朱倩馬晉平/編譯

遺傳學：相對風險

朱倩馬晉平/編譯

●BRCA基因的突變促進女性的腫瘤發(fā)生，而外界環(huán)境的影響形成了最終的風險度。

出生在1940年之前的女性，相比她們的女兒，發(fā)生乳腺癌的風險要低得多。

1990年，遺傳學家瑪麗-克萊爾·金(Mary-Claire King)發(fā)現(xiàn)了腫瘤抑制基因的突變與增加乳腺癌、卵巢癌風險之間的關(guān)系，并將這種基因突變命名為BRCA1。該發(fā)現(xiàn)改變了人們關(guān)于基因?qū)Π┌Y影響的認識。BRCA1基因編碼了一種在DNA修復中非常重要的蛋白。該基因的突變增加了乳腺癌、卵巢癌發(fā)生的風險。在金的研究中，乳腺癌發(fā)生的終生風險增加至80%以上，而卵巢癌的風險則高達40%~65%。相比之下，一般人群患乳腺癌的風險是12%，而卵巢癌是1.3%。

4年后，另一個團隊又確定了第二個基因突變——BRCA2。和BRCA1一樣，這兩種基因的突變現(xiàn)在被認為是約5%~10%的乳腺癌發(fā)生以及15%卵巢癌發(fā)生的原因。這些是基因組學時代的標志性成功。

雖然現(xiàn)在檢測女性的BRCA基因有無突變對于有家族史的女性已經(jīng)是一件司空見慣的事情了。（詳見“突變篩查：是否女性都需受檢？”）但是從基因突變到腫瘤發(fā)生的啟動通路非常復雜。在不同人群中，BRCA基因的突變導致的風險是不同的，這提示任何一個女性的命運取決的因素遠不止她的基因。在那些攜帶突變的女性中，另一些因素——包括雌激素的暴露——也都可能增加疾病發(fā)生的風險。理解基因和環(huán)境的相互作用可以闡明乳腺癌的最終起源，從而提高其預防與治療的新策略。

不平等的風險

BRCA突變導致的不同風險對不同年代的患者有不同的表現(xiàn)。以50歲為界，那些出生于20世紀早期的突變攜帶者看上去比那些出生較晚的腫瘤發(fā)生的風險更小。這就提示環(huán)境影響和基因相互作用，在環(huán)境中的某些東西影響著疾病的轉(zhuǎn)歸。如果可以闡明究竟那些影響因素是什么，以及為什么它們可以增加疾病的流行，就有可能在未來獲得更新、侵襲性更小的方法來延遲疾病的發(fā)生——甚至可能完全地預防遺傳性的癌癥。

2003年，金令人信服地展示了BRCA突變與腫瘤發(fā)生風險之間的聯(lián)系是隨著時間改變的。對于出生在1940年后的猶太人攜帶者來說，50歲之前發(fā)生乳腺癌的可能性是那些之前出生的女性的接近三倍之多?！斑@些人可能在同一個家庭，但這不是遺傳，整個風險曲線更為年輕化?！边@個同輩效應被許多研究學者重復了很多年，但它的意義仍然備受爭議。

金將BRCA有關(guān)風險的時代改變主要歸結(jié)于兩個趨勢：更早開始月經(jīng)，以及更晚首次妊娠。在過去一個世紀的時間，女性不斷地推遲初次妊娠的時間。同時，相比19世紀末，現(xiàn)在的女孩初次月經(jīng)的時間早了大約兩年。

較早的初潮和較晚的初次妊娠共同增加了女性平均性激素雌二醇的暴露，這被認為是促進腫瘤存活和生長的因素。金相信這延長的雌激素暴露期以同樣的方式增長了遺傳和非遺傳性腫瘤的風險。

激素水平西方化

然而，其他研究者認為，認識在過去100年中我們的總體激素環(huán)境是如何改變的非常重要。吉利安·本特利（Gillian Bentley），英國杜倫大學的一個研究孟加拉移民的人類學家認為，在過去的一個世紀中，大規(guī)模流動人口的大遷移可以部分地解釋BRCA突變攜帶者和非攜帶者的癌癥發(fā)生增多的現(xiàn)象。

其中一條證據(jù)是，孟加拉移民者中的生殖激素根據(jù)女性到達英國的時間有所不同。對于那些在青春期之前來英國的，成人后的激素水平類似本地出生英國人。但是如果他們在青春期后到達，他們的激素水平相對當?shù)赜溯^為抑制，但是水平卻和仍然生活在孟加拉國的女性類似。同樣地，南亞移民者中，成年時到達的人發(fā)生乳腺癌的要比當?shù)赜松佟５撬麄冇錾暮⒆优c當?shù)赜擞薪咏娘L險度?！八麄兌际莵碜韵嗤倪z傳背景。改變了生活環(huán)境，而結(jié)果看上去完全不同。這種情況下，環(huán)境的因素相較基因突變而言，顯得更為明顯。”她說道。

本特利懷疑，生長在孟加拉國的人，如果兒童期發(fā)生某些感染，可能會阻礙生殖激素水平。因為在過去整個社會上，這樣的感染非常的普遍，很有可能類似的情況防止了過去世代的西方女性患乳腺癌。但是，這并不是讓我們恢復早期的感染，只是要記住基因和環(huán)境因素明顯地相互作用著，本特利說，“需要理解這復雜的相互關(guān)系，并不只是簡單地認為基因決定了命運。”

突變篩查：是否女性都需受檢？

去年，瑪麗-克萊爾·金在美國醫(yī)學會雜志上與其同事爭論是否所有女性都應該接受BRCA1和BRAC2基因突變的篩查。她堅持認為通過基因篩查可以給那些易感基因攜帶者的女性一個機會考慮是否要接受主動措施提前進行干預，包括預防性手術(shù)。

但是，一些人對金的提議持懷疑態(tài)度。北卡羅來納溫斯頓塞勒姆維克森林大學醫(yī)學院健康策略專家貝芙莉·萊文（Beverly Levine），說，需要考慮基因突變和環(huán)境相互作用的因素，這樣的基因篩查將檢測出某些女性存在易感基因的突變，但是會探查到那些有突變、但是實際上基因與環(huán)境相互作用腫瘤發(fā)生風險較低的女性。腫瘤學家將依舊推薦她們?nèi)ソ邮茴A防性手術(shù)。萊文說，“在任何時候為了阻止一例疾病的發(fā)生而牽涉到大量人群時，都會有意想不到的后果?！?/p>

這樣的批評并沒有影響到金。她堅持認為，意義不明的簡單變量不應包含在檢測中。至于花費，這些測試的花費正在快速的下降。通過她的估算，大概需要300個項目檢測來挽救一個生命。每個測試需要200美元，她認為這個投資是值得的。特別是年輕女性需要受檢，即使她們沒有乳腺癌或卵巢癌的家族史。

提高勝算

喬安妮·科特索保羅斯（Joanne Kotsopoulos），加拿大多倫多大學的一個癌癥研究學者，嘗試幫助那些攜帶有BRCA突變的女性，試圖了解哪些因素可以降低患病的風險。超重的女性會產(chǎn)生更多的生長因子和性激素，所以保持苗條可能是一個選擇。在一個接近1 100名女性的研究隊列中，喬安妮發(fā)現(xiàn)，在18到30歲之間減掉至少4.5公斤體重的BRCA突變攜帶者在49歲之前患乳腺癌的風險只有那些沒減肥的攜帶者的一半。那些BRCA1突變攜帶者如果在20歲之前有口服避孕藥的習慣，在40歲之前患癌癥的風險會提高45%。但是由于避孕藥對防止卵巢癌的保護效應，她建議突變攜帶者們到了25歲之后開始服用。

在眾多因素中，最受喬安妮推崇的是體育鍛煉。在金2003年的研究中，將青春期的鍛煉和后來癌癥風險的降低聯(lián)系在一起。在成人中，鍛煉可以通過降低激素和生長因子水平降低乳腺癌的風險。兒童期規(guī)律的體育鍛煉也可以推遲初潮，縮短雌激素的暴露時長。但是喬安妮懷疑，鍛煉也可以通過別的途徑起作用，即直接激活BRCA基因。

許多突變攜帶者都有一個功能性BRCA基因。喬安妮認為，鍛煉有效地激活了功能性拷貝，部分地代償了非功能性拷貝。在一個尚未發(fā)表的研究中，她發(fā)現(xiàn)，久坐的突變攜帶者比起更活躍的攜帶者有更少的BRCA基因表達。

體育鍛煉的意義需要在前瞻性研究中確認，并在干預研究中做更深入的測試——這并不意味著要取代突變攜帶者的預防性手術(shù)。然而，喬安妮的目標是為大量拒絕手術(shù)的患者提供有醫(yī)學證據(jù)的建議。希望通過對這些風險調(diào)節(jié)因素的理解可能會產(chǎn)生更新、低創(chuàng)的治療方案，包括模仿鍛煉造成的BRCA激活效應的藥物治療——這是喬安妮開始臨床測試的一種方案。

一個致癌的微生物？

但是，讓人難以理解的是，即使研究者控制了風險調(diào)節(jié)因素，比如體脂和體育鍛煉，他們依舊不能完全終止同輩效應。即使所有其余的因素都保持一致，年長的女性依舊比起年輕者有更低的乳腺癌風險。為了解釋乳腺癌隨著時間的增長，一些研究學者將他們的注意力轉(zhuǎn)向人類微生物組。

蘇珊·埃德曼（Susan Erdman），麻省理工學院的微生物學家，她懷疑在西方人群中，由于慢性炎癥、飲食和抗生素使用在我們的微生物群落中誘導的變化增加了乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌發(fā)生的風險。

埃德曼已經(jīng)在動物模型中證實了這個基本概念。在小鼠身上，垃圾食物會明顯增加這些惡性腫瘤的風險，導致微生物組發(fā)生改變以及降低了免疫系統(tǒng)抗擊炎癥的能力。

埃德曼說，在未來，針對微生物組的靶向治療可以幫助降低癌癥發(fā)生的風險?！皩τ谀愕幕蚪M，有太多是你無法改變的，”她說，“但是關(guān)于和微生物的相互作用，有太多是你可以改變的?！?/p>

展望未來，科學家們正試圖理解與BRCA1和BRAC2突變有關(guān)的腫瘤是如何與非遺傳因素相互作用的(也包括其他基因）。更好地理解這些相互作用可以使腫瘤學家提供更精確、更個體化的風險評估，減少不必要的手術(shù)。也許有一天，攜帶者們會知道除了手術(shù)之外如何可靠地、有意義地通過干預改變發(fā)生乳腺癌的風險。

目前，對于BRCA基因突變的攜帶者而言，能夠有效干預的選擇很有限?；蛘哌x擇預防性的手術(shù)，要不就帶著增加的風險和恐懼等待。目前還沒有非手術(shù)的有效干預方式。

[資料來源：Nature][責任編輯：彥隱]