郭小陪，魏華琳，陳曉，張夏璐，劉建輝，周平

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142）

論著

胰腺癌同步放化療后放射性胃、十二指腸潰瘍發(fā)生的臨床研究

郭小陪，魏華琳，陳曉，張夏璐，劉建輝，周平

（中國人民解放軍空軍總醫(yī)院腫瘤放療科，北京100142）

目的描述胰腺癌放療致放射性胃、十二指腸損傷的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，研究放療同步S-1（替吉奧膠囊）、吉西他濱化療對放射性潰瘍發(fā)生的影響。方法對空軍總醫(yī)院2010年2月-2015年5月胰腺癌單純放療及放療同步替吉奧、吉西他濱化療患者的放療前、后上消化道內(nèi)鏡下表現(xiàn)進行自身對比研究。以Pearsonχ2檢驗分析單純放療組與放化同步組的放射性潰瘍發(fā)生率差異有無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果單純放療組、放療同步替吉奧化療組、放療同步吉西他濱化療組放射性潰瘍發(fā)生率分別為44.1%（26/59）、50.0%（10/20）和46.7%（7/15）；3組間放射性潰瘍發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.897）。結(jié)論從胰腺癌放化同步對胃、十二指腸安全的角度考慮，患者可根據(jù)自身情況同步應(yīng)用替吉奧、吉西他濱化療，同步化療與否對放射性潰瘍的發(fā)生影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

胰腺癌；放化療；胃十二指腸；潰瘍

隨著伽馬刀、螺旋斷層調(diào)強放射治療等先進技術(shù)的發(fā)展，目前放療已廣泛應(yīng)用于不可切除的局部晚期胰腺癌治療、可切除胰腺癌的術(shù)后輔助治療，以及局部可切除但拒絕手術(shù)的選擇性根治。同時，放化同步在胰腺癌的治療地位中與日俱增，尤其是對局部進展期胰腺癌。部分研究［1-3］證實了放化同步可增加患者的生存期，所以，放化同步治療經(jīng)常取代單純放療。當(dāng)前胰腺癌放療的常規(guī)處方劑量在60～70Gy［4］，胃、十二指腸毗鄰胰腺，在大于40Gy的照射劑量后便會呈現(xiàn)出具有一定特征的損傷—放射性黏膜炎及放射性潰瘍?，F(xiàn)有臨床實驗證實了吉西他濱、替吉奧均有一定的胃腸毒性，吉西他濱較氟尿嘧啶類對胃腸道毒性更強［5-6］。本研究通過比較單純放療與放化同步對潰瘍發(fā)生的影響，對此醫(yī)源性疾病的認識進一步提升。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集本院2010年2月-2015年5月胰腺癌行放療的病例。入選標(biāo)準：①年齡≤80歲，功能狀態(tài)評分（karnofsky performance status，KPS）≥70分；②患者行單純放療，或者規(guī)律同步替吉奧、吉西他濱化療。排除標(biāo)準：①無放療前內(nèi)鏡檢查做對比；②因失訪、拒絕等原因未行放療后內(nèi)鏡檢查。

對比研究共入組94例患者。其中，男55例，女39例，單純放療患者59例，20例患者放療同步口服替吉奧膠囊化療，15例患者放療同步吉西他濱化療?；颊咂骄挲g為58.6歲（33～76歲），平均KPS評分為82.6分（70～95分）。多數(shù)患者采用伽馬刀、螺旋斷層調(diào)強放射治療（tomotherapy system，TOMO）放療技術(shù)，分別為28例（29.8%）、63例（67.0%）。行內(nèi)鏡檢查的中位時間為放療后1個月。

所有入組病例均有放療前、開始后內(nèi)鏡檢查結(jié)果，放療過程中及放療后內(nèi)鏡檢查時間結(jié)合患者上消化道毒副反應(yīng)進行，內(nèi)鏡觀察至十二指腸水平段。

1.2研究方法

1.2.1放療技術(shù)采用伽馬刀、三維適形放療（three-dimensional conformal radiotherapy，3-D）、直線加速器調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和TOMO等放療技術(shù)。伽馬刀處方劑量：周邊50.0%等劑量線，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）：45.0～51.0Gy/15～17 f，單次劑量GTV：3 Gy/f；3-D放療處方劑量：周邊90.0%等劑量線，GTV/臨床靶區(qū)（clinicaltarget volume，CTV）：60.0Gy/ 50.0 Gy/25 f，單次劑量GTV/CTV：2.4 Gy/2 Gy/f；IMRT及TOMO放療處方劑量：周邊95.0%等劑量線，GTV/CTV：60.0～70.0Gy/50.0～66.0Gy/15～25 f。采用常規(guī)分割，1 f/1 d，5 f/1WK。

1.2.2同步化療方法同步替吉奧化療方法：50mg 2次/d，D1～14，周期21 d；同步吉西他濱化療方法：1 g/m21次/周，周期21 d。

1.2.3放射性胃、十二指腸損傷相關(guān)定義①放射性胃、十二指腸炎：在受照區(qū)域新發(fā)的，或在原有病變之上惡化的彌漫性紅斑、滲出、水腫和充血等黏膜改變；②放射性胃、十二指腸潰瘍：在放射性胃、十二指腸炎基礎(chǔ)上發(fā)生的放射性潰瘍，在原有潰瘍基礎(chǔ)上加重的或出現(xiàn)新發(fā)的放射性潰瘍［5-7］。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，以Pearsonχ2檢驗分析單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組3組間潰瘍發(fā)生率有無差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組放射性潰瘍發(fā)生率分別為44.1%（26/59）、50.0%（10/20）和46.7%（7/15）。放射性炎癥內(nèi)鏡觀察為胃、十二指腸的黏膜彌漫性充血、水腫、糜爛，黏膜紅白相間，散在紅斑，偶呈花斑樣改變，脆性增加，觸之易出血，見附圖A和B。附圖C和D顯示，放射性潰瘍內(nèi)鏡下觀察為單發(fā)或多發(fā)的胃、十二指腸壁潰瘍，表面覆白苔，周圍黏膜腫脹充血明顯，病理多提示黏膜慢性活動性炎伴大片炎性滲出及壞死組織。經(jīng)Pearsonχ2檢驗，單純放療組、放療同步替吉奧化療組和放療同步吉西他濱化療組3組間潰瘍發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.897）。見附表。

附圖放射性胃十二指腸炎癥、潰瘍內(nèi)鏡下表現(xiàn)

附表單純放療與同步替吉奧、同步吉西他濱化療對潰瘍發(fā)生的影響例

3　討論

射線對黏膜細胞、血管上皮細胞的損傷機制考慮輻射致DNA損傷、DNA鏈斷裂、細胞膜破壞，使細胞增殖、分化受影響，導(dǎo)致細胞裂解、死亡［7-9］。有關(guān)研究證實，上消化道黏膜對射線極度敏感，射線可損傷胃黏膜表面的黏液層和柱狀上皮細胞，導(dǎo)致分泌胃液的功能改變［10］，低劑量照射可導(dǎo)致胃酸的分泌減少50.0%，并且持續(xù)時間大于1年［11］。射線可從胃腸黏膜的機械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障及生物屏障等多個方面擊破消化道的防御功能［12-15］。在顯微鏡下，放射性胃炎的黏膜可出現(xiàn)充血和水腫改變，黏膜下血管出現(xiàn)滲出、出血的改變，同時伴有壁細胞、主細胞的胞質(zhì)及分泌顆粒的減少［16］。胃、十二指腸放射性損傷急性期（3個月內(nèi)）多表現(xiàn)為黏膜的急性滲出性炎癥，或形成動脈內(nèi)膜炎，使血管閉塞，導(dǎo)致黏膜缺血、潰瘍形成，晚期則多表現(xiàn)為黏膜僵硬、纖維化和瘢痕形成。

替吉奧作為一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌制劑與吉西他濱多同步用于胰腺癌的放療，以作用于腫瘤細胞的不同增殖周期，增加放療的敏感性［17］。兩者作為抗代謝類藥物，均有一定的胃腸道毒性，在抑制腫瘤細胞生長的同時，使胃腸道黏膜的損傷修復(fù)能力減弱，增加了放射性黏膜損傷發(fā)生的風(fēng)險。放射性潰瘍可致瘢痕形成，甚至使局部狹窄、梗阻，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，放療過程中發(fā)生的潰瘍因繼續(xù)放療可增加穿孔、出血的風(fēng)險，往往使治療中斷。因此，胰腺癌同步放化療對胃、十二指腸放射性潰瘍發(fā)生的評估對臨床醫(yī)生甚為重要。

Takatori等［18］在化療聯(lián)合質(zhì)子放療治療胰腺癌的研究中證實，放療前是否行化療（吉西他濱或替吉奧）與發(fā)生放射相關(guān)性潰瘍差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P= 0.174）。在一項放療聯(lián)合吉西他濱、5-Fu、吉西他濱和5-Fu治療胰腺癌的研究中［19］，3組放射性潰瘍發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有關(guān)研究報道［20］，放療后產(chǎn)生的潰瘍發(fā)生的峰值時間為放療后1～2個月，本研究行內(nèi)鏡檢查的中位時間為1個月，較符合損傷觀察的時機。在本研究中，規(guī)律同步替吉奧、吉西他濱化療例數(shù)分別為20和15例，尚未得出放療同步替吉奧、吉西他濱的潰瘍發(fā)生率與單純放療組有差異，與Didolkar等［21］的報道相似，放療對局部進展期胰腺癌的胃腸道黏膜損傷（III級或IV級）與化療無關(guān)?，F(xiàn)有關(guān)放射性胃、十二指腸損傷的嚴重程度與化療藥物的種類及化療藥物的使用方式、劑量的相關(guān)性不甚清楚，并缺乏將不同的化療藥物進行對比的研究，當(dāng)前尚無大樣本研究證實化療與胃、十二指腸放射性潰瘍有關(guān)聯(lián)。因此，從胰腺癌同步放化療對胃、十二指腸的安全角度考慮，可根據(jù)患者病情需要及耐受情況，放療時可同步應(yīng)用合適的化療方案來取得更好的療效，延長生存期。

［1］Shinchi H，Takao S，Noma H，et al.Length and quality of survival after external-beam radiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil infusion for locally unresectable pancreatic cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，53（1）:146-150.

［2］Huguet F，AndréT，Hammel P，et al.Impact of chemoradiother apy after disease control with chemotherapy in locally advanced pancreatic adenocarcinoma in GERCOR phase II and III studies［J］.J Clin Oncol，2007，25（3）:326-331.

［3］Nakachi K，F(xiàn)uruse J，Kinoshita T，et al.A phase II study of induction chemotherapy with gemcitabine plus S-1 followed by chemoradiotherapy for locally advanced pancreatic cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，66（3）:527-534.

［4］任剛，王競，夏廷毅.胰腺癌綜合診治中國專家共識（2014年版）放射治療部分的解讀［J］.臨床肝膽病雜志，2014，30（12）:1249-1252.

［5］Crane CH，Abbruzzese JL，Evans DB，et al.Is the therapeutic index better with gemcitabine-based chemoradiation than with 5-fluorouracil-based chemoradiation in locally advanced pancreatic cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2002，52（5）: 1293-1302.

［6］Huguet F，Girard N，Guerche CS，et al.Chemoradiotherapy in the management of locally advanced pancreatic carcinoma:a qualitative systematic review［J］.J Clin Oncol，2010，27（13）: 2269-2277.

［7］Hall EJ.Radiobiology for the radiologist［M］.Philadelphia:Lippin-cott Williams&Wilkins，2000:165-167.

［8］Bismar MM，Sinicrope FA.Radiation enteritis［J］.Curr Gastroenterol Rep，2002，4（5）:361-365.

［9］Nguyen NP，Antoine JE，Dutta S，et al.Current concepts in radiation enteritis and implications for future clinical trials［J］.Cancer 2002，95（5）:1151-1163.

［10］Feldman M，Scharschmidt BF，Sleisenger MH，et al.Sleisenger &Fordtran’s gastrointestinal and liver disease:Pathophysiology，diagnosis，management.Ch:38 Radiation injury to the gastrointestinal tract［M］.8th edition.WB Saunders，2006:815-816.

［11］Palmer W.Gastric irradiation in peptic ulcer［M］.Chicago:University of Chicago Press，1974，230（9）:1329.

［12］李榮富，李欣，吳姍珊.伽馬刀放療腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌對腸道菌群的影響［J］.東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版，2012，31（1）:72-78.

［13］Wang H，Zhang W，Zuo L，et al.Intestinal dysbacteriosis contributes to decreased intestinal mucosal barrier function and increased bacterial translocation［J］.Lett Appl Microbiol，2014，58（4）:384-392.

［14］Geuking MB，McCoy KD，Macpherson AJ.The function of secretory IgA in the context of the intestinal continuum of adaptive immune responses in host-microbial mutualism［J］.Semin Immunol，2012，24（1）:36-42.

［15］Mantis NJ，Rol N，Corthésy B.Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut［J］.Mucosal Immunol，2011，4（6）:603-611.

［16］Coia LR，Myerson RJ，Tepper JE.Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1995，31（5）:1213-1236.

［17］Kim HM，Bang S，Park JY，et al.Phase II trial of S-1 and concurrent radiotherapy in patients with locally advanced pancreatic cancer［J］.Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2009，63（3）:535-541.

［18］Takatori K，Terashima K，Yoshida R，et al.Upper gastrointestinal complications associated with gemcitabine concurrent proton radiotherapy for inoperable pancreatic cancer［J］.Gastroenterol，2014，49（6）:1074-1080.

［19］Lee KJ，Kim HM，Jung JW et al.Gastrointestinal hemorrhage after concurrent chemoradiotherapy in locally advanced pancreatic cancer［J］.Gut and Liver，2013，7（1）:106-111.

［20］Coia LR，Myerson RJ，Tepper JE.Late effects of radiation therapy on the gastrointestinal tract［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995，31（5）:1213-1236.

［21］Didolkar MS，Coleman CW，Brenner MJ，et al.Image-guided stereotactic radiosurgery for locally advanced pancreatic adenocarcinoma results of first 85 patients［J］.J Gastrointest Surg，2010，14（10）:1547-1559.

（曾文軍編輯）

Radiotherapy induced gastroduodenal ulcer after concurrent chemoradiotherapy in pancreatic cancer

Xiao-pei Guo，Hua-lin Wei，Xiao Chen，Xia-lu Zhang，Jian-hui Liu，Ping Zhou
（Departmentof Radiotherapy，General Hospital of PLA Air Force，Beijing 100142，China）

Objective To describe the endoscopic observation of pancreatic cancer radiotherapy induced gastroduodenal radioactive injury，and investigate the influence of radiation-induced ulceration by concurrent chemoradiotherapy with S-1（Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium Capsule）and gemcitabine.Methods Self-comparative study of endoscopic performance were performed on patients

endoscopy before and after pancreatic cancer Chemoradiotherapy with S-1 or gemcitabine or radiotherapy only，from February 2010 to May 2015.Pearson chisquare test was used to analyze whether Concurrent Chemoradiotherapy groups and radiotherapy group are different in radiation-induced ulceration occurrence rate.Results The incidence of radiation-induced ulceration of radiotherapy group，S-1 group and gemcitabine group are 44.1%（26/59），50.0%（10/20）and 46.7%（7/15），respectively. Radiation-induced ulceration incidence was no statistical difference among the three groups.Conclusion From the angle of safety，patients can according to their self-condition for choosing S-1 or gemcitabine chemotherapy.Wether the concurrent chemoradiotherapy treatment was adopted or not，the occurrence rate of radiation-induced ulceration has no significant difference.

pancreatic cancer；chemoradiotherapy；gastroduodenal；ulcer

R 735.9；R 573.1

A

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.02.011

1007-1989（2016）02-0046-04

2015-11-18

周平，E-mail：zhouping4946@163.com