柏峰方獻英宋波張宇

作者單位：464000信陽河南省信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

臨床經(jīng)驗

吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰乳腺癌的療效觀察

柏峰方獻英宋波張宇

作者單位：464000信陽河南省信陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

目的評價吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）治療晚期三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）的療效和不良反應。方法回顧性分析晚期TNBC患者37例，采用順鉑（DDP）25 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；21 d為1個周期，分析臨床療效和不良反應。結(jié)果完全緩解（CR）1例、部分緩解（PR）16例、疾病穩(wěn)定（SD）12例、疾病進展（PD）8例，治療有效率（RR）為45.9%。中位無進展生存時間（PFS）為5.5個月，中位總生存時間（OS）為15.5個月，主要不良反應為骨髓抑制和消化道反應。結(jié)論GP方案治療晚期TNBC療效確切，耐受性較好，可作為解救方案。

乳腺腫瘤；三陰乳腺癌；吉西他濱；順鉑；化療

三陰乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的一種亞型，主要特征為雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人類表皮生長因子受體-2（human epidemic growth factor receptor 2，HER-2）均表達陰性，與其他亞型相比復發(fā)轉(zhuǎn)移率高，預后不良。TNBC不適合內(nèi)分泌治療和針對HER-2陽性的曲妥珠單抗靶向藥物治療，化療是主要治療手段［1］。TNBC早期化療多已應用蒽環(huán)類和紫杉類藥物，因此對耐藥晚期TNBC化療方案的選擇成為臨床治療中的難題。吉西他濱聯(lián)合順鉑（GP方案）在各種晚期腫瘤治療中療效明顯［2］，為探討GP方案治療晚期TNBC的臨床可行性，本研究回顧性分析我科應用GP方案治療37例晚期TNBC患者的臨床療效和不良反應?，F(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

收集我院2010年7月至2015年2月收治的37例晚期TNBC臨床資料?；颊呒韧腥橄侔└涡g(shù)并經(jīng)病理檢查證實為TNBC，輔助化療或姑息化療中均接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物化療失敗或有效但緩解期小于6個月?；颊吣挲g31～72歲，中位47歲。絕經(jīng)前23例，絕經(jīng)14例。浸潤導管癌35例，浸潤小葉癌1例，髓樣癌1例。肺轉(zhuǎn)移17例，骨轉(zhuǎn)移14例，肝轉(zhuǎn)移11例，腦轉(zhuǎn)移7例，局部復發(fā)無遠處轉(zhuǎn)移6例。

1.2化療方案

采用GP方案：順鉑（DDP）25 mg/m2靜脈滴注，d1～d3；吉西他濱（GEM）1 000 mg/m2靜脈滴注，d1、d8；21 d為1個周期，至少化療2個周期。

1.3療效評價和不良反應評估

根據(jù)實體腫瘤療效評價標準（RECIST 1.0），每2周期評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），有效率（RR）為CR+ PR。根據(jù)美國國立癌癥研究所毒性分級標準（3.0版），每2周期化療后評估不良反應。

1.4隨訪

治療結(jié)束后每2～3個月電話隨訪1次，隨訪至2016年1月，隨訪5～35個月，失訪1例，死亡26例，至今存活10例。

1.5統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料比較采用Fisher確切概率法，無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）采用Kaplan-Meier法分析，log-rank檢驗比較生存差異。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1近期療效

每例患者至少完成2個周期化療，37例患者均可評價療效，共完成127個周期化療，平均3.43個周期。獲CR 1例，PR 16例，SD 12例，PD 8例，RR為45.9%。各亞組療效分析結(jié)果見表1。

表1　GP方案治療晚期TNBC的療效［n（%）］

2.2生存分析

37例患者中位PFS為5.5個月（95%CI：4.3～6.6），中位OS為15.5個月（95%CI：10.6～20.3）。亞組分析：轉(zhuǎn)移部位個數(shù)≤1個組患者中位PFS為6.8個月，高于＞1個組的4.5個月，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.138）（圖1）；術(shù)后PFS≤2年組患者中位PFS為4.8個月，低于＞2年組的5.8個月，差異亦無統(tǒng)計學意義（P=0.583）（圖2）。

圖1　不同轉(zhuǎn)移部位個數(shù)患者中位PFS的生存曲線

圖2　不同術(shù)后中位PFS患者的生存曲線

2.3不良反應

主要不良反應為骨髓抑制和消化道反應，無化療相關(guān)性死亡。中性粒細胞減少23例（62.2%），Ⅲ級以上8例（21.6%）；血小板減少19例（51.4%），Ⅲ級以上10例（27%），經(jīng)粒細胞集落刺激因子或重組人白介素-11治療后骨髓抑制均可恢復；血紅蛋白減少21例（56.8%），Ⅲ級以上4例（10.8%）；惡心嘔吐22例（59.5%），Ⅲ級以上4例（10.8%），予以對癥止吐治療后均可緩解；乏力14例（37.8%），Ⅲ級以上6例（16.2%）。見表2。

表2　GP方案治療晚期TNBC的不良反應［n（%）］

3　討論

2000年P(guān)erou等［3］應用基因微陣列技術(shù)將乳腺癌分成Luminal A、Luminal B、HER-2過表達型、基底細胞樣型和正常乳腺樣型五種不同的分子亞型，其中基底細胞樣型預后較差，而80%的TNBC為基底細胞樣型［4］。TNBC作為乳腺癌的一種亞型，與其他亞型相比預后不良，大多在3年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移［5］。對一線治療后復發(fā)轉(zhuǎn)移的TNBC患者，目前二線治療沒有標準方案。

TNBC多伴乳腺癌易感基因（BRCA-1）突變，而BRCA-1參與DNA損傷修復，BRCA-1表達下調(diào)或缺失時，提示DNA損傷類藥物鉑類治療有效［6］。吉西他濱是嘧啶類抗代謝藥物，屬于周期特異性藥物，可殺滅S期細胞，并阻止G1期向S期過渡，在晚期乳腺癌中有確定的臨床療效［7］。與順鉑聯(lián)合具有協(xié)同作用。因此，GP方案成為二線治療TNBC的一個可選方案，其療效在臨床中陸續(xù)得到證實［8～10］。

O′Shaughnessy等［11］應用吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療轉(zhuǎn)移性TNBC，結(jié)果一線治療有效率為57%，二三線治療有效率為43%，中位PFS為4.1個月，中位OS為11.1個月；最常見的Ⅲ級或Ⅳ級不良反應包括中性粒細胞減少（53%）、貧血（22%）、血小板減少（24%）和白細胞減少（15%）。Koshy等［12］應用GP方案治療17例晚期TNBC患者，結(jié)果中位PFS為5.3個月。Ozkan等［13］回顧性分析用GP方案治療的33例蒽環(huán)類和紫杉類藥物耐藥的晚期TNBC患者，結(jié)果中位PFS為5個月，中位OS為14個月；最常見的Ⅲ級和Ⅳ級不良反應分別為中性粒細胞減少（27.7%）和血小板減少（24.9%）。劉娜等［14］應用GP方案治療32例對蒽環(huán)類和紫杉類耐藥的晚期乳腺癌患者，有效率為34.4%，中位PFS為5.2個月，主要不良反應為骨髓抑制和消化道反應，Ⅲ級和Ⅳ級中性粒細胞和血小板減少發(fā)生率分別為33%和19%。本研究的有效率為45.9%，中位PFS為5.5個月，中位OS為15.5個月，與上述研究結(jié)果相似。

本研究亞組分析顯示：術(shù)后PFS≤2年組有效率為34.6%，明顯低于＞2年組的72.7%（P=0.069）。轉(zhuǎn)移部位個數(shù)≤1個組有效率為75%，高于＞1個組有效率的32%，但兩組差異無統(tǒng)計學意義，有待進一步研究。

綜上，GP方案治療晚期TNBC具有較好的療效和耐受性，可作為晚期TNBC蒽環(huán)類和紫杉類耐藥后解救方案的一種選擇。由于本研究屬于回顧性研究且例數(shù)較少，有關(guān)結(jié)論仍需進一步證實。

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［2016-06-14收稿］［2016-09-12修回］［編輯江德吉］

臨床經(jīng)驗

R737.9；R730.53

A

1674-5671（2016）05-03

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.10