張曙光+秦翠紅+萬有棟+孫同文

【關鍵詞】感染性休克；治療；進展

【中圖分類號】R459.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.19.00.03

感染性休克[1]是指侵入血液循環(huán)的病原微生物及其毒素等，激活宿主的細胞和體液免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生各種細胞因子和內源性炎癥介質，引起全身炎癥反應綜合征，并進一步作用于機體各個器官、系統(tǒng)，造成組織、細胞破壞，代謝紊亂，甚至多個臟器功能衰竭，導致以休克為突出表現(xiàn)的臨床綜合征。

感染性休克是多種因素互相作用、互為因果的綜合結果，發(fā)病機制復雜，上世紀60年代提出了微循環(huán)障礙學說，為休克的發(fā)病機制奠定了基礎。感染常見的致病菌多為革蘭陰性桿菌，如腸桿菌科細菌（大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌等）、非發(fā)酵菌如銅綠假單胞菌與鮑曼不動桿菌、腦膜炎球菌；革蘭陽性球菌（如葡萄球菌、肺炎鏈球菌）以及真菌也會引起感染性休克。近年來常見的致病菌特別是在重癥醫(yī)學科，肺炎克雷伯桿菌、鮑曼不動桿菌以及金黃色葡萄球菌的發(fā)生越來越多，而且耐藥現(xiàn)象嚴重，出現(xiàn)上述情況的原因除了抗菌藥物的廣譜應用，更重要的是隨著重癥醫(yī)學學科的發(fā)展，越來越多的危重病人得以存活下來，這部分病人正是耐藥感染發(fā)生的高危人群，也形成了重要的宿主因素。除此之外的宿主因素還包括老齡化導致的原有慢性基礎疾病越來越多，如糖尿病、惡性腫瘤等，以及器官移植患者及長期接受糖皮質激素等免疫抑制劑、抗代謝藥物和放射性治療，或因長期入住ICU留置尿管及中心靜脈導管的患者，多容易誘發(fā)感染性休克。臨床上以住院病人高發(fā)，也可以見到無任何基礎疾病而以急性起病入院的感染性休克患者，這類病人常突然起病，迅速進展惡化，病情極其危重。

1 發(fā)病機理

1.1 微循環(huán)障礙的發(fā)生與發(fā)展

從微循環(huán)障礙的觀點來看，在休克發(fā)生發(fā)展過程中，微血管經(jīng)歷痙攣、擴張和麻痹3個階段，隨著休克的發(fā)展，快速糖代謝異常和無氧糖酵解，導致乳酸生成增多，以及組胺和緩激肽等血管活性物質釋放，隨著缺氧和酸中毒的加重，氧自由基生成增多，又因晚期導致的血管內皮損傷等原因致凝血系統(tǒng)激活而引起DIC，甚至導致多器官功能衰竭，使休克難以逆轉。

1.2 休克的細胞機制

微循環(huán)障礙在休克的發(fā)生中固然重要，但現(xiàn)在認為細胞損傷可能發(fā)生在血流動力學改變之前，細胞代謝障礙可能為原發(fā)性，由病原微生物及其產(chǎn)物直接引起。目前已知，革蘭陰性桿菌的內毒素、外毒素及蛋白酶，革蘭陽性球菌的外毒素、腸毒素，以及病毒及其產(chǎn)物等均可導致全身炎癥連鎖反應。其中革蘭陰性桿菌內毒素的類脂質是激發(fā)上述反應的主要物質，可直接作用于多種效應細胞，產(chǎn)生各種炎性介質，進一步放大炎癥反應。炎癥反應一旦啟動，抗炎反應亦被激活以調節(jié)炎癥反應。炎癥介質與抗炎介質之間的相互作用在機體抗感染上起著關鍵作用，二者應保持平衡，如炎癥介質過度表達，則引起原發(fā)性細胞損傷，以及休克、多器官功能衰竭的發(fā)生；抗炎介質過度表達，則導致細胞炎癥反應下降，會增加繼發(fā)性感染機會發(fā)生，最終仍導致細胞破壞和感染性休克。

2 方 法

2.1 抗感染治療

發(fā)病早期，病原菌未明前，可根據(jù)原發(fā)病灶及臨床表現(xiàn)，推測最有可能的致病菌，即有臨床依據(jù)的經(jīng)驗性廣譜抗生素應用，原則為選擇強力、抗菌廣譜的殺菌劑進行治療，應在入院6 h內、ICU患者應在1 h內積極送檢病原微生物培養(yǎng)及涂片檢查，待病原菌微生物明確后再調整用藥方案。多個臨床研究及感染性休克治療指南均指出[2]，抗菌藥物的早期合理使用能顯著提高感染性休克患者的存活率。

2.2 抗休克治療

積極控制感染主要針對原發(fā)基礎疾病，除此之外，也是最迫切的治療措施是積極糾正休克。一般建議盡早建立深靜脈通路和動脈導管監(jiān)測血流動力學改變，并根據(jù)血流動力學變化給予補充血容量或早期血管活性藥物應用，糾正酸中毒，維護重要臟器的功能，主要是注意腎臟的灌注，降低急性腎損害的發(fā)生率。抗休克治療也是感染性休克的重中之重，總體依然根據(jù)對血流動力學的監(jiān)測來把握補液及血管活性藥物的合理應用[2]。

第一，補充血容量。對液體的補充，目前研究認為，晶體及膠體液的輸注對血壓的維持沒有明顯區(qū)別，更支持晶體液的補充，對于嚴重的低蛋白血癥患者，可謹慎考慮輸注白蛋白等膠體液。

第二，糾正代謝性酸中毒。糾正代謝性酸中毒可增強心肌收縮力，恢復血管對血管活性藥物的反應性，并防止DIC的發(fā)生。一般認為PH<7.0時可以輸注5%碳酸氫鈉注射液150 mL左右，并在之后1 h或4 h內根據(jù)病情復查動脈血氣分析，但需要指出的是，糾正酸中毒只是暫時改善血液的酸堿程度以期增加血管的反應性，并不能從根本上改變有效容量不足導致的酸性代謝產(chǎn)物積聚而發(fā)生的酸中毒。

第三，血管活性藥物的應用。首選為縮血管藥物，通過較強的α受體興奮作用提升平均動脈壓而改善灌注。目前常用的是去甲腎上腺素為一線選擇，近年來，也有關于特利加壓素對感染性休克的療效臨床觀察，期望對感染性休克的臨床抗休克治療提供更多選擇。而β受體興奮劑臨床應用也較多，代表性的是異丙腎上腺素，可加強心肌收縮力、加速傳導以及中等程度的擴血管作用，但在增加心肌收縮力的同時，會增加心肌耗氧量，容易引起心律失常。多巴胺臨床使用曾經(jīng)非常廣泛，具有興奮α、β及多巴胺受體的作用，根據(jù)劑量大小，分別起到擴張內臟血管增加尿量、增強心肌收縮力及大劑量時主要起α受體興奮作用并收縮腎臟血管。多巴酚丁胺為β受體興奮劑，具有增強心肌收縮力、增加心輸出量的作用，對內臟灌注有一定改善作用，常用于心功能低的患者，但一般不單獨使用。擴血管藥物的代表藥物為酚妥拉明，作用快而短，易于控制，近年來也開始用于更多的臨床試驗觀察。除此之外，β受體阻滯劑也在臨床應用，效果尚不能肯定。

總體而言，休克早期擴容仍是抗休克治療的基本手段，對于擴容液體的種類，目前研究結果并無明確的晶體液或者膠體液的傾向性，對于容量反應性差的患者盡早使用血管活性藥物或者糾正酸中毒。

2.3 維護重要臟器功能

休克后期患者常并發(fā)多個臟器功能不全，心肺及腎臟均容易累及，一旦原發(fā)疾病休克沒有得到及時控制，合并DIC之后，休克就更難以糾正。部分病人特別是老年人與幼兒容易并發(fā)心功能不全，此時應在血流動力學監(jiān)測參數(shù)的指導下進行補液治療，并給予適當限制補液速度與輸液量等。休克發(fā)生后會機體首先出現(xiàn)皮膚、腸道血管的代償性收縮以保障重要臟器的氧供，而最先受到累及的實質臟器是腎臟，休克發(fā)生后患者出現(xiàn)少尿、無尿、氮質血癥等，此時應鑒別為腎前性或者腎性，若無明顯水負荷增多，可在補充血容量及血壓恢復后觀察尿量多少，若少尿或無尿持續(xù)，特別是出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定或水負荷明顯增多的表現(xiàn)，可實施連續(xù)性腎臟替代治療。

隨著疾病病理生理學過程的進展，部分病人會出現(xiàn)血液系統(tǒng)功能障礙，嚴重者出現(xiàn)DIC，一旦DIC發(fā)生，同樣會加重各個臟器的功能損害，特別是出血傾向明顯，考慮到DIC是一個連續(xù)的動態(tài)過程，臨床上不再強調其分期，而是除對原發(fā)疾病治療外，積極給予對癥支持處理，一般主張積極補充凝血因子，輸注新鮮冰凍血漿，并小劑量普通肝素持續(xù)靜脈泵入1 mg/kg/24 h，DIC控制3天后可停藥。

嚴重感染除導致休克還會導致ARDS發(fā)生，感染性休克發(fā)生后ARDS發(fā)生率會更高，指脈氧的監(jiān)測是快速識別ARDS的手段，早期應給予面罩吸氧，若病情加重或伴有明顯的呼吸困難、深大呼吸等，應盡早給予機械通氣，目前整體治療方案仍提倡小潮氣量、高PEEP的機械通氣治療方案，對于嚴重的低氧血癥患者，可嘗試俯臥位通氣改善患者氧合。若低氧血癥仍不能糾正，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可有效改善患者的嚴重低氧血癥，ECMO近年來發(fā)展迅速，各地區(qū)及多數(shù)三甲綜合性醫(yī)院都開展了這項技術。但是盡管如此，ARDS還是有很高的病死率[3]。

2.4 糖皮質激素的應用

目前大規(guī)模的臨床研究及META分析顯示，糖皮質激素的應用并不能降低感染性休克患者的病死率，因此臨床應用也飽受爭議。目前國內外學者認為在嚴重的感染性休克患者可以應用糖皮質激素，如果是社區(qū)獲得性肺炎導致的感染性休克可能療效會更好，一般應用氫化可的松200 mg/d持續(xù)靜脈泵入維持應用，療程應嚴格控制在休克未糾正期，休克一旦糾正應立即停藥。

2.5 其他

感染性休克的治療是一項復雜的臨床工程，而且感染性休克的發(fā)生機制及病理生理學過程也十分復雜，各個疾病過程及臟器功能損害之間會彼此影響，治療措施以及后期對于各種并發(fā)癥的預防同樣非常重要。因此，各項大規(guī)模的臨床觀察及研究都在積極探索感染性休克的疾病過程及各種治療手段。

胰島素強化血糖控制被認為可以有效降低病死率，但對血糖控制水平的要求目前建議維持在8 mmol/L～10 mmol/L，過低的血糖水平容易發(fā)生嚴重低血糖反應并因此增加患者的病死率。

活化蛋白C人體的一種內源性活化蛋白，一種內源性抗凝物質，而在感染性休克患者水平降低，也有研究顯示基因重組活化蛋白C的補充可以降低感染性休克的病死率，但近年來的多項臨床研究表明，療效并不肯定，無藥品上市。

多種微量元素的補充治療也認為可以降低感染性休克的病死率，但目前尚缺乏有力的臨床依據(jù)。對于有出血風險的患者建議給予H2受體阻斷劑或質子泵抑制劑進行應激性潰瘍的預防；預防深靜脈血栓形成推薦使用低分子肝素；感染性休克同所有其他危重患者一樣，建議給予早期胃腸道營養(yǎng)。

3 困境與展望

3.1 感染性休克的目標血壓應該多高

從2004年SSC公布第一版《嚴重膿毒癥/感染性休克治療指南》到2008年及2012年的兩次更新[2]，一旦膿毒癥或感染性休克確診，盡早液體復蘇使平均動脈壓至少達到60～65 mmHg（1C級推薦），因研究來源都為小樣本，證據(jù)級別一直較低。2014年《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了SEPSISPAM研究結果，平均動脈壓維持在80～85 mmHg的更高水平相比65～70 mmHg并不能讓感染性休克病人獲得更好的預后。亞組分析，對于既往高血壓病史的患者平均動脈壓目標更高可能會更合適。同樣，Thooft等[4]以及Dubin A等的研究都發(fā)現(xiàn)，在應用血管活性藥物去甲腎上腺素提升平均動脈壓時，患者的微循環(huán)監(jiān)測顯示個體間反應差別非常明顯，并非每個患者都會獲益。因此，目前對多數(shù)無高血壓病史的感染性休克患者，平均動脈壓維持在≥65 mmHg是合適的，對于慢性高血壓患者，從微循環(huán)的角度考慮應該采取目標個體化方案，也許平均動脈壓維持在80～85 mmHg更為合適。

3.2 糖皮質激素在感染性休克中的應用

糖皮質激素能降低外周血管阻力，改善微循環(huán)；增強心肌收縮力；維護血管壁、細胞膜和溶酶體膜的完整性與穩(wěn)定性，減輕或抑制毛細血管滲漏；穩(wěn)定補體系統(tǒng)，抑制炎癥介質和細胞因子的釋放等多種臨床作用。考慮到感染的早期階段為炎癥反應期，因此抑制炎癥反應是否可以促使病情得到控制就成為早期使用糖皮質激素的理論基礎。自1976年起開始有應用大劑量糖皮質激素短期治療感染性休克的臨床研究[5]，但隨后幾個更大規(guī)模的大樣本臨床研究及薈萃分析都推翻了糖皮質激素的應用價值。

感染性休克一直是困擾臨床醫(yī)師的一大難題，且發(fā)病率及病死率都無明顯下降趨勢，1998年又開始嘗試小劑量糖皮質激素治療感染性休克，但目前最新的臨床研究[6]顯示，無論大劑量或者小劑量糖皮質激素的應用都無益于感染性休克患者的治療。Park HY等的回顧性研究提出在休克發(fā)生后6 h內早期使用小劑量糖皮質激素有益，可明顯降低患者的病死率。2014年Funk D等[7]做的大樣本的回顧性研究分析得出類似的結果，但局限在APACHⅡ評分>30分的亞組分析中，提示小劑量糖皮質激素使用可減少患者的病死率，即便如此，也為感染性休克的治療提供了更多的臨床支持。所以，目前就糖皮質激素的在感染性休克的治療中建議，應早期小劑量短療程應用，休克糾正后停用，推薦應用于極危重的感染性休克患者。綜上所述，糖皮質激素在感染性休克的治療中的使用以及時機仍有待更多的臨床研究支持。

3.3 感染性休克輸血的血紅蛋白閾值

2012年的拯救膿毒癥運動推薦感染性休克患者在最初6 h內輸注紅細胞使得血細胞比容>30%，并在之后通過輸血維持患者血紅蛋白濃度在70～90 g/L，但一直未得到廣泛認可。多中心的RCT研究[8]顯示，血紅蛋白70 g/L為最低限制的限制性輸血策略的臨床療效并不低于更高的血紅蛋白組，反而減少了輸血量，降低了輸血風險。之后薈萃分析也支持限制性輸血能降低已有心血管疾病患者的血液使用量，并且臨床是安全的。因此，血紅蛋白以>70 g/L為一般感染性休克患者輸注紅細胞的閾值是安全的，但臨床還需要更多的臨床循證醫(yī)學證據(jù)。

3.4 早期目標導向治療的爭論與思考

近幾年《新英格蘭醫(yī)學雜志》連續(xù)發(fā)表了隨機對照多中心的臨床研究[9]，以比較目標導向治療（Early Goal Direct Thearpy，EGDT）和常規(guī)治療對感染性休克患者的影響。結果出乎預料，發(fā)現(xiàn)EGDT組治療強度增加，但不改善休克患者的60天預后。這樣的結果無疑讓人感到意外，同時也提出了新的挑戰(zhàn)，面對感染性休克，我們需要怎么做？但同時我們看到的是在這些研究中無論哪一組，患者的病死率都較之前有明顯的下降，提示與前期相比預后得以改善。分析認為，雖然強化的EGDT治療組并未顯示出明顯的與對照組相比的優(yōu)勢，但整個治療膿毒癥的理念以及規(guī)范性可能是降低病死率的重要因素。

3.5 感染性休克的液體治療與血管活性藥物

休克的本質是因血壓過低導致組織灌注不足，實質是導致機體組織與細胞的缺氧。在感染性休克時，既有因血管容量缺乏而導致的灌注不足，同時也存在因血管張力不足血壓下降導致組織灌注不足的因素存在。因此我們臨床上就面臨補充液體擴充容量和血管活性藥物應用提高血管張力兩個方面的選擇。2014年兩項回顧性臨床研究分別報道了關于感染性休克患者的補液治療與血管活性藥物的選擇傾向性，其中Bai X等認為感染性休克的患者越早給予去甲腎上腺素存活率越高。而另外一項研究則提出，相比早期使用血管活性藥物，1 h內應用去甲腎上腺素等血管活性藥物可能是有害的，強調了早期補液擴容治療患者的病死率更低。結合目前對感染性休克的治療認知，早期的休克液體復蘇符合休克復蘇的常規(guī)流程，評價患者液體狀態(tài)之后根據(jù)液體反應性積極早期使用血管活性藥物在兩項研究中并沒有本質的區(qū)別。

感染性休克的治療一直是臨床研究的熱門內容，圍繞著EGDT、快速補液、擴容試驗、糖皮質激素以及血管活性藥物的應用，一些大規(guī)模多中心的臨床研究包括回顧性研究陸續(xù)開展，然而相關的爭議卻一直沒有停止，但這些大規(guī)模的臨床試驗對臨床的指導作用顯而易見，感染性休克病死率的降低是我們最終期待的臨床結果。與此同時，一些新的血管活性藥物的臨床應用研究也在展開，我們希望通過更完善的治療理念讓感染性休克的治療根據(jù)規(guī)范化，并逐步優(yōu)化臨床治療選擇。

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