趙思媛馬晉平/編譯

藥物:著眼于靶向治療

趙思媛馬晉平/編譯

赫賽汀與HER2受體結(jié)合在一起，HER2受體在一些乳腺癌細(xì)胞過量表達(dá)

●抗體藥物的成功應(yīng)用大大延長了很多乳腺癌女性患者的生命。

將一種藥物描述成為革命性的、改變性的或一個(gè)本壘打，這些詞匯通常是用作新聞稿或報(bào)告給投資者的。但是腫瘤學(xué)家卻更愿意用這樣的語言來描述兩種藥物：這是兩種可以為一些乳腺癌患者提供治療而不僅僅是安慰的藥物。

這兩種藥物分別是曲妥珠單抗(赫賽汀)和帕妥珠單抗(Perjeta)。這兩個(gè)免疫抗體制劑都靶向作用于信號蛋白HER2上，HER2是在20%~25%的乳腺癌腫瘤都過量產(chǎn)生的一個(gè)蛋白。它的高表達(dá)導(dǎo)致難以控制的細(xì)胞增值和擴(kuò)散。幾十年來，這個(gè)HER2蛋白被認(rèn)為是預(yù)后很差的標(biāo)志，意大利米蘭圣拉菲爾醫(yī)院科學(xué)研究所腫瘤學(xué)家盧卡·詹尼（Luca Gianni）說。

目前，許多HER2陽性的腫瘤患者往往是在手術(shù)前接受靶向治療后就達(dá)到了根治癌癥的效果。即使病人被診斷為晚期，甚至那些之前一度被視為死亡已經(jīng)迫近的發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，也因此獲得了更長的存活期。在一些特殊情況下，靶向藥物的優(yōu)勢是很顯著的。“在我的臨床病例中有一個(gè)病人已經(jīng)完全緩解13年了，”紐約市紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家肖·莫迪（Shanu Modi）說，“而她所要做的僅僅是每三個(gè)月去我的診所復(fù)診一次?！?/p>

這兩個(gè)藥物是腫瘤靶向治療現(xiàn)代模型的范例，針對患者個(gè)性化治療是基于腫瘤特定的基因突變特異性殺傷腫瘤細(xì)胞，和傳統(tǒng)的化療（對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有廣泛的細(xì)胞毒性）不同。然而，很多接受靶向治療的病人最終癌癥仍然會復(fù)發(fā)。“我仍然不認(rèn)為我們治愈了絕大多數(shù)病人。”莫迪說。在臨床上新的靶向藥物能夠有效，幫助醫(yī)生和病人獲得更多和更持久的勝利，盡管有人擔(dān)心飆升的成本(見“高昂的成本”)將限制這些新一代療法的使用范圍。

一個(gè)動態(tài)組合

曲妥珠單抗是第一個(gè)進(jìn)入市場的HER2靶向藥物，此前三期臨床試驗(yàn)顯示，該藥提高了約20%患有HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者的生存幾率。并在早期腫瘤的手術(shù)切除后給藥能將癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)減半。“這是一個(gè)絕對的全壘打，”休斯頓安德森癌癥中心外科腫瘤學(xué)家伊麗莎白·米坦道夫（Elizabeth Mittendorf）說，“我們在腫瘤學(xué)中不經(jīng)?？吹竭@樣的數(shù)字?！?/p>

2012年，一項(xiàng)叫做CLEOPATRA的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腫瘤學(xué)家可以通過將兩種藥物曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合使用來期待一個(gè)更好的反應(yīng)。它們兩個(gè)都是特異性結(jié)合HER2的抗體，但它們在蛋白質(zhì)上分別識別不同的位點(diǎn)，它們的聯(lián)合效應(yīng)(連同常規(guī)化療)使得更大的腫瘤縮小和進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的預(yù)后。這兩者的聯(lián)合使用相對于單用平均延長生存一年多的時(shí)間?！蔽覀儠M量讓所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的患者使用上述聯(lián)合用藥作為一線治療，”莫迪說，“他們平均接受三到四年的治療?！彪S后的臨床試驗(yàn)顯示，在手術(shù)前使用曲妥珠單抗與帕妥珠單抗聯(lián)合來縮小腫瘤——一種方法被稱為新輔助治療，臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他們可以在大約一半的病人中從乳房和淋巴結(jié)根除腫瘤(臨床稱為病理完全緩解)。

但這并不意味著臨床治愈，這些試驗(yàn)還不足以證實(shí)這些藥物帶來的好處的穩(wěn)定性。不過，醫(yī)生在其他領(lǐng)域已經(jīng)看到明顯的益處。米坦道夫說，因?yàn)樾螺o助治療可以消除以前需要手術(shù)才能切除干凈的淋巴結(jié)，她現(xiàn)在就可以做一些創(chuàng)傷性更較小的手術(shù)，使得乳房基本上完好無損。大家都希望了解剛剛結(jié)束的APHINITY試驗(yàn)的結(jié)果，這個(gè)試驗(yàn)會得出手術(shù)后接受聯(lián)合治療的患者的生存率和復(fù)發(fā)率的數(shù)據(jù)。

其他HER2靶向療法已經(jīng)應(yīng)用于臨床，但沒有給患者帶來像在乳腺癌領(lǐng)域這樣明確的獲益。例如拉帕替尼，通過干擾HER2的信號來延遲腫瘤的發(fā)展，但也表現(xiàn)出更多的毒性以及用于一線的治療比起其他抗體藥物效果普遍要差一些。因此，拉帕替尼通常用于晚期的曲妥珠單抗或帕妥珠單抗耐藥的腫瘤患者。重要的是，這種療法對于減少腫瘤腦的轉(zhuǎn)移是有效的——腦轉(zhuǎn)移對于HER2陽性的病人是一個(gè)特定的威脅。

另一個(gè)HER2靶向藥物T-DM1(Kadcyla曲妥珠單抗)通過把化學(xué)治療劑DM1和曲妥珠單抗綁定可以減輕傳統(tǒng)化療藥物帶來的相關(guān)嚴(yán)重毒性?！皼]有脫發(fā)和很少的神經(jīng)病變，”莫迪說，我認(rèn)為用TDM1治療的病人享受到了更好的生活質(zhì)量。”作為第一個(gè)應(yīng)用到臨床的抗體與化學(xué)藥物的結(jié)合體，在復(fù)發(fā)的HER2陽性乳腺癌患者中，相對于拉帕替尼，T-DM1延長平均存活時(shí)間超過5個(gè)月。

近期剛結(jié)束一個(gè)叫做MARIANNE的試驗(yàn)，研究T-DM1能否取代曲妥珠單抗和化療成為一線的治療。雖然它的毒性低于標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合，但T-DM1被證明對于延緩疾病進(jìn)展并不是更有效的，所以它可能仍然是一個(gè)二線選擇。詹尼希望這些結(jié)果不要影響臨床醫(yī)生使用這種安全有效的藥物。“T-DM1的出現(xiàn)幾乎解決了我們所有的問題,現(xiàn)在卻被妖魔化為一個(gè)昂貴的失敗——但事實(shí)并非如此?！彼f。

靶向治療：高昂的成本

雖然這些靶向藥物能夠給臨床醫(yī)生和乳腺癌患者帶來極大的興奮并能延長壽命，但相關(guān)的費(fèi)用并不便宜。在英國，例如，用T-DM1治療一個(gè)療程，要花費(fèi)90 000英鎊(合138 000美元)，該國的國家健康與保健臨床研究所拒絕在國家醫(yī)保(NHS)中常規(guī)覆蓋這種藥物，因?yàn)橘M(fèi)用太高?，F(xiàn)在，可以通過一個(gè)特殊的基金提供一般國家醫(yī)保藥物沒有覆蓋的這種藥物，盡管這個(gè)基金將于明年春季結(jié)束。

隨著成本飆升，即使是最好的藥物在臨床實(shí)際應(yīng)用中，也反復(fù)權(quán)衡其應(yīng)用成本。就帕妥珠單抗來說，在去年6月，它被歐盟藥品監(jiān)督局批準(zhǔn)為在手術(shù)前或做為新輔助藥品使用，但要到歐盟各成員國家衛(wèi)生系統(tǒng)就它的價(jià)格問題達(dá)成一致后才能被使用。“直到最近，有明確療效的才能被批準(zhǔn)和報(bào)銷?！狈▏锇喝R昂博瑞德中心的腫瘤學(xué)家托馬斯·巴舍洛特說，“成本會在短期內(nèi)迅速增加,而且將會有一些艱難的決定要去面對?！?/p>

在美國，私人保險(xiǎn)一般會覆蓋這些昂貴的治療，但并不總是包括全部的花費(fèi)，許多患者還要額外支付很大一筆費(fèi)用。去年8月，超過100名臨床醫(yī)師在《梅奧診所學(xué)報(bào)》上聯(lián)名簽署了一封信，支持病人申請更積極的價(jià)格改革，2014年美國FDA批準(zhǔn)的腫瘤藥物成本上升120 000美元，病人通常要負(fù)擔(dān)其中花費(fèi)的四分之一。“我們總在掂量治療的成本問題，而這不應(yīng)該發(fā)生?！币獯罄滋m圣拉斐爾醫(yī)院科學(xué)研究所腫瘤學(xué)家盧卡·詹尼如是說。

切斷腫瘤的退路

能靶向結(jié)合HER2的能力一直是許多患者的救生圈，但它遠(yuǎn)非一個(gè)完整的勝利。許多患者接受新輔助治療也不能根除腫瘤。盡管可以在多年的時(shí)間里阻止轉(zhuǎn)移癌患者病情發(fā)展，但這需要換用大量的藥物多次治療。”經(jīng)常會看到發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)過五、六、七線的治療，”馬薩諸塞州波士頓丹娜-法伯癌癥研究所的一位腫瘤學(xué)家南?！ち郑∟ancy Lin）表示，“但這種疾病通常是不可以治愈的?！?/p>

HER2陽性腫瘤對曾經(jīng)有效藥物產(chǎn)生獲得性耐藥的機(jī)制仍是知之甚少。詹尼提到了腫瘤環(huán)境，它包含一群有著不同突變的混合細(xì)胞，這是問題的一部分?！叭绻谀[瘤中有30%的細(xì)胞的HER2過表達(dá)，這就是一個(gè)HER2陽性腫瘤，”他說，“但是許多細(xì)胞仍然不表達(dá)這一蛋白?！币虼?，殺死對曲妥珠單抗敏感的細(xì)胞后仍將殘留大量癌細(xì)胞集合。這突顯出廣義化療的價(jià)值，紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心的弗朗西斯科·埃斯塔瓦（Francisco Esteva）表示，這種現(xiàn)象也可以解釋在瑪麗安試驗(yàn)中T-DM1效果不能盡如人意的原因?！叭绻愕哪繕?biāo)太多，其他克隆可以逃跑?！彼f。

然而,法國里昂萊昂博瑞德中心的腫瘤學(xué)家托馬斯·巴舍洛特（Thomas Bachelot）不相信這是初治腫瘤成功后再復(fù)發(fā)的唯一機(jī)制?！巴ㄟ^對復(fù)發(fā)腫瘤多次活檢，腫瘤仍是HER2陽性的——它們并沒有失去這一特性，”他補(bǔ)充說，即使腫瘤復(fù)發(fā)，患者服用曲妥珠單抗或帕妥珠單抗來治療，他們?nèi)匀皇芤嬗谶@些藥物。相比較那些持續(xù)使用藥物的患者，腫瘤復(fù)發(fā)后停止HER2靶向治療的患者的預(yù)后更差。這一結(jié)果暗示了有其他細(xì)胞途徑和過程放大或減小HER2靶向治療的效果。這些通路的影響可能因此成為有用的生物標(biāo)志物指導(dǎo)治療。一個(gè)新輔助化療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，近17%的患者在沒有任何化療的情況下使用靶向藥物治療得到了病理上的完全緩解?！按蠹s10%的HER2陽性患者對應(yīng)用曲妥珠單抗和帕妥珠單抗的治療沒有反應(yīng)，”巴舍洛特說，“目前還無法解釋這種固有抗藥的現(xiàn)象。”

另一個(gè)已知的耐藥性途徑是由磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）信號級聯(lián)通路的過活化引起的。初步臨床研究表明，依維莫司（everolimus），一種可以干擾PI3K信號的藥物，可能會增加曲妥珠單抗對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效性。雖然兩次三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果是令人失望的，后續(xù)對數(shù)據(jù)檢查顯示依維莫司可以通過影響PI3K的活性延緩?fù)蛔兓颊叩呐R床進(jìn)展。然而，莫迪認(rèn)為，未來的研究應(yīng)該通過另一種方法來打擊這一通路。“用了依維莫司，你可以獲得幾周的改善,但是有很大毒性，”她說，“要有更好的藥物來針對PI3K通路?！?/p>

莫迪的團(tuán)隊(duì)正在評估BYL719這樣的藥物，以另外的方法來增強(qiáng)HER2靶向治療的效果。腫瘤細(xì)胞依靠熱休克蛋白90(HSP90)調(diào)控HER2的產(chǎn)生。莫迪和他的同事們發(fā)現(xiàn)化學(xué)抑制熱休克蛋白90可以使HER2依賴的腫瘤生長陷入停滯。”在第一個(gè)試驗(yàn)的二期，把熱休克蛋白90抑制劑和赫賽汀結(jié)合起來，在沒有其他任何化療的情況下，通過使用這兩種藥得到了近25%的反應(yīng)率?！彼f，她的團(tuán)隊(duì)正在研究兩個(gè)不同的熱休克蛋白90抑制劑,包括一種可以被同位素標(biāo)記的化合物，這樣腫瘤攝取藥物的程度就可以被直接監(jiān)測到。

大多數(shù)乳腺腫瘤也對于雌激素和孕激素的受體過度表達(dá)，眾多的研究表明，這些激素受體會影響HER2靶向藥物的反應(yīng)。新輔助二聯(lián)療法試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，病理完全緩解率約為50%，而在激素受體陰性的腫瘤患者中甚至超過了80%。越來越多的數(shù)據(jù)表明，這兩種信號通路協(xié)同促進(jìn)腫瘤的生長，表明多重打擊療法對于限制腫瘤的逃逸是必要的。

有理由相信，更高效的靶向性藥物聯(lián)合應(yīng)用的治療方案將會確保每一個(gè)腫瘤患者獲益，“我們現(xiàn)在有足夠多的、不同作用機(jī)制的藥物，”詹尼說，“而挑戰(zhàn)在于如何以最優(yōu)的方式使用它們?！憋@然，這些靶向治療大大延長了腫瘤患者的無瘤生存時(shí)間，米坦道夫說。

[資料來源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]

HER2陽性乳腺癌可以擴(kuò)散到大腦(左圖十字所示）；一些患者已經(jīng)被證明，接受靶向治療對減少轉(zhuǎn)移是有效的(右)