方陵生/編譯

人類基因編輯倫理問(wèn)題的討論
——一位記者關(guān)于人類基因編輯峰會(huì)的手記

方陵生/編譯

美國(guó)國(guó)家科學(xué)院召開(kāi)的國(guó)際人類基因編輯組峰會(huì)上討論道：一位母親痛徹心扉的呼吁，優(yōu)生學(xué)可能存在的問(wèn)題，哲學(xué)、倫理和道德的辯論，及某個(gè)科學(xué)領(lǐng)域的不確定性和規(guī)則制定的不完整性，以上這些預(yù)測(cè)了一個(gè)國(guó)際團(tuán)隊(duì)和三位科學(xué)家因新的DNA編輯新技術(shù)CRISPR有可能分享諾貝爾獎(jiǎng)。

美國(guó)國(guó)會(huì)唯一的博士物理學(xué)家比爾·福斯特（Bill Foster）在周二提醒道，爭(zhēng)取公眾認(rèn)可科學(xué)家和醫(yī)生們使用CRISPR和其他類似工具所做的事，這一點(diǎn)至關(guān)重要?！皩?duì)于在這個(gè)房間以外的許多人，包括大多數(shù)的國(guó)會(huì)議員，CRISPR仍然是一個(gè)未知的術(shù)語(yǔ)?！彼f(shuō)，“我認(rèn)為，在第一時(shí)間將CRISPR及其重要意義讓公眾知曉是很重要的。CRISPR和相關(guān)技術(shù)擁有改變疾病治療方式的重大潛力，但也有可能在許多方面對(duì)社會(huì)產(chǎn)生某些不利影響。”

由生物學(xué)家、醫(yī)療學(xué)家和生物倫理學(xué)家共12人組成的組委會(huì)得出的會(huì)議決議，強(qiáng)烈支持使用CRISPR和類似的方法對(duì)涉及改變?nèi)祟惵炎?、精子或胚胎DNA序列的基礎(chǔ)領(lǐng)域進(jìn)行研究。目前美國(guó)聯(lián)邦資金不支持這類研究，而德國(guó)的科學(xué)家甚至?xí)驈氖逻@類研究而鋃鐺入獄。但峰會(huì)的組織者也認(rèn)為：鑒于人們對(duì)安全問(wèn)題的種種疑慮，以及缺乏社會(huì)共識(shí)和認(rèn)同，目前讓修改后的生殖細(xì)胞或胚胎，通過(guò)體外受精（IVF）或胚胎植入受孕付諸實(shí)踐的做法是“不負(fù)責(zé)任的”。然而會(huì)議表明，這并非永久否定這種有可能預(yù)防遺傳性疾病從父母?jìng)鞑ソo孩子的生殖系基因編輯。盡管也有少數(shù)人對(duì)這一共識(shí)提出反對(duì)意見(jiàn)，但大多數(shù)人認(rèn)為，永久性地將“強(qiáng)化”基因引入人類基因組仍然是一個(gè)不可觸碰的雷區(qū)。因此，會(huì)議呼吁要“定期重新審視這個(gè)問(wèn)題”?！皶r(shí)間會(huì)改變一切，許多不可思議的事情都已被人們接受。我們正處在一個(gè)人類歷史新時(shí)代的開(kāi)端。”組委會(huì)主席、劍橋麻省理工學(xué)院（MIT）生物學(xué)家大衛(wèi)·巴爾的摩（David Baltimore）說(shuō)道。

僅于3年前嶄露頭角的CRISPR，它是由一種叫做核酸酶的酶和以某個(gè)DNA序列為目標(biāo)的向?qū)NA組成。這種酶可以引入精確定向的突變，修正某種正在發(fā)生的突變或進(jìn)行不同于以上兩種類型的基因修改。

CRISPR以及其他一些相關(guān)工具正在改變生物學(xué)，從基礎(chǔ)學(xué)科研究，到開(kāi)發(fā)農(nóng)作物和家畜的新品種。但自從2015年中國(guó)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)首次公開(kāi)稱用這一技術(shù)改變了人類胚胎的DNA（利用體外受精中不能存活的胚胎）之后，CRISPR在人類身上的潛在用途吸引了公眾和政策制定者的目光。作為對(duì)這一系列動(dòng)向的迅速回應(yīng)，美國(guó)國(guó)家科學(xué)院、英國(guó)皇家學(xué)會(huì)和中國(guó)科學(xué)院于最近召開(kāi)了這次關(guān)于CRISPR的峰會(huì)。

這次峰會(huì)讓許多人想起了1975年在加州艾斯洛瑪爾的那一次聚會(huì)，一小群生物學(xué)家就當(dāng)時(shí)仍顯粗糙的DNA序列重組技術(shù)展開(kāi)了討論，并呼吁在轉(zhuǎn)基因生物體的基因是否會(huì)外泄的問(wèn)題得到解決之前，暫停這類研究。但許多人認(rèn)為這兩次會(huì)議是有所不同的，巴爾的摩強(qiáng)調(diào)說(shuō)，艾斯洛瑪爾會(huì)議是關(guān)于討論實(shí)驗(yàn)室的生物安全問(wèn)題的會(huì)議，而這次峰會(huì)的主要議題是對(duì)倫理問(wèn)題的考慮以及對(duì)用此類方法治療的人類患者安全性的擔(dān)憂。因?yàn)镃RISPR是如此的廉價(jià)、普遍且容易操作，所以像艾斯洛瑪爾會(huì)議那樣“暫停使用”的決議是沒(méi)有實(shí)際意義的，巴爾的摩補(bǔ)充道。

降低CRISPR的“脫靶”效應(yīng)，提高精確度

峰會(huì)討論了CRISPR的工作原理，以及如何在今后進(jìn)一步提高和改善相關(guān)原理的問(wèn)題。例如，哈佛和麻省理工學(xué)院由張鋒（Feng Zhang）博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)最近在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文介紹如何對(duì)CRISPR的核酸酶部分進(jìn)行修改，以便更準(zhǔn)確地切除DNA中的預(yù)定目標(biāo)。還有人探討了如何調(diào)整CRISPR的RNA的部分結(jié)構(gòu)，以更準(zhǔn)確地對(duì)接所需目標(biāo)序列，降低“脫靶”效應(yīng)。許多人預(yù)測(cè)張鋒、加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna）和馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）這三位有可能因開(kāi)發(fā)CRISPR這一基因編輯工具而贏得諾貝爾生物學(xué)獎(jiǎng)。CRISPR是在細(xì)菌中被發(fā)現(xiàn)的，它可用于切除入侵病毒的DNA。但它可能不是唯一的一種基因編輯工具，大自然中可能存在著比這更強(qiáng)大的工具。

有幾位發(fā)言人談了人類基因編輯爭(zhēng)議較小的幾項(xiàng)臨床應(yīng)用，它們是利用CRISPR修改除了卵子、精子和胚胎之外的人體細(xì)胞，以治療人類各種疾病。例如，在一項(xiàng)進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)中，研究人員利用一種傳統(tǒng)基因編輯技術(shù)，通過(guò)免疫細(xì)胞中一種叫做“鋅指核酸酶”的酶，令原本可激活CCR5蛋白的基因停止活動(dòng)。其中CCR5是導(dǎo)致艾滋病毒感染的表面蛋白。之后，艾滋病毒感染者接受了這種抗病毒細(xì)胞的注射。此外，其他醫(yī)療計(jì)劃包括使用CRISPR令一些血液疾病發(fā)生逆轉(zhuǎn)，例如使因血紅蛋白基因突變而引起的鐮狀細(xì)胞性貧血和β地中海貧血等病發(fā)生逆轉(zhuǎn)。

胚胎基因編輯與胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD），哪個(gè)更道德一些？

顯然，會(huì)議所討論的遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了科學(xué)的范疇。耶魯大學(xué)歷史學(xué)家丹尼爾·凱夫爾斯（Daniel Kevles）簡(jiǎn)要介紹了“優(yōu)生學(xué)運(yùn)動(dòng)”，以及其早在被臭名昭著的納粹分子奉為圭臬之前在美國(guó)受歡迎的程度。他同時(shí)指出，由政府指令性實(shí)施“優(yōu)生學(xué)”這種情況不太可能再次出現(xiàn)，但他指出其他一些勢(shì)力，如出于商業(yè)動(dòng)機(jī)或者消費(fèi)者對(duì)基因強(qiáng)化的需求，都有可能致使生殖系基因編輯進(jìn)入危險(xiǎn)的禁區(qū)。

稍后在一次關(guān)于CRISPR產(chǎn)生的社會(huì)影響的討論中，曼徹斯特大學(xué)哲學(xué)家約翰·哈里斯（John Harris），以及伊利諾斯州芝加哥洛約拉大學(xué)天主教神學(xué)家希萊·哈克爾（Hille Haker）都不贊成對(duì)生殖系進(jìn)行基因編輯。哈里斯認(rèn)為，沒(méi)有什么比生殖系更神圣的了，所有形式的輔助生殖都會(huì)影響到后代，而正常的繁殖是一種有可能導(dǎo)致出生缺陷和疾病的“基因博彩”?！叭绻潜话l(fā)明出來(lái)的，就不會(huì)被允許，這太危險(xiǎn)了。”他開(kāi)玩笑地說(shuō)。哈克爾認(rèn)為，患有遺傳基因疾病的父母應(yīng)該考慮收養(yǎng)孩子或做出其他選擇。

會(huì)話在一個(gè)戲劇性的場(chǎng)景中結(jié)束：來(lái)自美國(guó)組織庫(kù)協(xié)會(huì)的莎拉·格雷（Sarah Gray）來(lái)到麥克風(fēng)前，努力抑制著淚水不從眼眶滑落，十分痛苦地說(shuō)到，她的兒子生下來(lái)就是無(wú)腦畸形，無(wú)奈地承受了6天痛苦后去世。“如果有消除這種疾病的醫(yī)療手段，那么一定要不遺余力地努力去嘗試?！彼詈笳f(shuō)道。

生殖系基因編輯是否是防止遺傳疾病傳播的最好辦法的討論，占據(jù)了峰會(huì)討論的大部分時(shí)間，而就格雷兒子的這個(gè)具體病例來(lái)說(shuō)，究竟世界上有多少個(gè)源于遺傳基因突變而致使無(wú)腦的嬰兒仍尚不清楚。胚胎植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）是一種較新的基因篩選方法，即對(duì)體外受精胚胎的細(xì)胞進(jìn)行遺傳突變篩查，只有健康的胚胎才能被植入。對(duì)于許多與會(huì)者來(lái)說(shuō)，辯論最終歸結(jié)到他們對(duì)于PGD持什么樣的態(tài)度。

在大多數(shù)情況下，父母一方或雙方有一種已知遺傳疾病，根據(jù)孟德?tīng)柕倪z傳學(xué)，他們產(chǎn)生的胚胎中也有一些不會(huì)產(chǎn)生這類變異，經(jīng)過(guò)PGD篩選識(shí)別后的健康胚胎可以植入。巴爾的摩在開(kāi)幕詞中問(wèn)道：“對(duì)胚胎進(jìn)行基因編輯或?qū)Υ罅颗咛ミM(jìn)行篩選后擇不良胚胎摒棄，哪個(gè)更道德一些呢？”

然而，對(duì)于某些遺傳性疾病來(lái)說(shuō)，沒(méi)有哪個(gè)體外受精的胚胎會(huì)是正常的，因而PGD對(duì)這種疾病進(jìn)行篩選做的是無(wú)用功。例如，如果父母雙方都患有囊性纖維化疾病，后代一定會(huì)繼承這種疾病，這是一種所謂的常染色體隱性疾病。這類疾病患者的致病基因的兩個(gè)副本都會(huì)有突變，他們所有的孩子都會(huì)攜帶有這種雙突變基因。

在這種情況下，對(duì)胚胎、精子或卵子進(jìn)行基因編輯也許是唯一的選擇，但這也并不意味著絕對(duì)安全。在中國(guó)的人類胚胎實(shí)驗(yàn)中，CRISPR切除了許多不屬于預(yù)定目標(biāo)的基因。許多研究人員在峰會(huì)上表示，他們相信脫靶效應(yīng)是可以大大減少的。麻省理工學(xué)院的魯?shù)婪颉べZ尼斯切（Rudolf Jaenisch）指出另一種不太為人們所重視的擔(dān)憂，當(dāng)CRISPR修復(fù)疾病基因的一個(gè)副本時(shí)，有時(shí)會(huì)將突變引入健康的副本。博德研究所的艾瑞克·蘭德（Eric Lander Broad）指出，如果對(duì)早期人類胚胎進(jìn)行基因編輯，而不是精子或卵子，沒(méi)有辦法來(lái)保證所有細(xì)胞的健康，所以仍然有可能會(huì)產(chǎn)生一些攜帶有某些突變體組織的胚胎。

是否應(yīng)該“編輯”更優(yōu)秀的人類？

另一個(gè)困擾許多人的問(wèn)題是基因增強(qiáng)?；蚓庉嬍欠駪?yīng)該用來(lái)提高人類的抗病能力和認(rèn)知能力，或通過(guò)基因來(lái)改造強(qiáng)化人類呢？蘭德認(rèn)為，我們對(duì)人類基因組作用和其他特征的有限認(rèn)知還不足以用來(lái)對(duì)自然進(jìn)行干涉?！敖Y(jié)論是我們要保持對(duì)大自然的謙卑和敬畏，在對(duì)人類基因庫(kù)進(jìn)行永久性改變之前，我們一定要持萬(wàn)分謹(jǐn)慎的態(tài)度。”蘭德說(shuō)道。

行事謹(jǐn)慎是科學(xué)家的責(zé)任，也是政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)的責(zé)任。在關(guān)于是否應(yīng)該以及如何對(duì)人類基因編輯進(jìn)行監(jiān)管的討論中，大多數(shù)人認(rèn)為，除了卵子、精子和胚胎之外的體細(xì)胞編輯可由現(xiàn)有的監(jiān)管系統(tǒng)負(fù)責(zé)。此監(jiān)管系統(tǒng)類似于之前負(fù)責(zé)對(duì)傳統(tǒng)基因治療進(jìn)行審查監(jiān)管的機(jī)構(gòu)。然而，得克薩斯州休斯頓大學(xué)法律中心的芭芭拉·埃文斯（Barbara Evans）指出，美國(guó)食品和藥物管理局將不得不就基因編輯是否被視為一種藥物或是一種醫(yī)療手段做出決定，因?yàn)檫@兩類監(jiān)管是非常不同的。至于涉及人類懷孕的生殖系基因工程，可參照世界各地的法律法規(guī)來(lái)解決，在世界上40多個(gè)國(guó)家里生殖系基因工程被視為非法。相反，雖然在一些具體做法上會(huì)有所限制，比如不允許聯(lián)邦基金用于涉及此類研究的臨床試驗(yàn)，但包括美國(guó)在內(nèi)仍有一些國(guó)家并不禁止。對(duì)于一些想要應(yīng)用CRISPR對(duì)人類卵子、精子和胚胎進(jìn)行基礎(chǔ)研究的科學(xué)家來(lái)說(shuō)，同樣也頗感困惑。例如，有些地方用體外受精多余的胚胎進(jìn)行研究工作是被允許的，但新產(chǎn)生的人類胚胎卻不能用于實(shí)驗(yàn)。

迷霧終將散去，但這個(gè)過(guò)程將會(huì)是緩慢的。巴爾的摩和會(huì)議組織者的同事們?cè)跁?huì)議總結(jié)中呼吁由召集這次峰會(huì)的主辦方帶頭組織一個(gè)“持續(xù)性的論壇”，同時(shí)美國(guó)科學(xué)院（NAS）已成立了一個(gè)人類基因編輯委員會(huì)，這個(gè)委員會(huì)將在2016年將提供一份報(bào)告。和其他許多人一樣，他們的目標(biāo)是要為CRISPR等基因編輯工具對(duì)人類細(xì)胞的編輯修改設(shè)定一些指導(dǎo)性規(guī)定，而這顯然不是一件容易的事情。“與基因編輯科學(xué)相比較，監(jiān)管‘科學(xué)’有更多的不確定因素。”埃文斯說(shuō)道。

[資料來(lái)源：National Academy of Sciences][責(zé)任編輯：遙醒]