趙梓鈞馬晉平/編譯

免疫學(xué)：攻克癌癥的又一利器

趙梓鈞馬晉平/編譯

T細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，其通過(guò)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞來(lái)進(jìn)行免疫應(yīng)答，這一過(guò)程在免疫治療中被強(qiáng)化

●在過(guò)去，人們一直針對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)治療乳腺癌，但是20世紀(jì)90年代該方法被棄用。然而，乳腺癌疫苗的初現(xiàn)端倪使這一治療策略重新回到人們的視野。

伊麗莎白·米坦道夫（Elizabeth Mittendorf）是休斯頓安德森癌癥中心的腫瘤外科醫(yī)生。當(dāng)她在位于馬里蘭州貝塞斯達(dá)的沃特·里德國(guó)立軍事醫(yī)療中心輪科期間，遇到了一個(gè)病人。雖然這是14年前的事情，但她至今記憶猶新。那時(shí)候這位女性乳腺癌患者已成功治療乳腺癌超過(guò)了15年，但此時(shí)疾病復(fù)發(fā)?！坝谑俏议_(kāi)始思考乳腺癌復(fù)發(fā)的原因到底是什么，”米坦道夫回憶道，“在我看來(lái)，免疫系統(tǒng)是疾病復(fù)發(fā)的原因所在?！?/p>

從那以后，米坦道夫利用她職業(yè)生涯的大部分時(shí)間進(jìn)行乳腺癌免疫治療的研究，而這個(gè)領(lǐng)域當(dāng)時(shí)方興未艾。免疫治療藥物通過(guò)提高人體免疫應(yīng)答來(lái)抵抗惡性腫瘤的侵襲。不過(guò)針對(duì)乳腺癌的免疫治療如今尚未獲得證實(shí)，而且許多未知因素仍然存在。但不可否認(rèn)，這是一個(gè)令人激動(dòng)的時(shí)刻。從去年八月起，全世界有超過(guò)40項(xiàng)乳腺癌免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中的兩項(xiàng)正處于第三期，即獲得注冊(cè)審批前的最后階段。乳腺癌患者已從這一有效的治療方法中獲益，此外在美國(guó)，新近確診的病例中五年生存率達(dá)到90%。但是作為NeuVax疫苗三期試驗(yàn)首席研究者，米坦道夫提到，那些可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)抵抗惡性腫瘤的藥物也可能一并防止復(fù)發(fā)的出現(xiàn)。

“我們希望，有朝一日免疫治療能夠攻克乳腺癌?！蔽餮艌D華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家瑪麗·迪斯（Mary Disis）說(shuō)，“免疫系統(tǒng)能對(duì)癌細(xì)胞抗原產(chǎn)生記憶，并搜捕、殺滅身體各個(gè)部位（包括骨和腦）的轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞。我們要做的就是去闡明如何在免疫系統(tǒng)耗竭之前維持其應(yīng)答水平。”

乳腺癌疫苗的試驗(yàn)仍在繼續(xù)，但是也許將這種疫苗與其他治療相結(jié)合才會(huì)有最好的療效

免疫治療之歷史沿革

“免疫治療”這一概念的提出應(yīng)追溯到一個(gè)多世紀(jì)前。威廉·科利（William Coley）是一位骨外科醫(yī)生，他在位于紐約的一家醫(yī)院（后更名為“紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心”）工作。19世紀(jì)末，他曾將滅活的細(xì)菌疫苗注入病人體內(nèi)來(lái)刺激機(jī)體防御系統(tǒng)。到了20世紀(jì)90年代，醫(yī)生開(kāi)始用大劑量白細(xì)胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFNγ)來(lái)治療癌癥患者。這兩種物質(zhì)是T細(xì)胞（抗感染白細(xì)胞）分泌的炎性細(xì)胞因子。一些癌癥患者在細(xì)胞因子的幫助下延長(zhǎng)了數(shù)十年的壽命。但由于大劑量的細(xì)胞因子會(huì)誘發(fā)全身性的炎癥反應(yīng)，其副作用甚至是致命的，包括血管滲漏和腎臟損害。

1996年，該領(lǐng)域終于取得了重大突破。安德森癌癥中心免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和他的同事稱(chēng)，可以通過(guò)開(kāi)放分子關(guān)卡來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫，否則分子關(guān)卡會(huì)抑制免疫應(yīng)答。通常，人體依賴這些關(guān)卡來(lái)調(diào)控炎癥的發(fā)生發(fā)展并減少自身免疫疾病所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。但是當(dāng)這些關(guān)卡發(fā)揮上述重要作用時(shí)，他們也會(huì)干擾機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)不斷生長(zhǎng)的腫瘤的破壞。艾利森的研究表明，對(duì)CTLA-4（位于T細(xì)胞表面）這一分子關(guān)卡進(jìn)行阻滯可以提高免疫系統(tǒng)對(duì)癌癥的應(yīng)答水平，同時(shí)該方法帶來(lái)的副作用比IL-2和IFNγ要少。

2011年，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了CTLA-4抑制劑ipilimumab的上市，用來(lái)治療晚期黑色素瘤。在3期試驗(yàn)中，接受該藥物治療的黑色素瘤患者比未接受此療法的患者平均多存活4個(gè)月。一些超級(jí)反應(yīng)患者至今仍存活。

當(dāng)艾利森將CTLA-4作為治療靶點(diǎn)時(shí)，其他的研究人員將探索的重點(diǎn)放在T細(xì)胞表面的另外一種免疫關(guān)卡：程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）。PD-1與癌細(xì)胞上的受體結(jié)合組成一種復(fù)合物，稱(chēng)為PD-1/PDL1，并“隱藏”腫瘤細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。防止這種復(fù)合物的生成被認(rèn)為有利于癌癥的治療。2014年12月，PD-1抑制劑nivolumab獲得了FDA的批準(zhǔn)，成為最新的免疫關(guān)卡治療藥物，其特別用于轉(zhuǎn)移性肺癌的治療。歐洲于次年4月批準(zhǔn)該藥物上市。

起初，人們普遍質(zhì)疑關(guān)卡抑制劑對(duì)乳腺癌是否有療效，因?yàn)樵摲椒▋H針對(duì)那些被腫瘤靶向性白細(xì)胞（稱(chēng)為腫瘤浸潤(rùn)性白細(xì)胞，TIL）侵犯的腫瘤組織。由于黑色素瘤和肺部腫瘤含有許多TIL，因此它們是很容易捕捉的靶點(diǎn)，然而相較而言，乳腺癌總是包含相對(duì)少量的TIL?！八栽鹊挠^點(diǎn)是，乳腺癌不會(huì)像前兩種腫瘤那樣對(duì)免疫治療這么敏感，”位于馬里蘭州巴爾的摩市的約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)家蕾莎·艾門(mén)斯（Leisha Emens）說(shuō)，“而且由于乳腺癌已經(jīng)存在有效的藥物進(jìn)行治療，它不像黑色素瘤和肺癌那樣存在尚未滿足醫(yī)療需求這樣的問(wèn)題?！?/p>

隨著關(guān)卡抑制劑的上市，人們的態(tài)度也明顯有所轉(zhuǎn)變。“整個(gè)醫(yī)學(xué)界都開(kāi)始關(guān)注關(guān)卡抑制劑對(duì)所有癌癥治療的潛在地位?！卑┌Y研究所首席執(zhí)行官兼科研主管吉爾·奧唐納·托梅（Jill O'Donnell-Tormey）說(shuō)，“這就是你發(fā)現(xiàn)如今的臨床研究都集中在乳腺癌的原因?！?/p>

基于疫苗的試驗(yàn)

在癌癥研究所監(jiān)管下，共有超過(guò)40項(xiàng)的乳腺癌免疫治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，其中大約2/3都涉及到疫苗。乳腺癌疫苗存在多種形式，例如NeuVax來(lái)自于細(xì)胞表面蛋白HER2，這種蛋白在一些乳腺腫瘤組織中大量分布，并且是藥物赫賽汀的靶點(diǎn)。疫苗也可產(chǎn)自癌細(xì)胞DNA或整個(gè)癌細(xì)胞。在一些情況下，這些疫苗可在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)將病人自身的白細(xì)胞暴露于腫瘤抗原中，繼而“量身定制”出所需疫苗。

不論它們的來(lái)源是什么，癌癥疫苗都是為了刺激一種特定的抗腫瘤免疫，特別是1型免疫而設(shè)計(jì)的。1型免疫應(yīng)答的完成依賴于CD4+T輔助細(xì)胞。這種細(xì)胞分泌高度致炎細(xì)胞因子，例如IFNγ和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。反過(guò)來(lái)，這些細(xì)胞因子又活化了CD8+T細(xì)胞，這種細(xì)胞繼而攻擊并殺滅癌細(xì)胞。

但是疫苗并不能像單純的乳腺癌治療那么有效。例如，在NeuVax的1、2兩期,接受治療的女性患者中有89.7%獲得了5年無(wú)病生存，相比較而言,未接受疫苗的女性患者這一數(shù)據(jù)也達(dá)到了80.2%——這一結(jié)果令人失望。然而，米坦道夫認(rèn)為，NeuVax可以將5年20%的復(fù)發(fā)率減半，“這是一個(gè)令人印象極其深刻且能給患者帶來(lái)福音的數(shù)字?！?/p>

一項(xiàng)名為PRESENT研究的三期試驗(yàn)，計(jì)劃隨機(jī)抽取700名患有早期乳腺癌并且低至中水平表達(dá)HER基因的女性。這些參與者中一些人接受NeuVax疫苗，其他人接受一種免疫系統(tǒng)刺激物（粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子）的治療。根據(jù)米坦道夫的說(shuō)法，如果該臨床試驗(yàn)達(dá)到三年無(wú)病生存率的結(jié)點(diǎn)，F(xiàn)DA將考慮批準(zhǔn)這種疫苗的上市——結(jié)果有望于2018年公布。

然而，越來(lái)越多的研究人員認(rèn)為今后乳腺癌的免疫治療將依賴于疫苗與分子關(guān)卡抑制劑的聯(lián)合使用。這樣，疫苗將能夠刺激T細(xì)胞在乳腺進(jìn)行應(yīng)答，從而分子關(guān)卡抑制劑的效應(yīng)可以放大并維持在這一水平。有關(guān)NeuVax疫苗與分子關(guān)卡抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用的討論仍在繼續(xù)。米坦道夫表示，“我認(rèn)為這將會(huì)是一個(gè)有效的治療策略?！?/p>

對(duì)治療靶點(diǎn)的打擊

同時(shí),該領(lǐng)域正在探索如何將乳腺癌患者與恰當(dāng)?shù)拿庖咧委熛嗥ヅ?。根?jù)柏林夏洛蒂大學(xué)醫(yī)院病理學(xué)研究所醫(yī)生卡斯滕·登克特（Carsten Denkert）的說(shuō)法，雌激素受體陽(yáng)性乳腺癌（最常見(jiàn)的乳腺癌）女性患者發(fā)展到哪種程度適合免疫治療仍然存疑。許多雌激素受體陽(yáng)性腫瘤生長(zhǎng)緩慢并且對(duì)現(xiàn)有的激素治療（例如tamoxifen和aromatase）敏感，而上述腫瘤已占據(jù)新近確診的雌激素受體陽(yáng)性腫瘤的80%。

米坦道夫指出那些由于現(xiàn)有治療無(wú)效而死于雌激素受體陽(yáng)性癌癥的女患者人數(shù)超過(guò)了診斷為更具侵襲性乳腺癌的患者人數(shù)。“機(jī)遇和挑戰(zhàn)，”她說(shuō)，“是讓雌激素陽(yáng)性乳腺癌患者成為免疫治療（例如聯(lián)合治療）的更好的受益者。”

克里斯托弗·黑利（Christopher Heery）是馬里蘭州貝塞斯塔市美國(guó)國(guó)家癌癥研究所腫瘤免疫與生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的臨床試驗(yàn)小組主任。他表示大多數(shù)的免疫治療試驗(yàn)關(guān)注的是高度侵襲性三陰性腫瘤。因?yàn)檫@些腫瘤缺乏雌激素、孕酮和HER2受體，而這些受體又是現(xiàn)有的癌癥藥物的作用位點(diǎn)，故這種腫瘤更需要免疫治療的關(guān)注。德布·崔帕蒂（Debu Tripathy）是安德森癌癥中心乳腺腫瘤科主任，他指出，癌細(xì)胞載有越多的突變抗原，它們?cè)诿庖呦到y(tǒng)看來(lái)就具有更顯著的“非己性”。他補(bǔ)充道，由于三陰性腫瘤比其他類(lèi)型的乳腺癌表達(dá)更多的突變抗原，它們很有可能是免疫治療的絕佳選擇。

研究人員希望能夠確定一些生物標(biāo)記，可以預(yù)測(cè)哪些乳腺癌的女性患者能夠?qū)γ庖咧委煯a(chǎn)生最佳的反應(yīng)，但是可靠的目標(biāo)分子仍是個(gè)未知數(shù)。乳腺癌中的分子關(guān)卡阻斷劑主要限于抑制PD-L1的藥物。MPDL3280A就是其中的一個(gè)例子。該藥物是一種基因工程改造后的單克隆抗體，由位于瑞士巴塞爾的羅氏公司生產(chǎn)，目前正處于三陰性乳腺癌的一期臨床試驗(yàn)。另一種PD-L1抑制劑pembrolizumab由美國(guó)新澤西州肯尼爾沃斯市默克公司生產(chǎn)，目前進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)階段，研發(fā)目的與前者相同。起初人們認(rèn)為治療效果的優(yōu)化與PD-L1的高表達(dá)有關(guān)，以至于臨床試驗(yàn)已經(jīng)將PD-L1陰性的女性乳腺癌患者排除在外。但是PD-L1的表達(dá)是動(dòng)態(tài)的，它不僅在不同的人之間有差異，而且在同一個(gè)人體內(nèi)隨著時(shí)間的推移表達(dá)量也在不斷變化。細(xì)胞上調(diào)或下調(diào)PD-L1的表達(dá)是對(duì)炎癥過(guò)度產(chǎn)生的正常反應(yīng)——上調(diào)其表達(dá)來(lái)減緩炎癥反應(yīng)，而在炎癥反應(yīng)消退時(shí)下調(diào)PD-L1表達(dá)。

如上所述，我們知道PD-L1水平的變化可能取決于樣本提取的時(shí)機(jī)，所以研究人員一直在為PDL1的低表達(dá)是否會(huì)影響試驗(yàn)參與者的招募而爭(zhēng)論不休?！耙恍┤藭?huì)說(shuō)，‘你需要高表達(dá)的PD-L1來(lái)檢驗(yàn)分子關(guān)卡抑制劑的功效?！渌藚s說(shuō)，‘PD-L1的表達(dá)量不會(huì)影響到我們的研究?！钡纤拐f(shuō)，“而事實(shí)是PD-L1并不是一個(gè)重要的生物標(biāo)記?！毕Ｉ溈税⑸℉eather McArthur）是紐約紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)家，根據(jù)他的陳述，還有其他前景廣闊的生物標(biāo)記，這里包括可激活T細(xì)胞的ICOS，目前預(yù)測(cè)該生物學(xué)標(biāo)記在黑色素瘤患者體內(nèi)對(duì)ipilimumab較敏感。此外，K167也是一個(gè)例子，他是反映T細(xì)胞增殖的指標(biāo)。

登克特說(shuō)，另外一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)記可能就是腫瘤組織中TIL的表達(dá)量。雌激素受體陽(yáng)性癌往往低表達(dá)TIL，但是這一結(jié)論并不適用于更具侵襲性的惡性腫瘤，例如三陰性和HER2陽(yáng)性的乳腺癌。根據(jù)登克特的說(shuō)法，大約有25%的侵襲性乳腺癌是“淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)的”，也就是說(shuō)TIL的數(shù)量超過(guò)了癌細(xì)胞的數(shù)量。另外25%的乳腺癌，不論哪一種，都沒(méi)有TIL，其余的一半介于上述兩種情況之間。登克特的研究表明，乳腺癌TIL計(jì)數(shù)對(duì)免疫治療的療效有指導(dǎo)意義：高計(jì)數(shù)值意味著對(duì)治療更敏感。此外，他預(yù)測(cè)免疫治療也有相同的作用，“無(wú)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的腫瘤組織對(duì)分子關(guān)卡阻斷劑敏感的可能性不大?！?/p>

登克特說(shuō)，通過(guò)使用疫苗來(lái)促進(jìn)TIL的增殖是一種可行的方法。但是他認(rèn)為在一些情況下，例如以低TIL水平為特征的腫瘤也許天生就不能被免疫系統(tǒng)識(shí)別，即便使用該療法也是無(wú)效的，原因是它們不能表達(dá)足量的T細(xì)胞受體。登克特目前計(jì)劃在一項(xiàng)即將啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)中來(lái)檢驗(yàn)這個(gè)假設(shè)是否成立。該臨床試驗(yàn)由德國(guó)乳腺研究所主持。

然而，黑利提醒人們TIL并不是都一樣的，稱(chēng)“區(qū)分它們與計(jì)數(shù)同樣重要”。他還提到，TIL可以展現(xiàn)出1型或2型免疫力，其中2型免疫力可以抑制抗腫瘤應(yīng)答。正如一些研究所暗示的，假如2型 TIL在乳腺癌中不成比例地高表達(dá)，那么上述即是一個(gè)關(guān)鍵的區(qū)別。登克特對(duì)此表示同意，但是做了如下補(bǔ)充：能識(shí)別腫瘤樣本中1型和2型淋巴細(xì)胞的方法目前還在研發(fā)階段?！懊庖邔W(xué)家可能會(huì)說(shuō)‘由于免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，我們必須仔細(xì)研究免疫細(xì)胞的不同類(lèi)型’這句話是完全正確的?！钡强颂卣f(shuō)，“但是作為病理醫(yī)生，我們卻把腫瘤細(xì)胞中所有免疫細(xì)胞的數(shù)量作為首要任務(wù)，而把免疫細(xì)胞的分型作為第二步。如果我們將這兩部分結(jié)合起來(lái)并采納不同的研究方法，我們就可以勾畫(huà)出更完善的研究藍(lán)圖。”

與其他實(shí)驗(yàn)性治療一樣，免疫治療目前主要用于試驗(yàn)進(jìn)展期、轉(zhuǎn)移性乳腺癌中。黑利說(shuō)：“為了找到能夠快速起效的藥物，藥物研發(fā)總是先針對(duì)轉(zhuǎn)移性癌的患者進(jìn)行?！睂?duì)于癌癥免疫治療，尤其是疫苗的開(kāi)發(fā)而言，目前的困難是，它們需要長(zhǎng)達(dá)三個(gè)月的時(shí)間才能產(chǎn)生適宜的應(yīng)答，“所以如果有人懷疑這種治療方式不能起效的話，那就只能說(shuō)明我們?cè)谀繕?biāo)患者的選擇上出現(xiàn)了問(wèn)題。”

不過(guò)最終，免疫治療也許還是可以在早期乳腺癌治療中取得更大的成功。麥克阿瑟是上述研究中少有的幾位研究者。她選擇性地將一些腫瘤切片打碎并用一種類(lèi)似活檢針的工具將它們冷凍。她說(shuō)，一些癌癥的免疫源性原本并不強(qiáng)，但人們認(rèn)為這些細(xì)小的腫瘤組織碎片可以引發(fā)更強(qiáng)勁的免疫應(yīng)答，即展現(xiàn)出更強(qiáng)的免疫源性。目前，麥克阿瑟正在檢驗(yàn)將這種“冰凍消融”方法與ipilimumab相結(jié)合之后在那些初診診斷為雌激素陽(yáng)性癌的女患者體內(nèi)的功效，而并不考慮HER2蛋白表達(dá)情況。

“這是腫瘤學(xué)領(lǐng)域中一個(gè)令人難以置信又激動(dòng)人心的時(shí)刻?！彼f(shuō)，“我們正在見(jiàn)證免疫治療在諸如黑色素瘤和肺癌等其他實(shí)體瘤中的顯著進(jìn)展，同時(shí)我們也熱切期盼其在乳腺癌治療中也能大放異彩。要知道，當(dāng)下我們正處于一個(gè)新時(shí)代的轉(zhuǎn)折點(diǎn)上?！?/p>

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]