黃歡 孫麗洲

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，江蘇 南京 210029)

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出生缺陷的現(xiàn)狀、干預措施及分析

黃歡 孫麗洲*

(南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，江蘇 南京 210029)

孫麗洲，醫(yī)學博士，南京醫(yī)科大學婦產(chǎn)科學教授、博士生導師，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院(江蘇省人民醫(yī)院 江蘇省婦幼保健院) 主任醫(yī)師、產(chǎn)科主任。現(xiàn)擔任國家衛(wèi)生計生委產(chǎn)前診斷技術專家組成員、中國婦幼保健協(xié)會促進自然分娩專業(yè)專家委員會副主任委員、中華預防醫(yī)學會出生缺陷預防與控制專業(yè)委員會委員、中國優(yōu)生科學協(xié)會出生缺陷預防專業(yè)委員會常務委員、中華醫(yī)學會產(chǎn)科學組委員、中華醫(yī)學會妊娠高血壓疾病學組委員、江蘇省醫(yī)學會圍產(chǎn)學會主任委員等。

現(xiàn)為國家臨床重點?？飘a(chǎn)科建設單位、江蘇省“科教興衛(wèi)”婦產(chǎn)科重點學科帶頭人以及江蘇省婦幼保健產(chǎn)前診斷重點學科帶頭人、江蘇省“六大高峰”人才。并為國家自然基金科研評審專家、國家級規(guī)劃教材編寫專家、衛(wèi)計委住院醫(yī)師規(guī)范化培訓專家、江蘇省衛(wèi)生高級專業(yè)技術資格評審專家。擔任《南京醫(yī)科大學學報》、《江蘇醫(yī)藥》、《中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志》、《中華婦幼臨床雜志》、《現(xiàn)代婦產(chǎn)科雜志》、《中國產(chǎn)前診斷雜志(電子版)》、《中華產(chǎn)科急救電子雜志》、《婦產(chǎn)與遺傳雜志》等國內(nèi)知名雜志的編委等。

曾獲國家教育部及江蘇省科技進步二、三等獎、江蘇省衛(wèi)生廳新技術新項目引進獎。獲得的榮譽包括：全國“五一巾幗標兵”、全國最美婦幼天使、國家衛(wèi)計委中央電視臺尋找最美醫(yī)生獲“特別關注醫(yī)生”稱號及中國醫(yī)學基金會楊崇瑞婦幼衛(wèi)生獎勵基金表彰等。

出生缺陷也稱先天異?；蛳忍烊毕荩侵笅雰撼錾?，在母親的子宮內(nèi)發(fā)生的發(fā)育異常，而非分娩損傷所致的個體形態(tài)、結構等方面的異常。包括先天性畸形、遺傳代謝性缺陷、先天性殘疾(盲、聾、啞)、免疫性疾病、智力低下等，可以發(fā)生在消化道、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)和肢體等各器官系統(tǒng)?，F(xiàn)今，出生缺陷已經(jīng)成為全球共同關注的重大衛(wèi)生課題。在我國，出生缺陷不但是造成兒童殘疾的重要原因，也日漸成為嬰兒死亡的主要因素。出生缺陷兒中有些臨床癥狀比較嚴重的，將導致死亡或終身殘疾；有些較輕的，則對生長發(fā)育與身體健康影響不大[1]。一部分出生缺陷在出生時即能肉眼識別，還有相當一部分只有通過遺傳學特殊檢查、病例解剖和外科手術等才能診斷出來或隨著兒童生長發(fā)育才逐漸顯露出來。先天性畸形是出生缺陷的主要表現(xiàn)形式之一，遺傳病是引起出生缺陷的重要原因。目前，全球每年大約有790萬出生缺陷嬰兒出生，已經(jīng)確定的出生缺陷種類有7000種以上，出生缺陷兒不僅給患兒帶來巨大傷害，也給家庭造成沉重的精神壓力和經(jīng)濟負擔[2,3]。因此，了解出生缺陷的現(xiàn)狀，采取有效的預防干預措施，降低出生缺陷的發(fā)生率，是提高全世界人口素質的有效方法?，F(xiàn)就我國出生缺陷的現(xiàn)狀、干預措施及分析做一述評。

1 中國出生缺陷概況、發(fā)病原因及分類

美國2006年全球出生缺陷報告指出，全球出生缺陷發(fā)生率為1.301%，按照累積數(shù)量，全球排在前4位的常見嚴重出生缺陷依次為先天性心臟病(先心病)(104萬/年)、神經(jīng)管缺陷(32.4萬/年)、血紅蛋白病(地中海貧血及鐮狀細胞貧血30.8萬/年)、唐氏綜合征(21.7萬/年)，這4種出生缺陷占所有出生缺陷的25%[4]。全球死于出生缺陷的5歲以下兒童每年大約為330萬，每年大約有320萬存活兒童有殘疾[5-9]。我國是出生缺陷高發(fā)國家，對出生缺陷的監(jiān)測起步較晚，最早是1985年北京醫(yī)科大學成立了出生缺陷監(jiān)測中心，在部分省市開展出生缺陷的監(jiān)測。2012年，我國出生缺陷監(jiān)測系統(tǒng)顯示，出生缺陷的發(fā)生率仍高于全球水平，總發(fā)生率約為5.6%，每年大約出生90萬例患兒，其中25萬在出生前后臨床即可診斷[4,10]。根據(jù)國務院新聞辦舉行的新聞發(fā)布會數(shù)據(jù)顯示，從1996-2011年，我國圍生期出生缺陷率持續(xù)升高，在經(jīng)歷 16 年持續(xù)升高之后，近幾年終于出現(xiàn)了小幅下降。先天性心臟病、多指(趾)、唇裂、神經(jīng)管缺陷、先天性腦積水等10類疾病是我國目前高發(fā)的出生缺陷，占所有出生缺陷的65.9%。我國主要監(jiān)測的23項出生缺陷在全國各地及城鄉(xiāng)之間的發(fā)生率并不相同，而且不同的妊娠年齡段出生缺陷的發(fā)生率也存在較大差異，35歲以上人群中出生缺陷的發(fā)生率明顯增高[11]。隨著出生缺陷防治工作力度的進一步加強，嚴重致死及致殘出生缺陷的發(fā)生率逐漸下降，但隨著醫(yī)療機構診斷能力的增強，如超聲、磁共振和胎兒心臟超聲診斷水平的提高，先天性心臟病等部分內(nèi)臟畸形的發(fā)生率呈上升趨勢。另外，對于一些干預措施明確的出生缺陷，實現(xiàn)了早發(fā)現(xiàn)早治療，如唐氏綜合征、苯丙酮尿癥以及聽力缺陷等，但我國每年因神經(jīng)管畸形造成的直接經(jīng)濟損失仍然超過2億元，先天愚型的治療費超過20億元，先天性心臟病的治療費高達120億元。出生缺陷不僅是一個非常嚴重的國家公共衛(wèi)生問題，更是一個嚴重影響著我國經(jīng)濟發(fā)展及人們正常生活的重要社會問題。國家衛(wèi)生和計劃生育委員會將“避孕節(jié)育優(yōu)質服務工程、出生缺陷干預工程和生殖道感染干預工程”列為三大重點工程。由此可見，針對于出生缺陷問題探討出積極有效的干預措施至關重要。

出生缺陷的發(fā)生原因主要有3個方面：遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳因素與環(huán)境因素的相互作用及不明原因[12]。遺傳因素又分為單基因病、染色體病、多基因病及線粒體病等，約占20%。先天性心臟病是最常見的出生缺陷疾病，也是導致新生兒死亡的重要原因，先天性心臟病的發(fā)生與遺傳因素密不可分。由環(huán)境因素所致的出生缺陷約占10%，環(huán)境致畸因子主要有5類，即致畸性化學物質、物理性致畸因子、生物性致畸因子、致畸性藥物和其他致畸因子。致畸性化學物質包括工業(yè)“三廢”(廢水、廢氣及廢渣)、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑中含有一些有致畸作用的化學物質，如某些芳香類化合物、亞硝酸鹽、烷基和苯類化合物、一氧化碳、鉛、汞等；物理性致畸因子有放射線、高溫、噪聲及超聲波等。孕婦TORCH(風疹病毒、巨細胞病毒、皰疹病毒、弓形蟲)感染及性病是引起胎兒畸形的常見生物性因素。還有一些其他致畸因子，如孕婦的營養(yǎng)是否平衡、合理；有無葉酸缺乏；吸煙、酗酒等也對出生缺陷的發(fā)生產(chǎn)生重要影響[13]。也有文獻研究顯示，出生缺陷與母親的年齡、季節(jié)等因素有關系，母親年齡在35歲以上的出生缺陷率更高。隨著我國人口政策的調(diào)整，以及二胎政策的放開，孕產(chǎn)婦群體人口及特征正發(fā)生新的轉變，高齡孕婦人數(shù)增加迅猛。隨著母親年齡的增高，唐氏綜合征及其他染色體非整倍體的風險均逐漸增高，而父親高齡會增加子代患某些常染色體顯性遺傳病的風險，例如軟骨發(fā)育不全是首個被發(fā)現(xiàn)的與父親高齡密切相關的常染色體顯性遺傳病，由FGFR3基因的點突變引起。類似于軟骨發(fā)育不全，如致死性骨發(fā)育不全、Muenke 綜合征及Crouzon 綜合征等常染色體顯性遺傳病的發(fā)生也與父親年齡密切相關。另外，大部分研究提示，父母年齡增高會增加子代患某些非孟德爾疾病的風險，如先天性心臟病、神經(jīng)管畸形、腭裂及先天性髖關節(jié)脫位等；精神疾病，包括自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙等，也與父母年齡有一定的關聯(lián)[14]。因此，為降低出生缺陷，應提倡男性在40歲前、女性在35歲前完成生育。對于已經(jīng)達到高齡標準的準父母，推薦進行遺傳咨詢，以減少年齡對生育和妊娠結果的影響?？傊?，出生缺陷種類繁多，病因復雜且不十分明確，大大增加了出生缺陷干預的難度。

出生缺陷表現(xiàn)形態(tài)多種多樣，發(fā)生過程錯綜復雜，進行科學規(guī)范的分類很重要，出生缺陷分類方法也隨科學技術及檢測技術的進步而完善。出生缺陷從臨床癥狀和體征來分類，可分為4類：結構異常(如先天性心臟病、腦積水、唇腭裂及肢體發(fā)育異常等)、染色體病(21-三體綜合征、13-三體綜合征及18-三體綜合征等)、基因病(杜氏肌營養(yǎng)不良、血友病及色盲等)及代謝異常(苯丙酮尿癥及糖原累積癥等)[15]。常見的結構異常缺陷包括神經(jīng)系統(tǒng)畸形(如無腦畸形、腦膨出及脊柱裂等)、頭部器官畸形(如先天性白內(nèi)障、小眼畸形及小耳畸形等)、腹壁缺損及疝(如腹裂畸形、臍膨出及膀胱外翻等)、先天性心臟病(如房間隔缺損、室間隔缺損及動脈導管未閉等)、消化系統(tǒng)畸形(如唇裂、腭裂及食道閉鎖等)、泌尿生殖系統(tǒng)畸形(如異位腎、腎缺如及尿道下裂等)、四肢畸形(如足變形、多指(趾)畸形及肢體短缺畸形等)。染色體病是導致新生兒出生缺陷最多的一類遺傳病，分為染色體數(shù)目異常和結構異常兩大類，染色體數(shù)目異常包括一倍體或三倍體等整倍體異常，結構異常包括染色體部分缺失(如5號染色體短臂缺失導致的貓叫綜合征等)、易位、倒位、環(huán)形染色體(兩端發(fā)生斷裂，末端丟失、斷端連接)等?；虿】煞譃閱位虿〖岸嗷虿?，單基因病是指受一對等位基因控制的遺傳病，目前已知的單基因病有6500余種，可分為常染色體顯性遺傳病(短指癥、家族性高脂蛋白血癥及馬方綜合征等)、常染色體隱性遺傳病(糖原貯積癥、白化病、苯丙酮尿癥、肝豆狀核變性及半乳糖血癥等)、性連鎖顯性遺傳(抗維生素D佝僂病等)及性連鎖隱性遺傳(紅綠色盲及血友病等)等。而多基因遺傳病則由兩對以上致病基因累積效應所致某些遺傳性狀異常的遺傳病，是由多基因和環(huán)境因素相互作用所致，每個基因只有微效累加的作用，因此同樣的病不同的人由于可能涉及的致病基因數(shù)目上的不同，其病情嚴重程度、復發(fā)風險均可有明顯的不同，臨床表現(xiàn)錯綜復雜，目前尚無產(chǎn)前篩查及診斷方法。常見的代謝病也分為糖代謝缺陷、氨基酸代謝缺陷、脂類代謝缺陷以及金屬代謝病等。

2 中國出生缺陷的三級預防策略

根據(jù)國際上出生缺陷預防策略結合我國國情，出生缺陷采取三級預防措施：一級預防是孕前及孕早期(又稱為圍孕期)階段，包括遺傳咨詢、婚前檢查、健康教育、選擇最佳生育年齡、孕前保健、孕期合理營養(yǎng)、避免接觸放射線和有毒有害物質、預防感染、謹慎用藥及戒煙戒酒等，在一級階段，要加大優(yōu)生優(yōu)育的宣傳力度，堅持婚前檢查與孕前保??；二級預防是通過孕期篩查和產(chǎn)前診斷識別胎兒的嚴重先天缺陷，避免致死、嚴重致殘缺陷兒出生，主要是孕早、中期開展產(chǎn)前篩查，進一步對先天異常胎兒進行產(chǎn)前診斷，及早發(fā)現(xiàn)畸形兒并終止妊娠，終止妊娠時間盡量控制在孕28周前；三級預防是新生兒先天性疾病篩查及診斷，及時有效治療，避免兒童殘疾，包括新生兒疾病篩查及對畸形兒的治療和康復，提高預后，減輕家庭和社會負擔，提高患兒生活質量。出生缺陷三級預防是減少缺陷兒發(fā)生、出生和致殘的有效措施，一方面出生缺陷的發(fā)生率影響著三級預防工作開展，另外一方面缺陷兒的發(fā)生、出生和致殘情況又有效反映出生缺陷干預效果，針對性地提出相應的干預措施，從孕前階段的綜合干預，到孕期篩查和產(chǎn)前診斷，最后是新生兒出生后的早期篩查，可降低出生缺陷發(fā)生率。

2.1 妊娠前咨詢和檢查 2007年開始，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會在全國范圍內(nèi)啟動出生缺陷兒一級干預措施[16]，對育齡夫妻進行健康優(yōu)生優(yōu)育宣教、推廣藥物干預措施、免費提供婚前保健、做好優(yōu)生優(yōu)育的檢測[17]。一級干預主要以孕前技術服務為主，其實施的過程中應根據(jù)服務對象的具體情況進行。區(qū)、鎮(zhèn)、村進行三級分工，對已婚育齡夫妻開展健康教育，進行優(yōu)生優(yōu)育的宣傳，做好婚前保健，并將宣傳和服務進行有機結合。除廣泛應用各類媒體的宣傳功能外，還要充分發(fā)揮社區(qū)衛(wèi)生服務中心的作用，通過社區(qū)醫(yī)生和計生人員的健康教育指導和相關宣傳材料，可使早孕人群在預防出生缺陷的知識、態(tài)度、行為方面有明顯提高。衛(wèi)生部門要和民政、計生、財政等部門積極協(xié)調(diào)，大力推進免費婚前醫(yī)學檢查工作，杜絕近親結婚，對有家族遺傳史、出生缺陷高危因素的結婚對象，提出醫(yī)學指導意見，由醫(yī)學專業(yè)技術人員有目的、有針對性地進行婚前與孕前的健康生育咨詢和健康促進指導，使出生缺陷的預防措施和技術得到切實落實與認可。免費婚前體檢和免費孕期B超等措施，不僅降低了生育夫婦的經(jīng)濟負擔，也有利于及早發(fā)現(xiàn)缺陷兒出生的相關因素和遺傳病可能，并加以控制。

提倡健康文明生活方式，合理膳食，增加魚、蝦、肉、蛋、牛奶及豆類等優(yōu)質蛋白食物的攝入，居住地遠離污染源，避免孕期接觸有害物質等[31]。孕前3個月，補充少量維生素，接種風疹疫苗。懷孕早期體內(nèi)葉酸缺乏是新生兒神經(jīng)管畸形發(fā)生的重要原因，2009年國家將免費增補葉酸預防神經(jīng)管缺陷納入婦幼重大公共衛(wèi)生項目，針對不同地區(qū)、不同對象采用不同的葉酸增補方案，育齡婦女于孕前3個月至孕早期3個月內(nèi)，每天補充0.4 mg的葉酸，可有效預防70%以上神經(jīng)管缺陷的發(fā)生，提倡夫妻雙方孕前同時增補葉酸，可減少胎兒唇裂、腭裂或唇腭裂，也可預防先天性心臟病，尤其是嚴重復雜先心病的發(fā)生。對育齡婦女開展孕前保健工作后，明顯降低了育齡婦女在飲酒、吸煙、服用可疑致畸藥物及接觸放射線等方面的情況，進一步降低了出生缺陷發(fā)生率、新生兒窒息率、過期妊娠率、早產(chǎn)率，表明孕前保健工作的開展能明顯改善不良妊娠結局，降低出生缺陷[30]。

加強孕前咨詢，女性最佳生育年齡為25～29歲。20歲前生育，其流產(chǎn)、早產(chǎn)、難產(chǎn)及新生兒窒息、新生兒體質量過低等的發(fā)生率較高，超過30歲妊娠者，其罹患妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病等妊娠并發(fā)癥比例上升。女性35歲后，卵巢內(nèi)卵母細胞質量與數(shù)量逐漸下降，導致卵巢儲備功能、對外源性促性腺激素的反應能力、胚胎著床率及妊娠率均降低，子宮內(nèi)環(huán)境，包括子宮內(nèi)膜容受性、子宮腔正常形態(tài)和適當子宮張力明顯變差，生育力逐漸下降，女性生殖細胞發(fā)生突變的概率增加[12]?；加刑悄虿　⒏哐獕?、甲狀腺功能亢進癥、貧血等慢性病或任何疾病急性期的女性，最好在病情痊愈或獲得較好控制后再計劃妊娠，計劃妊娠前須進行咨詢，以了解病情，明確是否可以妊娠及如何安全度過妊娠期。另外，從計劃妊娠開始至整個妊娠期，女性均應避免接觸不良環(huán)境因素，如病毒感染、化學毒物、放射性物質或對胎兒有毒性的藥物等。

加強孕前檢查，孕期檢查一般在孕前3～6個月，其中生殖系統(tǒng)要檢查是否存在畸形及微生物感染；ABO及Rh血型檢查可預測新生兒溶血癥；染色體檢查可避免由于染色體病引起的反復性流產(chǎn)、不孕不育癥及染色體異常胎兒的形成；TORCH檢查能排除致畸微生物造成新生兒畸形的可能。男性還可進行精液檢查，確保精子質量；而女性則要檢查內(nèi)分泌，避免一些婦科疾病影響胎兒健康。有流產(chǎn)、死胎、畸形兒等不良生育史者，更須進行妊娠前咨詢及檢查，以確定是否存在遺傳病、染色體異常、內(nèi)分泌疾病、感染等，并給予相應處理，避免再次發(fā)生不良妊娠結局[32]。

對育齡婦女進行一級干預，符合我國當下的形勢需求，其簡單易行、操作性較高、經(jīng)濟成本低、作用的范圍較廣，有利于不良妊娠結局的改善，有效預防出生缺陷的發(fā)生，全面提高我國出生人口的綜合素質。

2.2 產(chǎn)前咨詢、篩查和診斷 對于存在夫婦雙方之一或親屬中罹患某種遺傳病、曾生育低能兒或殘疾兒、女方習慣性流產(chǎn)、結婚多年不孕、妊娠3個月內(nèi)接觸過可疑有害物質等情況者，在妊娠前咨詢的基礎上還須做進一步的產(chǎn)前咨詢；針對普通孕婦，特別是具有各種高危因素的人群，評估本次妊娠發(fā)生出生缺陷的風險，對夫婦雙方進行解釋，根據(jù)不同適應證給予產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷，并解釋檢查結果及可能發(fā)生的妊娠結局。主要檢測方法包括血清生化檢測、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷、介入性產(chǎn)前診斷和超聲檢查等。

2.2.1 血清學篩查 血清學篩查包括早期唐氏篩查及中期唐氏篩查，通過血清標志物的檢測，針對21-三體綜合征、18-三體綜合征、13-三體綜合征及神經(jīng)管缺陷等遺傳病進行篩查[21]。早期唐氏篩查適合孕周為孕11～13+ 6周，檢測孕婦血清中妊娠相關蛋白A及β-人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)，結合血清中位數(shù)倍數(shù)值及孕婦的年齡、體重、孕周及胎兒頸項透明層厚度(nuchal translucency，NT)計算胎兒罹患非整倍體風險值，優(yōu)點是因篩查時間較早，為孕婦的后續(xù)處理贏得了時間，缺點是存在一定的漏診率和假陽性率。中期唐氏篩查適合孕周為15～20+ 6周[22]，檢測孕婦血清甲胎蛋白(AFP)、β-HCG及游離雌三醇，結合孕婦的年齡、體重及孕周等計算胎兒罹患21-三體、18-三體及開放性神經(jīng)管缺陷的風險值[23]，該項篩查的優(yōu)點是經(jīng)濟方便，缺點是仍存在假陽性率和漏診率。另外，早中期聯(lián)合篩查可更準確地評估胎兒的發(fā)病風險。

2.2.2 介入性產(chǎn)前診斷 預防出生缺陷，對相關疾病進行產(chǎn)前染色體及基因診斷，離不開介入性產(chǎn)前診斷。介入性產(chǎn)前診斷的對象包括羊水過多或過少、胎兒發(fā)育異?；虼嬖诳梢苫巍⒂羞z傳病家族史或曾生育嚴重出生缺陷兒、年齡超過35歲及存在高危疾病因素等妊娠女性。常用的方法包括羊膜腔穿刺羊水檢查、絨毛采樣活檢、臍血取樣和胎兒鏡檢查等。絨毛活檢通常在妊娠9～12周進行，對絨毛膜絨毛進行活檢；羊水穿刺一般在妊娠18～23周進行，從羊膜囊內(nèi)穿刺抽取羊水；臍血取樣一般在妊娠24～30周進行，抽取臍帶血樣本進行遺傳學檢測；胎兒鏡檢查借助內(nèi)鏡經(jīng)母體腹部進入羊膜腔內(nèi)直接觀察胎兒，應用胎兒鏡不但可進行胎兒形態(tài)學觀察，而且可對特定部位進行活檢，還可用于某些疾病的宮內(nèi)手術治療等。通過介入性穿刺，取得來源于胎兒或胎盤的組織或細胞，再通過分子生物學技術，可對相關疾病進行明確的產(chǎn)前診斷。介入性產(chǎn)前診斷的優(yōu)點是可以全面客觀地檢測46條染色體數(shù)目及結構異常，可為分子生物學檢測提供物質基礎，缺點是存在低微的流產(chǎn)(羊水及絨毛穿刺流產(chǎn)率約0.1%左右，臍血穿刺約為1%)及感染等概率。

2.2.3 影像學篩查 影像學篩查包括產(chǎn)科超聲篩查及胎兒磁共振(MRI)，主要針對胎兒結構畸形進行篩查。超聲檢查能實時觀察胎兒發(fā)育情況，既可以核實孕齡又能發(fā)現(xiàn)早期嚴重外觀結構的異常，為臨床干預提供參考，以便選擇宮內(nèi)治療或終止妊娠，具有簡單、安全、無痛的特點，該技術已成為首選的產(chǎn)前篩查方法。

孕早期超聲檢查(妊娠10～13周)主要是確定是否異位妊娠、評估孕周，并通過NT測量發(fā)現(xiàn)嚴重畸形，胎兒NT增厚除了可用于評估唐氏綜合征的風險外，也可用于協(xié)助識別其他染色體異常、多種結構畸形(如先天性心臟病)和遺傳病等。如胎兒NT≥3 mm， 應建議孕婦行早孕期絨毛穿刺和胎兒染色體檢查。據(jù)統(tǒng)計，在NT增厚胎兒中出現(xiàn)的胎兒畸形疾病有數(shù)余種，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部、頸部、心臟、肺部、腹壁、胃腸道、生殖泌尿、骨骼、神經(jīng)肌肉畸形、胎兒貧血及代謝缺陷等[24]。孕中期(妊娠20～26周)是進行胎兒畸形檢查的最佳時機，需要對胎兒各臟器進行系統(tǒng)的檢查[25]，如無腦兒、腦膨出、開放性脊柱裂、胸腹壁缺損、內(nèi)臟外翻及單腔心等，能及時發(fā)現(xiàn)胎兒器官發(fā)育異常。在超聲影像的檢查中，出現(xiàn)胎兒側腦室增寬、胎兒鼻骨的缺如或短小、脈絡膜囊腫、胎兒腎盂增寬、單臍動脈、心室內(nèi)強光點及腸回聲增強等與染色體畸形相關的異常影像時，需要動態(tài)監(jiān)測。必要時可行胎兒MRI檢測，臨床醫(yī)生應聯(lián)合孕婦唐氏篩查風險值以判斷孕婦是否需要行介入性產(chǎn)前診斷。但臨床醫(yī)師需要注意的是，單一染色體異常的超聲軟標記并不能說明胎兒染色體核型異常(例如單純心室內(nèi)強回聲光點、單獨出現(xiàn)的腎盂輕度增寬等)，而是應當加強臨床醫(yī)師對這些指標的解釋能力，既避免因忽視而造成的漏診，又要避免過度解讀對孕婦和胎兒造成的傷害。對于懷疑胎兒心臟發(fā)育異常、高齡孕婦胎兒或高危胎兒均應行胎兒心超檢查。晚孕期30～32周的篩查目的除了評估胎兒生長發(fā)育、胎盤、羊水、胎位等。對胎兒重要臟器進行形態(tài)學觀察，以檢出孕中期尚未出現(xiàn)或可能漏檢的胎兒畸形是預防胎兒出生缺陷的第三道防線，除此之外，還應對在早孕、中孕超聲檢查中發(fā)現(xiàn)的可疑者進行復查，減少相應畸形的漏診。

超聲也有其技術局限性，微小結構畸形或器官功能障礙無法被超聲顯示，且超聲圖像易受孕婦腹壁脂肪及羊水量的影響，有時會成像模糊，給篩查或診斷造成一定困難。MRI作為一種無射線和無損傷的影像學方法，在胎兒畸形篩查中顯示出獨特的優(yōu)勢，可在孕20周后進行，其視野大，安全系數(shù)好，軟組織對比分辨率高，不受母體情況和羊水量多少的影響，在診斷胎兒結構畸形尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形中應用廣泛。胎兒MRI與超聲聯(lián)合篩查，可揚長避短，提高畸形胎兒篩出率。

2.2.4 分子遺傳學技術 分子遺傳學檢測技術包括高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷(NIPT)、熒光原位雜交技術(FISH)、微陣列比較基因組雜交技術(array-CGH)及實時熒光定量PCR技術(Q-PCR)等。孕婦的外周血中長期穩(wěn)定地存在著大量來自胎兒的游離DNA片段，大約孕7周后游離胎兒DNA以一定的比例穩(wěn)定存在于孕婦外周血中，并且隨著孕周的增大比例緩慢上升。只抽取孕婦的外周血，提取其中的胎兒游離DNA，采用新一代高通量測序技術，結合生物信息分析來檢測胎兒基因的技術，就是NIPT技術[26]。目前，胎兒游離DNA檢測對21-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征檢出的敏感度已分別達到99.7%、99.7%和100.0%，特異性均達到99.0%以上[27-29]。NIPT適應人群為血清學篩查、影像學檢查顯示為常見染色體非整倍體臨界風險(即1/1000≤唐氏綜合征風險值<1/270，1/1000≤18-三體綜合征風險值<1/350)的孕婦；有介入性產(chǎn)前診斷禁忌證者(先兆流產(chǎn)、發(fā)熱、有出血傾向及感染未愈等)；就診時，患者為孕20+6周以上，錯過血清學篩查最佳時間或錯過常規(guī)產(chǎn)前診斷時機，但要求降低 21-三體綜合征、18-三體綜合征及13-三體綜合征風險的孕婦。由于NIPT技術仍存在較低的假陰性和假陽性的問題，目前該技術只能作為一種近似于診斷水平的產(chǎn)前篩查新技術。FISH的基本原理是將 DNA(或RNA)探針用特殊的熒光標記，雜交到染色體上，再與熒光素分子偶聯(lián)的單克隆抗體特異性結合來對DNA 序列在染色體上的定性和定位進行分析，主要用于遺傳病的基因定位，其優(yōu)點是快速、靈敏、定位準確、探針可長期保存，但其操作復雜，過程煩瑣，且探針價格昂貴。Array-CGH也是基于探針雜交的原理進行熒光標記的檢測，通過生物信息學軟件分析熒光信號的強弱，從而計算基因的拷貝數(shù)變化，不僅可以檢測染色體非整倍體異常，還可檢測基因組的微缺失和微重復。Q-PCR是傳統(tǒng)的基因定量技術，根據(jù)熒光信號的收集，可準確得到基因拷貝數(shù)的變化，操作簡單快速，結果可靠，缺點是無法檢測染色體結構異常等。隨著基因組測序技術、DNA芯片技術的進一步完善，基因病→基因組疾病→染色體病的診斷水平將進一步提高，出生缺陷發(fā)生率有望得到更好的控制。

2.3 新生兒篩查、診斷及治療 新生兒出生缺陷是指出生時就存在的人類胚胎(胎兒)在結構和功能、代謝方面的異常。常見的出生缺陷有神經(jīng)管畸形、唇腭裂、唐氏綜合征等[30]，引起出生缺陷的原因眾多，包括遺傳因素、感染性疾病、理化因素、孕母年齡、父親吸煙、出生體重、孕期感冒、孕期發(fā)熱及孕期接觸有害物質等[31]。新生兒疾病篩查是通過實驗室的檢測方法，對每一例活產(chǎn)新生兒進行先天性代謝缺陷性疾病篩查，包括遺傳代謝性疾病的篩查(足跟血檢測)、聽力篩查等[32]。全國已經(jīng)普遍開展了先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥、遺傳性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏癥及先天性腎上腺皮質增生癥的篩查等。對已出生的缺陷兒進行積極有效針對性的治療或轉診，以達到早期診斷、早期治療的目的，避免新生兒重要臟器如腦、骨骼發(fā)生不可逆的損害而導致的小兒生長發(fā)育和智力發(fā)育的延遲，最大程度減少病患給嬰兒帶來的痛苦，以及給家庭和社會帶來的負擔。新生兒疾病篩查是出生缺陷的三級預防中關鍵的一環(huán)，是提高出生人口素質的有效措施之一。

新生兒出生缺陷日益成為影響人口素質的重要問題，中國每年因先天愚型的治療費超過20億元，雖然新生兒篩查率在全國范圍內(nèi)逐年升高，但還有很多不足之處，應給予相對應的措施，如下：加大對相關知識的普及力度，加強在崗醫(yī)護人員的業(yè)務學習，進一步提高篩查率；加強對家屬及產(chǎn)婦的相關知識的健康教育，與產(chǎn)婦或家屬約好具體時間，囑咐其務必來醫(yī)院采血篩查；加強領導，完善新生兒疾病篩查技術規(guī)范；健全新生兒疾病篩查機制，鞏固縣、鄉(xiāng)、村三級婦幼保健網(wǎng)絡[33]。

3 出生缺陷干預存在的問題

預防出生缺陷的資源不足和服務能力缺乏在出生缺陷的三級預防中都存在：①在一級預防層面，計生服務人員缺少預防醫(yī)學知識學習，在健康教育和健康促進服務中缺少科學指導，有些地方還停留在只有形式而沒有實質性推進的狀態(tài)；衛(wèi)生部門的婦幼保健系統(tǒng)由于承擔大量孕產(chǎn)婦和兒童醫(yī)療保健管理工作，人力資源嚴重缺乏，難以開展面廣量大的一級預防，干預任務和目標往往難以完成；出生缺陷的預防依然以產(chǎn)前-圍生期為主，忽略婚前預防，主要表現(xiàn)在因人們對婚姻保健的重要性認識不足，在新婚姻法將強制婚檢改為自愿婚檢后，婚檢率大幅下降，使得通過婚檢預防出生缺陷的預防屏障失去了作用；②在二級預防層面，許多基層醫(yī)療技術服務機構缺乏資金和基本篩查設備，從事篩查的醫(yī)務人員技術水平不高，缺乏高危人群的系統(tǒng)篩選與引導，產(chǎn)前診斷的能力和質量不高，在現(xiàn)有出生缺陷預防教育中，缺少關于疾病篩查相關知識的宣傳，缺乏科學引導高危人群盡早接受針對性疾病初篩的服務機制；③新生兒疾病篩查存在著宣傳力度不夠，醫(yī)務人員對新生兒疾病篩查知識掌握不足，廣大群眾接受健康教育較少，對新生兒疾病篩查的益處和重要性認識不到位，參與的主動性和積極性不高，新生兒疾病篩查管理制度不完善，未能真正起到制約和監(jiān)督作用等問題。在三級預防層面目前以臨床生理治療為主，忽略社會支持(如民政部門提供的社會支持)和心理支持，社區(qū)力量沒有被充分利用，對出生缺陷個人及家庭的心理照料還很缺乏。

4 結語

綜上所述，出生缺陷已成為了重大公共衛(wèi)生問題，防治出生缺陷是目前國家的一項重要衛(wèi)生任務，需要采取綜合措施，從各個環(huán)節(jié)入手，以預防為主，加強圍孕期保健，改變不良生活行為方式及減少危險因素的暴露，同時提高孕前及產(chǎn)前檢查率、產(chǎn)前篩查率，提高醫(yī)療保健機構的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷水平，加強優(yōu)生優(yōu)育健康教育，落實婚前及圍產(chǎn)期保健，推行新生兒疾病篩查，可有效降低出生缺陷的發(fā)病率。我國現(xiàn)階段出生缺陷主要采用出生缺陷監(jiān)測、單因素干預、多因素干預和診斷學干預[34]，而未來的發(fā)展趨向于以人為本、社會化、國際化，以及建立出生缺陷預警系統(tǒng)，開展以“一級干預為基礎，二級干預為重點，三級干預為補充”的“三級干預工程”建設[35]。調(diào)整部門分工，一級干預由計生、民政牽頭，二、三級干預由衛(wèi)生部門負責，建立多部門參與的三級干預服務體系[36]。

建議出生缺陷的預防措施[3,37-42]包括：①加強健康教育的宣傳，迫切需要多渠道地進行群眾性的優(yōu)生優(yōu)育知識宣傳教育，利用電視、報刊、網(wǎng)絡及微信等新媒體平臺，幫助群眾充分認識不良生活習慣、傳染性疾病、環(huán)境污染與出生缺陷的內(nèi)在聯(lián)系，尤其加強對流動孕產(chǎn)婦系統(tǒng)管理。②做好婚前、孕前、孕期及產(chǎn)前咨詢，嚴禁近親結婚。在婚前檢查中若發(fā)現(xiàn)生殖道感染、傳染病、嚴重遺傳病、精神病等疾病，應及時對其進行干預治療，改變不利于生殖健康的行為。對于有嚴重遺傳病、精神病的對象，應勸告其暫緩婚期。③孕早期出現(xiàn)感冒發(fā)燒、用藥及接觸各種有毒有害物質，應引起人們的高度重視，特別是各種新型感冒藥及抗生素類藥物的應用；各種裝修材料的使用，飼養(yǎng)寵物都可能對孕婦造成不良影響，導致缺陷兒的出生。隨著人們生活水平的提高，電腦的使用越來越普及，孕婦應少接觸或穿防護服，做好婚前、孕前預防，優(yōu)化妊娠環(huán)境，改變父母的不良嗜好，在妊娠期避免接觸農(nóng)藥、工業(yè)毒物、射線、寵物等致畸因素，增強體質，減少缺陷兒出生。④孕期要合理膳食，多吃些富含維生素的食物，孕前3個月和孕后3個月適當補充葉酸，對畸形的預防有一定的作用。⑤加強孕早期出生缺陷的篩查，增加產(chǎn)前檢查的次數(shù)，尤其是做好產(chǎn)前診斷，加強超生醫(yī)生的培訓，提高產(chǎn)前診斷水平，及早發(fā)現(xiàn)缺陷兒，并根據(jù)實際情況適時給予妊娠終止。隨著彩超的普及和診療技術的不斷提高，尤其是宮內(nèi)診斷水平的提高，使一些隱蔽的缺陷也能被發(fā)現(xiàn)，及早進行治療性引產(chǎn)，降低圍產(chǎn)兒死亡率。⑥隨著二胎政策的放開，高齡產(chǎn)婦日益增多，高齡產(chǎn)婦的分娩風險較大，也是出生缺陷兒的高發(fā)人群，因此，應該重視高齡產(chǎn)婦的保健工作。

從政府層面上來看，出生缺陷的干預應加強全民健康教育和健康促進，提高對出生缺陷一級預防的認識水平；建立省級高層協(xié)調(diào)、多部門合作、穩(wěn)步推進的長效運行機制；堅持群眾參與，綜合預防，突出重點干預領域；進一步完善出生缺陷監(jiān)測系統(tǒng)；提高出生缺陷干預服務機構的技術水平；借鑒國際社會成熟的干預經(jīng)驗，提高科學管理水平。全民努力，降低出生缺陷，以進一步提高人口素質，促進社會和諧發(fā)展。

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10.13470/j.cnki.cjpd.2016.03.001

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*通訊作者：孫麗洲，E-mail：lizhou_sun@163.com