嚴留俊

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 201100）

制藥用水分配系統(tǒng)的分析

嚴留俊

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 201100）

水在藥品生產(chǎn)中非常重要，合適的分配方式設計是制藥用水系統(tǒng)成功的關鍵。介紹了分配系統(tǒng)的設計總則，然后列舉了制藥用水的13種常用分配方式，并詳細描述了每種分配方式的簡化示意圖、運行原理、設計要求，闡述了各分配方式的優(yōu)點和缺點。其他創(chuàng)新的分配方式只要經(jīng)過驗證，也是可以接受的。設計者可以根據(jù)項目的具體要求，選擇合適的分配方式，建造出適合藥品生產(chǎn)且生命周期成本較低的制藥用水系統(tǒng)。

制藥用水；分配系統(tǒng)；設計

水在制藥生產(chǎn)中是一個極其重要的原料和清洗劑，2015版藥典將制藥用水按照其使用的范圍不同而分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水。藥品生產(chǎn)企業(yè)要采取措施確保制藥用水的質(zhì)量符合其相應的預定用途要求。[1]

1 制藥用水分配系統(tǒng)設計的總則

在中國2010版GMP中，第九十七條：水處理設備及其輸送系統(tǒng)的設計、安裝、運行和維護應當確保制藥用水達到設定的質(zhì)量標準。第九十九條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應當能夠防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70 ℃以上保溫循環(huán)。第一百零一條：應當按照操作規(guī)程對純化水、注射用水管道進行清洗消毒，并有相關記錄。[2]

在評價一個制藥用水的分配系統(tǒng)時，要考慮很多的因素。任何一種設計，必須考量其優(yōu)點和缺點，保證制藥用水滿足使用需求。具體在選擇哪一種設計，需要考慮以下因素：①維持化學物和微生物限度在可接受的范圍內(nèi)；②不適宜微生物的生長繁殖；③以適宜的流速、壓力、溫度將水輸送到使用點；④盡量降低投資和操作成本；⑤對運行過程中的潛在不穩(wěn)定因素具備運行穩(wěn)定性；⑥適當考慮將來擴大產(chǎn)能的需要。[3]

2 制藥用水分配方式的分析

基于上述原則，接下來對制藥用水分配系統(tǒng)相關內(nèi)容進行探討分析，分析各分配方式的優(yōu)缺點，作為相應制藥用水系統(tǒng)設計參考之用。目前有幾種已經(jīng)在國內(nèi)廣泛使用，只要能有相應的配套措施保證制藥用水的質(zhì)量，里面的任何一種都是可以借鑒使用的。

2.1 常溫或低溫儲存和分配系統(tǒng)

該分配方式見圖1，水被儲存或分配在常溫或低溫下，系統(tǒng)也可以在非使用時間高溫運行，使用時期再降溫。水經(jīng)由儲罐夾套冷卻或循環(huán)管路上的換熱器冷卻。消毒通過加熱消毒或化學物消毒實現(xiàn)。在循環(huán)管道上可以設置一個紫外燈來限制微生物的生長。冷卻換熱器可以確保水以合適的溫度供應各使用點。

圖1 常溫或低溫儲存分配系統(tǒng)Fig.1 Ambient or reduced temperature storage and distribution system

本分配方案適用于水在常溫下產(chǎn)生，在常溫或低溫下使用。當水從水機出來后是熱的也適用，只是耗能比較大。由于需要定期進行消毒，影響了系統(tǒng)的有效使用時間。在我國的制藥行業(yè)，目前該分配方式廣泛使用于純化水系統(tǒng)和冷注射用水系統(tǒng)。純化水系統(tǒng)通常采用常溫水循環(huán)，在使用點之后配置一個換熱器作為消毒加熱用。冷注射用水系統(tǒng)通常采用低溫循環(huán)，在循環(huán)管道中配置一個換熱器作為冷卻注射用水或加熱消毒用。

2.2 持續(xù)自凈下的儲存和分配系統(tǒng)

該分配方式見圖2，系統(tǒng)中包含了持續(xù)自凈設備，用于維持或提高水的品質(zhì)。水的自凈可以通過在罐上另設一個支路，采用外加的自凈設備去完成；或者采用一個使用點的形式，使通過該使用點的水經(jīng)過自凈設備處理后回到儲罐內(nèi)。水源可以用不同的泵進行分離，或者共用一個泵在主循環(huán)管道上分離。

圖2 持續(xù)自凈下的儲存和分配系統(tǒng)Fig.2 Storage and distribution with continuous polishing system

本分配方案能持續(xù)保持水質(zhì)，在用水量很小或不用水的時候能很好的保持水質(zhì)。但也有一些缺點，比如自凈設備不一定適用于定期的消毒。自凈設備的操作問題可能會給系統(tǒng)帶來風險，必須注意自凈設備的流量平衡，不同自凈方法需要配置不同的自凈后過濾等。而且由于添加了自凈設備，所以需要額外的投資和操作成本。

2.3 臭氧儲存和分配系統(tǒng)

該分配方式見圖3，常溫分配系統(tǒng)可以通過臭氧儲存和定期的臭氧消毒把微生物控制在限度之內(nèi)。臭氧需要在使用點前通過紫外燈照射徹底除去。循環(huán)管路中必須設置臭氧監(jiān)測探頭，以確保在運行時到達各使用點的水中臭氧已經(jīng)被徹底去除。在消毒時，也要維持穩(wěn)定的臭氧濃度，以及確保系統(tǒng)消毒徹底。另外，出于安全考慮，必須安裝空氣臭氧監(jiān)測。

圖3 臭氧儲存和分配系統(tǒng)Fig.3 Ozonated storage and distribution system

本分配方案消毒時間較短，罐和泵能進行持續(xù)消毒，回水在罐內(nèi)進行滅菌。運用該系統(tǒng)，必須注意監(jiān)測臭氧濃度，臭氧必須與微生物關聯(lián)以確保有效殺除。水必須維持低溫以確保臭氧的溶解度。臭氧可能對藥品生產(chǎn)產(chǎn)生影響，所以使用時要嚴格監(jiān)測。目前國內(nèi)已有很多藥廠項目采用該分配方式，尤其當生產(chǎn)區(qū)不具備工業(yè)蒸汽條件時，該分配方案為較好的替代方案。

2.4 熱儲存和熱分配系統(tǒng)

該分配方式見圖4，系統(tǒng)由一個熱水儲罐和一個或幾個熱分配支路構成。水的溫度通過加熱夾套來保持儲罐內(nèi)的溫度或在分配支路上添加一個換熱器來實現(xiàn)。

圖4 熱儲存和熱分配系統(tǒng)Fig.4 Hot storage and hot distribution system

本分配方案微生物控制能力很杰出，支路在熱運行（＞70 ℃）持續(xù)進行消毒。但也有需要注意的

事項，比如系統(tǒng)運行時要避免循環(huán)泵發(fā)生氣蝕，要考慮呼吸器中的冷凝水，可能會有紅銹產(chǎn)生。在我國的制藥行業(yè)，目前該分配方式廣泛使用于注射用水系統(tǒng)，通常采用熱水循環(huán)，在使用點之后配置一個換熱器作為運行加熱和消毒加熱用。

2.5 支路/單向分配系統(tǒng)

該分配方式見圖5，系統(tǒng)由一個儲罐和一條或幾條輸送往使用點的供應支路組成，此供應支路不回罐，系統(tǒng)可以設置自循環(huán)管路。系統(tǒng)通常使用于水在供應支路里幾乎是連續(xù)不斷的情況。需要建立程序來保證定期沖洗和消毒管路，以保持微生物限度在可接受的范圍內(nèi)。

圖5 支路/單向分配系統(tǒng)Fig.5 Branched / one way distribution system

本分配方案投資成本低，適用于持續(xù)使用的小型系統(tǒng)。但如果停止使用點的用水，將會造成微生物控制危險，所以必須連續(xù)使用，經(jīng)常沖洗，有時候還要輔以消毒。若沖洗次數(shù)過多，制藥用水的直接排放會造成浪費。

2.6 批量罐重復循環(huán)分配系統(tǒng)

該分配方式見圖6，罐和支路可以是高溫，也可以是常溫。該系統(tǒng)可用于因為其化學屬性需要以一批為基礎進行QA放行的情況。當一個罐被水系統(tǒng)處理設備灌滿后，它就會被隔離，里面的水將會被監(jiān)測。只有當經(jīng)過QA放行后，罐進入使用狀態(tài)，水才能在微生物限度控制下持續(xù)的供應到使用點。在排放操作完成后，罐和相關的分配系統(tǒng)在再次灌水前進行消毒處理。

本分配方案可以進行生產(chǎn)中某批次水的監(jiān)測。但其投資高，運行成本高，在等待樣品檢測結果時可能造成供水的延遲?？墒褂梦⑸锟焖贆z測方法，使系統(tǒng)能更早的得到QA放行。

圖6 批量罐重復循環(huán)分配系統(tǒng)Fig.6 Batch tanks， recirculating distribution system

2.7 單罐平行分配支路系統(tǒng)

該分配方式見圖7，系統(tǒng)由一個儲罐和多個需求不同功能的分配支路組成。如圖所示描述的是一個儲罐和兩個支路的系統(tǒng)。其中一條為熱水支路，另一條為先冷卻再加熱的支路。多個支路可以由一個泵來供應，當對獨立性有更高要求且實際可行時，也可以采用每個支路各配一個泵的方案。

圖7 單罐平行分配支路系統(tǒng)Fig.7 Parallel distribution loops from single tank system

本分配方案相對于多罐系統(tǒng)來說，投資能降低不少，很好地適應多種水溫需求，適用于多個區(qū)域或一個大區(qū)域共用一個中心罐。采用該分配方式也有一些缺點，比如當多個支路共用一個泵的時候，各支路之間的流量難以平衡。從各支路回到罐內(nèi)的水必須進行再加熱，耗能較大。任何一個分配支路的污染降導致整個分配支路的的污染。各個分配支路都需要流量確認，維護或升級后都需要流量重新平衡。

2.8 熱儲存，冷卻和再加熱分配系統(tǒng)

該分配方式見圖8，系統(tǒng)設計包括一個可加熱的儲罐來供應分配支路，分配支路中在使用點前設置一個冷卻換熱器，在回罐前設置一個加熱換熱器。來自

儲罐的熱水經(jīng)過第一個換熱器后被冷卻，流經(jīng)各使用點后，在回儲罐前被第二個換熱器再次加熱。系統(tǒng)的目的是盡量擴大水在消毒溫度下的時間，使水僅僅在使用點區(qū)域處于冷卻狀態(tài)。該設計也允許系統(tǒng)在熱水溫度下循環(huán)運行。使用點區(qū)域進行定期消毒時，只需要關閉冷卻換熱器的冷媒即可以實現(xiàn)。

圖8 熱儲存，冷卻和再加熱分配系統(tǒng)Fig.8 Hot storage， cooled and reheated distribution system

本分配方案優(yōu)先使用于制藥水產(chǎn)生出來就是熱水，消毒時間比較短，比使用多個使用點冷卻器更節(jié)約成本，更適用于小系統(tǒng)，儲罐和換熱器能持續(xù)的進行消毒。但該方案的公用工程耗量很多，所有的使用點同時冷卻，不能進行不同溫度使用點混用。

2.9 熱儲存，冷旁路循環(huán)分配系統(tǒng)

該分配方案見圖9，系統(tǒng)包括了一個帶冷卻分配支路的儲罐，支路有一條旁路回儲罐，在水到達使用點前設置一個換熱器使其冷卻。熱水從儲罐出發(fā)，通過換熱器冷卻后，循環(huán)至各使用點，然后回到泵的吸口。當水從使用點的閥門流出時，熱水從儲罐流入支路，然后被換熱器冷卻。支路要定期滅菌，滅菌時通過關閉冷卻換熱器，打開通往儲罐的回路閥，允許熱水流經(jīng)支路。回去的冷水可以先通過排放裝置將低溫水排放，直到管道變熱后再打開回罐閥使水回罐。另一個替代方案是在分配支路再設置一個換熱器用來儲罐之外的支路的消毒。

本分配方案適用于水產(chǎn)生時為熱水，而使用時需要是冷水的情況。適用于復雜使用點。比回水再加熱的方式節(jié)約能源，比使用點采用冷卻換熱器的方式節(jié)約投資。其缺點是同一支路需要所有使用點的溫度需求都差不多，不能冷水和熱水混合使用。

圖9 熱儲存，冷旁路循環(huán)分配系統(tǒng)Fig.9 Hot storage and cooled bypass circulating distribution system

2.10 熱分配和帶冷卻使用點支路熱消毒系統(tǒng)

該分配方案見圖10，系統(tǒng)由一個熱儲罐和一個熱分配支路組成，但是有一個或多個使用點需要低溫水，這些點都配置了使用點冷卻換熱器。熱水通過使用點換熱器起到冷卻的作用，在其冷卻后在打開使用點閥門。純蒸汽的使用可以允許換熱器和下游管道能在使用點沒有水存在的情況下進行消毒。

圖10 熱分配和帶冷卻使用點支路熱消毒系統(tǒng)Fig.10 Hot distribution with cooled branch use point， heat sanitizable system

本分配方案適用于在同一支路上同時需要熱水和低溫水，而且低溫水使用點數(shù)量比較少的情況。

因為水在支路中一直維持在熱水狀態(tài)直至流出支路，所以系統(tǒng)的微生物控制能力很杰出。隨著低溫使用點數(shù)量的增加，投資成本和空間需求會越來越高，那時候就需要考慮新的配置。冷卻使用點需要用水的時候才會耗用公用工程。每個換熱器使用前都需要適宜的沖洗和消毒，所以系統(tǒng)的復雜性比較高。目前該分配方式在國內(nèi)也被廣泛使用，例如當洗瓶機需要冷注射用水且使用時間較長時，該分配方式為最適宜的選擇。

2.11 熱儲存串聯(lián)冷卻回路系統(tǒng)

該分配方式見圖11，系統(tǒng)由一個熱儲罐和熱分配回路組成，但是需在系統(tǒng)中有一個或多個低溫使用點，此時可以把它們串聯(lián)成一個支路，然后在支路的主管上配制一個共用的冷卻換熱器。在該配置下，低溫使用點支路與主循環(huán)管道平行運行，水以一定的比例從主循環(huán)管道中分流出來，連續(xù)不斷的流經(jīng)換熱器和串聯(lián)冷卻回路后回到主循環(huán)管路。在主循環(huán)管道上需要用一個孔板或控制閥來迫使水以一定比例流入串聯(lián)回路?？梢栽诶鋮s回路的末端設置一個排放閥，以便在降溫時排放未達到要求的水，以及避免在整個回路冷卻并使用結束后，低溫的制藥用水回到主循環(huán)管路后，破壞了整個主管路系統(tǒng)的高溫循環(huán)環(huán)境。消毒時整個主管進行熱水循環(huán)，冷卻支路也通過從主管引入熱水，流經(jīng)換熱器和整個冷卻支路后回到主管，最終實現(xiàn)全部管路的消毒。

圖11 熱儲存串聯(lián)冷卻回路系統(tǒng)Fig.11 Hot distribution with cooled use point， slip-steam system

本分配方案能用于單個或多個集中的，需要冷卻的使用點。運行時有持續(xù)的流量通過冷卻回路，使用點可熱可冷。該方案比冷卻整個循環(huán)管道節(jié)約很多能源。此方案因為在主管上造成了額外的壓力降，所以需要更大揚程的泵。目前該分配方案在國內(nèi)也被廣泛使用，用于制藥生產(chǎn)中各工序需要不同溫度的注射用水。

2.12 熱儲存帶冷循環(huán)回路系統(tǒng)

該分配方式見圖12，系統(tǒng)包含了熱的主循環(huán)回路以及從主循環(huán)回路上分離的包含了泵的低溫循環(huán)回路，這條冷循環(huán)回路用來供應一個或多個低溫使用點。第二個泵用來推動水循環(huán)流經(jīng)冷卻換熱器、達到使用點、流經(jīng)消毒換熱器、最后回到泵繼續(xù)循環(huán)下去。冷卻水在冷循環(huán)回路中循環(huán)，不回到主循環(huán)回路。

圖12 熱儲存帶冷循環(huán)回路系統(tǒng)Fig.12 Hot distribution with cooled sub-loop system

本分配方案可用于在一個區(qū)域的多個使用點。使用點既可以為熱水使用點，也可以為冷水使用點。冷卻回路通過主管上的單個使用點引出，可以最大程度的減少整個系統(tǒng)的污染風險。其缺點為當冷卻回路加熱消毒時，會有水因為膨脹進入主循環(huán)管道，需要合適的泵選型和壓力控制。

2.13 初級/次級分配系統(tǒng)

該分配方式見圖13，系統(tǒng)包含了一個儲罐和一個或多個初級循環(huán)回路，初級循環(huán)回路可供應使用點、次級儲罐、次級循環(huán)回路的制藥用水。該設計可以組合其他很多設計的理念。次級循環(huán)回路中的泵用于次級循環(huán)回路的循環(huán)動力。多個次級循環(huán)回路可以共用一個遠處的初級儲罐及循環(huán)回路來供應各自獨立的生產(chǎn)區(qū)域。初級循環(huán)回路一般在尺寸上要大于各個次級循環(huán)回路。而且初級管路為熱循環(huán)回路時，也可以配套次級循環(huán)回路為低溫循環(huán)回路。低溫次級循環(huán)回路可以供應一個或多個使用點。

本分配方案允許在局部地區(qū)安裝小尺寸循環(huán)管道。可以避免出現(xiàn)從儲罐到各個生產(chǎn)區(qū)域存在多條循環(huán)回路的常規(guī)做法。很適用于一個中心儲罐供應多個

生產(chǎn)區(qū)域的情況。適用于多種多樣的使用點。但使用時必須確保初級循環(huán)回路操作壓力比較低。而且初級循環(huán)回路被污染后，將導致整個系統(tǒng)的污染。

圖13 初級/次級分配系統(tǒng)Fig.13 Primary / secondary distribution system

3 結束語

制藥用水的分配方式是否合理直接影響到藥品的生產(chǎn)過程和產(chǎn)品質(zhì)量。本文全面介紹了目前國內(nèi)外行業(yè)中具有典型代表性的幾種制藥用水分配方式，但是其他的設計只要滿足需求，也是可以接受的。設計者在選擇具體哪種分配方式時，需要綜合考慮很多因素，比如水質(zhì)要求、建設投資、能耗維護等等。要根據(jù)每個工程的實際情況，選擇最合適的制藥用水分配方式。

[1]國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2015版四部[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[2]中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［EB/OL］. http：//www.sfda.gov.cn/WS01/CL0053/58500. html.

[3]ISPE. Pharmaceutical engineering guides for new and renovated facilities. Volume 4 water and steam system[M]. USA.2011.

國家食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心公開征求《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》的意見

為進一步加強藥品生命周期中相關數(shù)據(jù)的管理，確保數(shù)據(jù)可靠性，保證藥品質(zhì)量和患者用藥安全有效，國家食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心組織起草了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范（征求意見稿）》。2016年9月30日，審核查驗中心網(wǎng)站公布了《藥品數(shù)據(jù)管理規(guī)范》（征求意見稿），向社會公開征求意見。規(guī)范適用于藥品的整個生命周期，將對行業(yè)產(chǎn)生較大影響。規(guī)范涵蓋了藥品研制、生產(chǎn)、流通等活動，包括從事上述活動的臨床試驗、合同研究（CRO）、委托生產(chǎn)（CMO）、委托檢驗等單位和個人。

規(guī)范征求意見稿共六章五十六條，全文可見國家食品藥品監(jiān)管總局食品藥品審核查驗中心網(wǎng)站。

（陳 曦）

Analysis of Pharmaceutical Usage Water Distribution System

Yan Liujun
（Shanghai Macroprocess Lustration Technology Co., Ltd, Shanghai 201100）

Water is very important in pharmaceutical production. Appropriate design of distribution system is the key of pharmaceutical usage water system. In this article, the general in design of distribution system was introduced. Thirteen types commonly used in distribution were listed. And simplified diagram, principle and requirements for each type as well as their pros and cons were described. It was also pointed that any new distribution type can also be accepted if it has been validated. Based on specified requirements designer may select proper distribution type and construct the pharmaceutical usage water system which is suitable to pharmaceutical production and with low cost in its lifetime.

pharmaceutical usage water; distribution system; design

TQ 085+.1

A

2095-817X（2016）05-0024-006

2016-05-05

嚴留?。?982—），男，工程師，從事制藥工程與工藝的設計。