高婷婷，閻凱麟，孫慧君，周 晶，王曉紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710038)

?

PCOS不孕行IVF-ET新鮮周期移植的臨床特點(diǎn)分析

高婷婷，閻凱麟，孫慧君，周 晶，王曉紅

(第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710038)

目的 探討采用體外受精-胚胎移植(IVF-ET)對(duì)多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕女性行助孕治療并新鮮周期移植的特點(diǎn)和妊娠結(jié)局。方法 采用回顧性分析方法，選取2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療，長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的患者共406個(gè)周期(PCOS組)；同期因單純輸卵管梗阻性不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療，長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的患者共2 335個(gè)周期(對(duì)照組)；比較兩組的臨床特征、妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。結(jié)果 PCOS組促性腺激素(Gn)時(shí)間(t=8.58)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)日雌二醇(E2)水平(t=3.18)、周期取消移植率(χ2=34.28)、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險(xiǎn)取消移植率(χ2=17.44)、卵裂率(χ2=2.71)、受精率(χ2=2.99)、自然流產(chǎn)率(χ2=8.15)、異位妊娠率(Fisher確切概率法P=0.00)、單胎足月新生兒體重(Fisher確切概率法P=0.00)均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。PCOS組移植日子宮內(nèi)膜厚度(t=-6.06)、種植率(χ2=62.74)、臨床妊娠率(χ2=52.58)、單胎足月低體重兒比率(Fisher確切概率法P=0.03)均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。PCOS組Gn總量、可用胚胎率、早產(chǎn)率、多胎率、巨大兒比率與對(duì)照組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。結(jié)論 PCOS不孕癥采用IVF-ET助孕治療并新鮮周期移植較輸卵管因素不孕癥患者有更高的OHSS風(fēng)險(xiǎn)、不良妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局。

多囊卵巢綜合征；不孕；體外受精-胚胎移植技術(shù)；子宮內(nèi)膜容受性；妊娠結(jié)局

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝性綜合征，常導(dǎo)致無排卵性不孕。在育齡女性中的發(fā)病比例高達(dá)5%～10%，不孕率占72%[1]；相當(dāng)一部分PCOS不孕癥患者最終需通過體外受精-胚胎移植技術(shù)(IVF-ET)技術(shù)方可獲得妊娠機(jī)會(huì)。但是，有研究顯示PCOS不孕患者即使經(jīng)過IVF-ET治療助孕，不良妊娠結(jié)局的比率也明顯提高[2-3]；也有研究者持相反意見，其認(rèn)為PCOS不孕患者在IVF-ET助孕前通過糾正內(nèi)分泌紊亂，妊娠率沒有降低趨勢(shì)[4]。國(guó)內(nèi)外關(guān)于妊娠結(jié)局的結(jié)論報(bào)道不一，本文著重探討PCOS不孕癥患者行新鮮周期移植術(shù)后的特點(diǎn)和妊娠結(jié)局。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象與分組

PCOS組：2010年1月至2014年12月間因單純PCOS不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療，長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的患者共406個(gè)周期；對(duì)照組：同期因單純輸卵管梗阻性不孕于第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行IVF-ET治療，長(zhǎng)方案促排卵并新鮮周期移植的患者共2 335個(gè)周期。

納入標(biāo)準(zhǔn)：PCOS組符合2003年P(guān)COS鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[5]；對(duì)照組通過輸卵管造影或腹腔鏡檢查提示有輸卵管梗阻或嚴(yán)重粘連的單純輸卵管因素性不孕患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它內(nèi)分泌疾病女性；②合并有輸卵管積水、子宮內(nèi)膜病變、子宮肌瘤、卵巢囊腫、男方少弱精等其它影響妊娠結(jié)局因素的女性；③家族遺傳病史。

1.2體外受精-胚胎移植技術(shù)方案

對(duì)照組的不孕患者于月經(jīng)周期第5天采用達(dá)英-35預(yù)處理；對(duì)所有PCOS組和對(duì)照組的不孕患者均采用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案降調(diào)節(jié)，即月經(jīng)第18～21天起每日皮下注射GnRH-a 0.1mg×10～14天，下次月經(jīng)第2～5天監(jiān)測(cè)血清性激素水平及陰道B超，達(dá)降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后，開始給予促性腺激素(Gn)促排卵，啟動(dòng)劑量一般為100～150IU，并根據(jù)經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)情況及血清激素水平調(diào)整Gn用量。B超監(jiān)測(cè)到約50%～60%以上的卵泡平均直徑≥17mm時(shí)，停用Gn，并注射絨毛膜促性腺激素(hCG)5 000IU。注射hCG后36小時(shí)行經(jīng)陰道B超引導(dǎo)下卵泡穿刺術(shù)，常規(guī)體外受精后行第3天卵裂期胚胎移植術(shù)，并給予常規(guī)黃體支持。胚胎移植后15天血hCG陽性確定妊娠，胚胎移植術(shù)后28～30天行經(jīng)陰道B超檢查了解胚胎宮內(nèi)情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1基本資料的比較

兩組患者的年齡、男方年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；PCOS組的不孕年限、原發(fā)不孕率顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

因素PCOS組(n=406)對(duì)照組(n=2335)χ2/tP男方年齡(歲)30.91±4.0131.01±3.84-0.46>0.05女方年齡(歲)28.83±3.5929.13±3.33-1.67>0.05BMI(kg/m2)24.13±3.8623.97±2.990.95>0.05原發(fā)不孕282(69.46)1277(54.69)30.76<0.05不孕年限(年)4.70±2.844.08±2.664.26<0.05

2.2臨床特征的比較

PCOS組的Gn時(shí)間、hCG日E2水平、周期取消移植率、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險(xiǎn)取消移植率、卵裂率、受精率均顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；PCOS組移植日子宮內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；兩組的Gn總量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；PCOS組可用胚胎率稍低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 臨床特征比較結(jié)果

2.3妊娠結(jié)局及新生兒結(jié)局的比較

PCOS組的自然流產(chǎn)率、異位妊娠率、單胎足月新生兒平均體重均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；PCOS組單胎足月低體重兒比率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PCOS組早產(chǎn)率、巨大兒比率稍高于對(duì)照組，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；兩組的多胎率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

因素PCOS組對(duì)照組χ2/tP自然流產(chǎn)率(%)19.19(19/99)9.88(97/982)8.150.00異位妊娠率(%)16.16(16/99)3.46(34/982)0.00*早產(chǎn)率(%)21.43(12/56)15.45(110/712)1.390.24多胎率(%)26.79(15/56)30.34(216/712)0.310.58單胎足月新生兒體重(g)3327.84±470.173036.69±543.292.980.00單胎足月低體重兒比率(%)0(0/32)14.19(21/148)0.03*巨大兒比率(%)15.63(5/32)5.41(8/148)0.06*

注：*為Fisher確切概率法。

3討論

PCOS患者存在嚴(yán)重的性激素比例失調(diào)、高胰島素血癥、胰島素抵抗以及高雄血癥，是引起無排卵性不孕的主要原因。PCOS引起的諸多近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥，不僅給患者帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，還導(dǎo)致家庭、社會(huì)的不穩(wěn)定。本研究中，PCOS組不孕患者在進(jìn)入IVF-ET治療前，均積極進(jìn)行飲食、生活干預(yù)，盡量減輕體重，并調(diào)整體內(nèi)紊亂的內(nèi)分泌水平。

3.1兩組的體外受精-胚胎移植技術(shù)治療結(jié)局比較分析

本研究中，PCOS組的Gn時(shí)間更長(zhǎng)、hCG日E2水平更高；周期取消移植率、OHSS風(fēng)險(xiǎn)取消移植率、卵裂率以及受精率更高；但是，移植日子宮內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率卻顯著低于對(duì)照組。

卵巢過度刺激綜合征(OHSS)是超促排卵后的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與hCG日的E2水平有明確關(guān)系[6]。在本研究中，PCOS組的hCG日E2水平更高，導(dǎo)致更高的周期取消移植率和OHSS風(fēng)險(xiǎn)取消移植率；可見，PCOS超促排卵后并新鮮周期移植是導(dǎo)致OHSS發(fā)生的高危人群。

王穎等[7]研究發(fā)現(xiàn)，PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜下血流顯著降低、子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)增高[8]，以及影響子宮內(nèi)膜細(xì)胞分化和成熟的胰島素受體明顯增高、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-4明顯減少[9]，使得子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)、分化及對(duì)胚胎的粘附能力降低；其均導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增高。有研究顯示，PCOS不孕患者的子宮內(nèi)膜受到高雌激素水平的長(zhǎng)期作用，缺乏孕激素的拮抗，內(nèi)膜雌激素受體缺乏周期性表達(dá)，同時(shí)子宮內(nèi)膜對(duì)孕激素抵抗而對(duì)雌激素活性增加，使得“種植窗時(shí)期”內(nèi)膜表現(xiàn)為分泌不足[10]。在本研究中，PCOS組hCG日E2水平更高，但是移植日子宮內(nèi)膜厚度、種植率、臨床妊娠率卻顯著低于對(duì)照組。子宮內(nèi)膜厚度的測(cè)量是最易操作評(píng)估子宮內(nèi)膜容受性的簡(jiǎn)便指標(biāo)。2006年，張二紅等研究顯示，PCOS無排卵患者的子宮內(nèi)膜多為B型或C型；然而，卵泡發(fā)育晚期的子宮內(nèi)膜A型較C型更有利于胚胎著床[11]，但由于子宮內(nèi)膜是否為預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜容受性的可靠指標(biāo)的觀點(diǎn)存在爭(zhēng)議[12]；目前，關(guān)于PCOS患者“子宮內(nèi)膜容受性下降”的問題，已經(jīng)成為生殖醫(yī)學(xué)中心研究的熱點(diǎn)之一。

有研究顯示PCOS患者的內(nèi)分泌異常會(huì)影響卵母細(xì)胞成熟，使卵母細(xì)胞質(zhì)量降低，影響胚胎著床[2]；也有研究者持相反意見，認(rèn)為PCOS患者卵母細(xì)胞活性、質(zhì)量沒有下降[4]。在本研究中，PCOS組的卵裂率、受精率均高于對(duì)照組，并未顯示出卵母細(xì)胞成熟異常、質(zhì)量降低。但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2妊娠結(jié)局比較分析

有研究顯示，PCOS不孕患者的自然流產(chǎn)率增高、早產(chǎn)率增高、繼續(xù)妊娠率降低與子宮內(nèi)膜容受性降低密切相關(guān)[3]。在本研究中，PCOS組的自然流產(chǎn)率、異位妊娠率均顯著高于對(duì)照組(均P<0.05)。PCOS患者由于本身存在的內(nèi)分泌失調(diào)，以及新鮮周期移植時(shí)體內(nèi)過高的雌激素水平，導(dǎo)致自然流產(chǎn)率、異位妊娠率顯著增高，提示子宮內(nèi)膜容受性在PCOS患者接受IVF-ET治療并新鮮周期移植術(shù)的不良妊娠結(jié)局中扮演了重要角色。

有研究認(rèn)為PCOS女性較高的血糖水平與高雄激素促進(jìn)胎兒正氮平衡，導(dǎo)致發(fā)生巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)升高[13]；也有反面觀點(diǎn)認(rèn)為，高胰島素血癥使得血管平滑肌增生、管腔狹窄、血管內(nèi)皮再生障礙，從而導(dǎo)致胎盤功能減退以及胎兒過早暴露于高雄激素水平，增加了胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]；PCOS女性的胎兒是否容易發(fā)生小于胎齡兒目前仍存在爭(zhēng)議[15]。本研究中，PCOS組單胎足月新生兒體重顯著高于對(duì)照組，單胎足月低體重新生兒比率顯著低于對(duì)照組；提示PCOS患者行IVF-ET治療并新鮮周期移植容易發(fā)生大于胎齡兒。

綜上所述，PCOS不孕癥采用IVF-ET助孕治療并新鮮周期移植的患者發(fā)生OHSS及不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)更大，如何改善PCOS不孕癥患者的子宮內(nèi)膜容受性，更有效地避免OHSS、糾正不良妊娠結(jié)局是對(duì)臨床工作者的嚴(yán)峻考驗(yàn)。同時(shí)，應(yīng)重視PCOS孕婦的圍產(chǎn)期管理和檢查，檢測(cè)胎兒宮內(nèi)發(fā)育情況，給予有效的指導(dǎo)，預(yù)防和治療妊娠期并發(fā)癥，改善PCOS女性的不良新生兒結(jié)局。

[1]Teede H J, Joham A E, Paul E,etal.Longitudinal weight gain in women identified with polycystic ovary syndrome:results of an observational study in young women[J].Obesity,2013,21(8):1526-1532.

[2]劉大艷,朱文杰,付志紅,等.不同分型的多囊卵巢綜合征患者IVF-ET后的妊娠結(jié)局[J].中國(guó)婦幼健康研究,2015,26(5):1003-1006.

[3]李予,蘇圣梅,楊冬梓.多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜容受性的特點(diǎn)[J].生殖與避孕,2014,34(7):571-574.

[4]Sigala J, Sifer C, Dewailly D,etal.Is polycystic ovarian morphology related to a poor oocyte quality after controlled ovarian hyperstimulation for intracytoplasmic sperm injection? Results from a prospective, comparative study[J].Fertil Steril,2015,103(1):112-118.

[5]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long term health risks related to polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril,2004,81(1):19-25.

[6]Banker M, Garcia-Velasco J A.Revisiting ovarian hyper stimulation syndrome:towards OHSS free clinic[J].J Hum Reprod Sci,2015,8(1):13-17.

[7]王穎,唐靜,陶珍.160例多囊卵巢綜合征螺旋動(dòng)脈彩超檢查結(jié)果分析[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2016,44(2):154-157.

[8]Mohsen I A, Elkattan E, Nabil H,etal.Effect of metformin treatment on endometrial vascular indices in anovulatory obese/overweight women with polycystic ovarian syndrome using three-dimensional power doppler ultrasonography[J].J Clin Ultrasound,2013,41(5):275-282.

[9]李揚(yáng)璐,阮祥燕,Mueck A O. 多囊卵巢綜合征對(duì)妊娠結(jié)局的影響研究進(jìn)展[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2016,37(4):449-453.

[10]Lopes I M, Baracat M C, Simoes Mde J,etal.Endometrium in women with polycystic ovary syndrome during the window of implantation[J].Rev Assoc Med Bras,2011,57(6):702-709.

[11]張國(guó)玲,王冬玫,李萌,等..子宮內(nèi)膜形態(tài)對(duì)體外受精-胚胎移植治療結(jié)局的影響[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2013,22(5):770-772.

[12]Bonilla-Musoles F, Raga F, Osborne N G,etal.Endometrial receptivity: evaluation with ultrasound[J].Ultrasound,2013,29(1):3-20.

[13]Palomba S, Falbo A, Russo T,etal.Uterine blood flow in pregnant patients with polycystic ovary syndrome: relationships with clinical outcomes[J].BJOG,2010,117(6):711-721.

[14]黃艷玲,賴永洪.多囊卵巢綜合征妊娠患者的新生兒結(jié)局[J].全科醫(yī)學(xué)臨床與教育,2015,13(6):660-662.

[15]Toulis K A, Goulis D G, Kolibianakis E M,etal.Risk of gestational diabetes mellitus in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and a meta-analysis[J].Fertil Steril,2009,92(2):667-677.

[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Clinical characteristics of infertility by polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization and fresh embryo transfer cycle

GAO Ting-ting, YAN Kai-lin, SUN Hui-jun, ZHOU Jing, WANG Xiao-hong

(Assisted Reproduction Center of Tangdu Hospital, Fourth Military Medical University, Shannxi Xi’an 710038, China)

Objective To evaluate the characteristics and pregnancy outcomes of fresh embryo transfer cycle for infertile women with polycystic ovary syndrome(PCOS)treated by in vitro fertilization-embryo transfer(IVF-ET). Methods Using retrospective analysis, 406 cycles of single PCOS women treated with IVF-ET, using long stimulate ovulation and fresh cycle in the Assisted Reproduction Center of Tangdu Hospital during January 2010 to December 2014 were in PCOS group, and 2 335 cycles of tubal factor infertile women with IVF-ET in the same period were in control group. Two groups were compared in clinical characteristics, pregnancy outcomes and neonatal outcomes，and the results were analyzed. Results Duration of gonadotropin hormone (Gn) application (t=8.58)，estradiol (E2) level on human chorionic gonadotropin (hCG) day (t=3.18)，cycle cancellation rate of transplant (χ2=34.28)，ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) risk cancellation rate of transplant (χ2=17.44)，cleavage rate (χ2=2.71)，fertilization rate (χ2=2.99)，spontaneous abortion rate (χ2=8.15)，ectopic pregnancy rate (P=0.00)，singletons full-term newborn weight (P=0.00) were significantly higher than those in the control group, and the differences were statistically significant (allP<0.05). Endometrial thickness (t=-6.06)，implantation rate (χ2=62.74)， pregnancy rate (χ2=52.58)，singletons full term low birth weight ratio (P=0.03) were significantly lower than those in the control group, and the differences were significant (allP<0.05). Total Gn，available rate of embryos，preterm birth rate，multiplets rate，ratio of macrosomia did not show remarkable differences between two groups (allP>0.05).Conclusion PCOS infertility with IVF-ET and fresh cycle transfer has a higher risk of OHSS, adverse pregnancy outcomes and poor neonatal outcomes than infertility of tubal factor.

polycystic ovary syndrome (PCOS); infertility; in vitro fertilization and embryo transfer (IVF-ET); receptivity of endometrium; pregnancy outcomes

2016-06-06

“十二五”國(guó)家科技支撐計(jì)劃資助項(xiàng)目(項(xiàng)目號(hào)：2012BAI32B0)

高婷婷(1981-)，女，主治醫(yī)師、在讀碩士研究生，主要從事婦科內(nèi)分泌的研究。

王曉紅，教授。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.10.028

R711.75

A

1673-5293(2016)10-1252-04