楊 靖， 魏宏蓮， 尹凱歌， 強翠欣， 李志榮， 崔慶慶， 徐凱悅， 李茹鑫， 趙建宏，

·論著·

艱難梭菌菌血癥1例并文獻復習

楊 靖1， 魏宏蓮2， 尹凱歌*， 強翠欣1， 李志榮1， 崔慶慶1， 徐凱悅1， 李茹鑫1， 趙建宏1，2

目的 了解艱難梭菌菌血癥的臨床特征。方法 對1例艱難梭菌菌血癥患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果、治療及轉(zhuǎn)歸進行分析，并結(jié)合相關(guān)文獻復習艱難梭菌菌血癥的特征。結(jié)果 該例39歲男性患者腦外傷后出現(xiàn)發(fā)熱，血培養(yǎng)中檢測出艱難梭菌，其毒素A、B及二元毒素基因均陽性。使用頭孢曲松-他唑巴坦和去甲萬古霉素聯(lián)合抗感染治療14 d后，患者康復出院。通過文獻復習發(fā)現(xiàn)艱難梭菌菌血癥患者大多數(shù)有慢性肝炎、肝硬化等消化道基礎(chǔ)疾病，主要癥狀為發(fā)熱、腹痛、血便、惡心嘔吐等。使用過甲硝唑或萬古霉素治療的患者死亡2例（2/13）未使用的患者死亡4例（4/6）。結(jié)論 艱難梭菌菌血癥患者大多數(shù)都有慢性基礎(chǔ)疾病、消化道疾病或有手術(shù)及外傷史。早期應用萬古霉素和甲硝唑治療，其預后相對較好。

艱難梭菌； 菌血癥； 二元毒素； 萬古霉素； 甲硝唑

艱難梭菌（Clostridium diffi cile）屬革蘭陽性專性厭氧芽孢桿菌，是造成醫(yī)院內(nèi)抗生素相關(guān)性腹瀉的主要病原菌。大量應用廣譜抗生素、免疫抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑或化療藥物后可導致菌群失調(diào)，使產(chǎn)毒素A、B的艱難梭菌過度繁殖，從而引起該菌感染。由艱難梭菌引起的腸道外感染非常罕見[1-2]。我們報道1例腦外傷后艱難梭菌菌血癥病例并復習相關(guān)文獻。

1　病例資料

1.1臨床癥狀

患者男，39歲。來我院前3 d被車撞傷頭部，傷后意識不清伴雙耳流血，急送當?shù)蒯t(yī)院就診。頭部CT示：枕骨骨折，左側(cè)顳骨骨折，右側(cè)顳腦挫裂傷，顱內(nèi)積氣，予輸液等治療（具體用藥不詳）。于2015年2月9日行氣管切開后出現(xiàn)大量耳漏，血壓低，行輸血治療；胸部CT示雙側(cè)胸腔積液，雙側(cè)氣胸。為求進一步治療，于2015年2月10日來我院神經(jīng)外科就診， 因“頭部外傷后意識不清伴雙耳流血3 d”收治。

1.2臨床檢查

入院體格檢查：體溫37.2 ℃，脈搏80次/ min，呼吸25次/ min，血壓138/85 mmHg，氣管切開術(shù)后，淺昏迷，四肢刺痛，肢體屈曲，頭枕部見不規(guī)則已縫合傷口，可見少量滲出液。雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2 mm，對光反射遲鈍。頸無抵抗。雙肺呼吸音粗，可聞及散在痰鳴音。心腹未見明顯異常。四肢肌張力不高，雙側(cè)肢體肌力Ⅳ級，雙側(cè)肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱反射正常存在，雙側(cè)巴氏征陽性，Kernig征陰性。影像學檢查：頭顱CT提示枕骨骨折、左側(cè)顳骨骨折，右側(cè)顳腦挫裂傷，顱內(nèi)積氣。實驗室檢查：血清C反應蛋白150.3 mg/L，白細胞19.35×109/L，降鈣素原（PCT） 0.40 μg/ L，總蛋白40.5 g/L，白蛋白22.4 g/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶150 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶107 U/L，尿素4.77 mmol/ L，肌酐91.1 μmol/L。

1.3治療與結(jié)果

入院后患者間歇高熱，體溫波動于36.5～39.0 ℃。給予保肝、營養(yǎng)神經(jīng)、營養(yǎng)支持和抗感染等綜合治療。2015年2月10日開始使用頭孢曲松2 g/d，共6 d。2月15日痰培養(yǎng)報告肺炎克雷伯菌和鮑曼不動桿菌生長，于2月16日改用哌拉西林-舒巴坦3 g/d聯(lián)合左氧氟沙星0.3 g/d治療肺炎，患者未見明顯好轉(zhuǎn)。于2月17日轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學科，加用去甲萬古霉素0.8 g/d?；颊呷愿邿?，體溫38.9 ℃，于2月19日分別從左上肢和右上肢抽取靜脈血行2套血培養(yǎng)，其中2個厭氧瓶培養(yǎng)陽性，鑒定為艱難梭菌。PCR毒素基因檢測： tcdA（+），tcdB（+），cdtA（+），cdtB（+），見圖1。PCR核糖體分型：通過與027型標準菌株（ATCC BAA-1870）的條帶比較，發(fā)現(xiàn)該二元毒素陽性的菌株不是027型高產(chǎn)毒株。多位點序列分型（MLST）：對7個管家基因進行PCR擴增后，將擴增序列提交到網(wǎng)絡(luò)開源數(shù)據(jù)庫中進行比對，對應7個等位基因號形成的等位基因譜，得到該菌株為ST5型。用瓊脂稀釋法檢測抗菌藥物對該株艱難梭菌的最低抑菌濃度（MIC），結(jié)果如下：甲硝唑0.5 mg/L，萬古霉素1 mg/L，非達霉素0.06 mg/L，利福昔明0.007 8 mg/ L，左氧氟沙星8 mg/ L，克林霉素8 mg/L，美羅培南4 mg/L，頭孢他啶32 mg/L。繼續(xù)使用頭孢曲松-他唑巴坦和去甲萬古霉素聯(lián)合抗感染治療14 d后，患者一般情況良好，復查白細胞10.1×109/L，總蛋白57.2 g/L、白蛋白35.7 g/ L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶52 U/ L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶37 U/L，尿素4.83 mmol/ L，肌酐86.4 μmol/ L。傷口恢復良好，患者出院回家休養(yǎng)。

圖1　艱難梭菌的毒素基因電泳圖Figure 1 Electrophoresis profi le of toxin genes of Clostridium diffi cile

2　文獻收集

我們以“Clostridium diffi cile”和“bacteremia”為，通過PubMed數(shù)據(jù)庫（2010－2015年）進行檢索，共獲得相關(guān)的參考文獻6篇[3-8]，報道艱難梭菌菌血癥18例。結(jié)合本研究1例患者的病歷資料，對19例艱難梭菌菌血癥的基本資料，臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸進行分析，見表1。

2.1病例資料

19例患者中男11例，女8例，年齡12～87歲。其中5例有手術(shù)史， 11例有肝硬化、膽道感染、慢性肝炎、酒精性肝病、消化道出血以及偽膜性腸炎等消化道基礎(chǔ)疾病。

表1　艱難梭菌菌血癥病例報道匯總Table 1 Summary of reported cases of C. diffi cile bacteremia

表1?。ɡm(xù)）Table 1（continued）

2.2臨床表現(xiàn)

19例患者中主要的癥狀和體征表現(xiàn)為：發(fā)熱10例，腹痛10例，血便4例，惡心嘔吐4例，呼吸困難3例。有8例患者除了有艱難梭菌感染外，還同時伴隨有其他細菌和（或）真菌菌血癥。糞便艱難梭菌毒素檢測5例陽性，8例陰性，6例未檢測。

2.3治療與轉(zhuǎn)歸

19例患者中有13例患者使用過甲硝唑或萬古霉素單獨治療或與其他抗生素聯(lián)合治療，其中有10例康復，2例死亡，1例預后不詳。6例患者未使用過甲硝唑或萬古霉素治療，但使用過其他抗生素或未經(jīng)治療， 其中有4例死亡，2例預后不詳。

3　討論

艱難梭菌是導致抗生素相關(guān)性腹瀉的重要病原菌，近年來艱難梭菌感染的發(fā)病率和疾病嚴重程度在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，尤其是艱難梭菌高產(chǎn)毒株（BI/NAP1/027/毒素Ⅲ型）的出現(xiàn)和暴發(fā)流行，使得艱難梭菌成為醫(yī)院獲得性感染的主要病原菌之一[9]。該菌很少引起腸外感染。目前，僅有少數(shù)腸外艱難梭菌感染的報道，其中主要包括菌血癥、骨髓炎、內(nèi)臟膿腫、膿胸、反應性關(guān)節(jié)炎等[1-2]。艱難梭菌感染的危險因素包括長期使用抗生素、慢性肺部疾病或腸梗阻、手術(shù)史、曾住ICU、長期住院等[10]。本例患者可能存在以上多種危險因素，或是導致其感染艱難梭菌的主要原因，另外，嚴重的顱腦損傷過程也可能是其感染的原因之一。

由于RT027型高產(chǎn)毒株的毒素A、B產(chǎn)量增加且二元毒素陽性，導致其引起的感染發(fā)病率和病死率較高，引起了世界范圍的廣泛關(guān)注[11]。本例中分離的艱難梭菌二元毒素陽性，通過PCR核糖體分型與RT027型標準菌株比較發(fā)現(xiàn)該菌株不是RT027型高產(chǎn)毒株。REIGADAS等[12]發(fā)現(xiàn)二元毒素陽性的非RT027型艱難梭菌致病的嚴重程度與普通產(chǎn)毒株沒有區(qū)別。因此本例患者沒有造成嚴重的后果，預后良好。二元毒素在非RT027型艱難梭菌感染中的作用機制如何，還有待深入研究。

對于艱難梭菌菌血癥的致病機制有以下兩種假說：①腸道中的菌群可以通過腸黏膜的損傷部位直接進入到血液中[4]；②機體存在炎癥和免疫抑制等可以破壞正常腸道黏膜屏障的因素，可以使細菌從腸道轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)、腹膜和血液，從而造成細菌的移位[13]。本例患者有嚴重的顱腦開放性損傷，環(huán)境中的艱難梭菌芽孢通過傷口入血也可能是其感染的來源。由于患者始終沒有出現(xiàn)腹瀉等消化道癥狀，未對其糞便進行艱難梭菌毒素檢測，所以尚無法明確感染的來源。本研究收集到的19例艱難梭菌菌血癥患者，通過比較發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)有發(fā)熱和腹痛、嘔吐、便血等消化道癥狀；性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、手術(shù)史、抗生素使用史等尚未發(fā)現(xiàn)相同的規(guī)律；糞便艱難梭菌毒素檢測有陰性有陽性；有艱難梭菌單獨感染，也有和其他細菌或真菌引起的混合感染；疾病的預后也不盡相同。但是大多數(shù)患者都有慢性基礎(chǔ)疾病、消化道疾病或有手術(shù)或外傷史。從這些病例總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，只要早期應用萬古霉素和甲硝唑治療，其預后相對較好。

目前關(guān)于艱難梭菌菌血癥的報道較少，從檢索的結(jié)果，顱腦外傷后引起的艱難梭菌菌血癥的報道尚屬首次。應進一步明確引起艱難梭菌菌血癥的致病機制，為正確診斷和治療提供依據(jù)。

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Clostridium diffi cile bacteremia: one case report and literatures review

YANG Jing, WEI Honglian, YIN Kaige, QIANG Cuixin, LI Zhirong, CUI Qingqing, XU Kaiyue, LI Ruxin, ZHAO Jianhong. （Hebei Provincial Center for Clinical Laboratories, Second Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050000, China）

Objective To investigate the clinical characteristics of Clostridium difficile bacteremia. Methods The clinical manifestations, laboratory test results, treatment and outcome of the patient with C. difficile bacteremia were analyzed. Related literatures about C. difficile bacteremia were also reviewed. Results The patient was a 39 year-old male. He had a fever after craniocerebral trauma. C. diffi cile (tcdA+, tcdB+, cdtA+ and cdtB+) was identifi ed from blood culture. The patient recovered after treatment with ceftriaxone-tazobactam and norvancomycin for 14 days. Literature reports showed that majority of patients with C. diffi cile bacteremia had gastrointestinal diseases, such as chronic hepatitis, cirrhosis. The main symptoms included fever, abdominal pain, bloody stools, nausea and vomiting. Two (2/13) of the patients treated with metronidazole or vancomycin four of the patients without metronidazole or vancomycin treatment (4/6) died. Conclusions Most patients with C. diffi cile bacteremia have chronic underlying diseases, gastrointestinal diseases or a history of trauma or surgery. Early use of vancomycin and metronidazole may improve the prognosis of patients.

Clostridium diffi cile; bacteremia; binary toxin; vancomycin; metronidazole

R378.8；R515.3

A

1009-7708 ( 2016 ) 06-0742-05

10.16718/j.1009-7708.2016.06.011

河北省科技廳基礎(chǔ)條件平臺建設(shè)項目（10966142D）；河北省自然科學基金（H2013206450）；河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院科研基金（2h2201605）。

1. 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院河北省臨床檢驗中心，石家

莊 050000；2. 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院檢驗科；*消化內(nèi)科。

楊靖（1987—），女，碩士，主管檢驗師，主要從事細菌感染性病原體的檢測與流行病學研究。

趙建宏，E-mail：zhaojh_2002@yahoo.com。

2015-12-18

2016-04-01