分別于左側(cè)胸骨及右側(cè)胸骨旁檢查升主動(dòng)脈長(zhǎng)軸切面和短軸切面，測(cè)量升主動(dòng)脈內(nèi)徑并觀察內(nèi)膜有無剝脫等情況[5]。測(cè)量室間隔厚度(IVST)、左心室后壁厚度(PWT)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室舒張末期容積(LVEDV)，然后計(jì)算左心室質(zhì)量(LVM)[6]、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左心室重構(gòu)指數(shù)(LVRI)。

1.4 生物學(xué)指標(biāo)檢查 晨起抽取入選患者空腹外周靜脈血，Olympus AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TG、TC、HDL、LDL、脂蛋白a[LP(a)]、堿性磷酸酶(ALP)、血尿酸(BUA)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐(Scr)、同型半胱氨酸(HCY)、D-二聚體(D-D)等生化指標(biāo)；檢測(cè)血常規(guī)，計(jì)算血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果

2.1.1 兩組臨床資料比較 擴(kuò)張組中男53例、女19例，年齡(67.5±6.1)歲；吸煙21例，飲酒41例；冠心病14例，NYHA心功能分級(jí)(2.64±0.73)級(jí)；非擴(kuò)張組男168例、女87例，年齡(65.9±8.8)歲；吸煙86例，飲酒117例；冠心病37例，NYHA心功能分級(jí)(2.51±0.94)級(jí)。兩組上述指標(biāo)比較，P均﹥0.05。擴(kuò)張組BMI為25.5±2.97，高血壓49例，PPI為0.50±0.07，出現(xiàn)癥狀至治療時(shí)間為(15.7±2.4)年；非擴(kuò)張組BMI為24.09±3.17，高血壓129例，PPI為0.42±0.09，出現(xiàn)癥狀至治療時(shí)間為(13.2±3.2)年。兩組上述指標(biāo)比較，P均<0.05。

2.1.2 兩組術(shù)前心臟超聲指標(biāo)比較 見表1。

表1 兩組術(shù)前心臟超聲指標(biāo)比較±s)

2.1.3 兩組生物學(xué)指標(biāo)比較 兩組LDL、Lp(a)比較，P均<0.05。見表2、3。

表2 兩組血脂比較

表3 兩組血清ALP、BUA、LDH、Scr、HCY、D-D及PLR、NLR比較

2.2 多因素分析結(jié)果 見表4。

表4 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

CAVD以內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、間質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化，磷酸鈣逐漸聚集在主動(dòng)脈側(cè)為組織學(xué)特征，形態(tài)上表現(xiàn)為瓣膜增厚、鈣化，功能上表現(xiàn)為啟閉障礙[7]?；颊叨嘁园昴すδ苷系K及并發(fā)癥就診，其中AAD、胸主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層等病變較為兇險(xiǎn)。目前，外科手術(shù)是CAVD及合并癥惟一有效的治療手段,盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)于CAVD合并升主動(dòng)脈病變手術(shù)時(shí)機(jī)及手術(shù)方式的選擇存在爭(zhēng)議[8]。指南推薦手術(shù)治療升主動(dòng)脈內(nèi)徑﹥50 mm的患者，對(duì)于合并有家族史、每年增長(zhǎng)速度﹥3 mm及重度主動(dòng)脈瓣反流的患者，手術(shù)指征可放寬到45 mm。因本研究對(duì)象均患有主動(dòng)脈瓣病變，所以選用45 mm為分組標(biāo)準(zhǔn)。常用的手術(shù)方式包括Bentall手術(shù)、升主動(dòng)脈成形術(shù)等，較單純主動(dòng)脈瓣置換術(shù)而言，手術(shù)難度、風(fēng)險(xiǎn)增大，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、ICU時(shí)間及病死率顯著升高。因此，研究CAVD合并AAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，評(píng)估CAVD患者并發(fā)AAD的風(fēng)險(xiǎn)并給予個(gè)體化治療，對(duì)減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短ICU時(shí)間、降低病死率具有重要意義。

PPI是脈壓與收縮壓的比值，其變異程度小，兼顧血管的固有順應(yīng)性和動(dòng)態(tài)順應(yīng)性，在反映血管順應(yīng)性上比血壓優(yōu)越[9]。體外研究發(fā)現(xiàn)，升主動(dòng)脈管壁壓力與血管直徑呈線性關(guān)系。本研究也得出PPI是AAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，其原因可能為PPI越大，動(dòng)脈內(nèi)壓對(duì)升主動(dòng)脈的周向張力和剪切力越大。剪切力主要由血流的速度和黏度產(chǎn)生，與內(nèi)皮細(xì)胞摩擦并通過信號(hào)傳導(dǎo)通路作用于血管壁，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的表達(dá)、調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)降解、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)凋亡。此外，遺傳因素、神經(jīng)體液因素也影響AAD的進(jìn)展[10]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，血管緊張素Ⅱ可誘導(dǎo)AAD形成，而降壓治療可降低AAD的發(fā)生率。因此，對(duì)于合并高血壓的CAVD患者，合理控制血壓，延緩主動(dòng)脈硬化，對(duì)預(yù)防AAD發(fā)生及進(jìn)展具有積極意義。

左心室重構(gòu)(LVR)是適應(yīng)室壁應(yīng)力增高的代償性反應(yīng)，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為心腔擴(kuò)大、室壁增厚、質(zhì)量增加、舒張功能受限[11]。目前，LVRI是廣泛用于定量評(píng)價(jià)LVR的指標(biāo)之一。CAVD患者LVR的始動(dòng)因素是主動(dòng)脈瓣狹窄或關(guān)閉不全，瓣膜狹窄產(chǎn)生的高速血流使得升主動(dòng)脈前外側(cè)剪切力增加而出現(xiàn)局限性擴(kuò)張；瓣膜關(guān)閉不全導(dǎo)致心搏量增加，使升主動(dòng)脈管壁壓力升高，主動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)進(jìn)一步加重瓣膜反流。根據(jù)Laplace定律，主動(dòng)脈直徑越大，管壁越薄、張力越大，升主動(dòng)脈越易于擴(kuò)張，甚至可能導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層或夾層破裂。單因素分析發(fā)現(xiàn)，AAD患者的AR顯著高于不合并AAD患者，但多因素分析未進(jìn)入回歸模型。這提示AAD不僅僅是血流動(dòng)力學(xué)異常所引起的，生物學(xué)因素、分子水平改變也起重要作用。

LP(a)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子之一，其含有脂質(zhì)核心、載脂蛋白B100(Apo B100)和載脂蛋白A(Apo A)[13]。Apo A是一條由高度糖基化蛋白組成的特異性多肽鏈，主要決定LP(a)的生物學(xué)特性。目前研究已證實(shí)，高濃度的LP(a)參與腹主動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、血栓形成、高血壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變、腦卒中等多種病變進(jìn)程。本研究得出LP(a)也是AAD獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致病機(jī)制可能有以下幾種[13]：①LP(a)促進(jìn)主動(dòng)脈重構(gòu)進(jìn)程并上調(diào)MMP1使內(nèi)中膜增厚，干擾滋養(yǎng)血管生成，下調(diào)抗新生血管趨化因子CXCL10的分泌和CXCR3介導(dǎo)的NK細(xì)胞激活。②Lp(a)與纖溶酶原高度同源，可競(jìng)爭(zhēng)纖溶酶原受體，抑制纖維蛋白溶解酶原的激活，干擾纖溶蛋白原，促進(jìn)脂質(zhì)在內(nèi)皮下沉積，提高OX-LDL濃度，對(duì)內(nèi)皮產(chǎn)生持續(xù)破壞作用，延緩血管壁損傷的修復(fù)。③LP(a)可增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)的活性，刺激VSMC生長(zhǎng)、增殖；并且LP(a)也作用于MMP系統(tǒng)，降解主動(dòng)脈壁中細(xì)胞外基質(zhì)，從而解除對(duì)VSMC增殖和遷移的抑制作用。④LP(a)分別通過LDL受體、VLDL受體、清道夫受體途徑發(fā)生氧化修飾，導(dǎo)致膽固醇蓄積而變成泡沫細(xì)胞。⑤LP(a)具有壓力介導(dǎo)的滲透功能，從升主動(dòng)脈管腔內(nèi)橫穿到管壁內(nèi)膜層；高度糖基化的Apo A易與基質(zhì)蛋白結(jié)合，并趨化單核細(xì)胞，促進(jìn)單核細(xì)胞黏附及跨內(nèi)皮細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，是動(dòng)脈粥樣硬化的重要發(fā)病基礎(chǔ)。內(nèi)皮下動(dòng)脈粥樣硬化可導(dǎo)致血管擴(kuò)張并破壞管壁完整性，也是動(dòng)脈瘤的重要特征。本研究觀察到血清LP(a)是AAD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)血清LP(a)對(duì)協(xié)助預(yù)測(cè)AAD發(fā)生發(fā)展具有積極作用。血清LP(a)水平的高低主要由Apo A基因的Kingle Ⅳ多態(tài)性決定，不易受性別、年齡、生活方式和降脂藥物影響[14]。尋找安全且有效降低LP(a)水平的治療方法,以降低CAVD患者AAD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),是進(jìn)一步基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)的方向。

綜上所述，PPI、LVRI、LP(a)在CAVD患者并發(fā)AAD的進(jìn)展過程中起重要作用，可能作為預(yù)測(cè)病變發(fā)生的指標(biāo)。由于本研究局限于回顧性分析，其致病機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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河南省重點(diǎn)科技攻關(guān)資助項(xiàng)目(142102310510)。

王成增(E-mail: czwang1022@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.38.014

R654.2

B

1002-266X(2016)38-0042-03

2016-05-05)