孫 靜 陳鐵龍 陳啟蘭浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院杭州市中醫(yī)院心內(nèi)科，浙江杭州310007

他汀類藥物對(duì)糖尿病影響的研究進(jìn)展

孫 靜 陳鐵龍 陳啟蘭
浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V興醫(yī)院杭州市中醫(yī)院心內(nèi)科，浙江杭州310007

他汀類藥物能夠降低心血管事件發(fā)生率以及死亡率，成為目前世界上最常用的藥物之一，特別是他汀類藥物對(duì)于2型糖尿病患者獲益情況也是被大家認(rèn)可的。2012年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布信息稱重新修改他汀類藥物的說(shuō)明，提到他汀類藥物的使用會(huì)致空腹血糖和糖化血紅蛋白會(huì)存在小幅度增加的風(fēng)險(xiǎn)，引得了許多公共關(guān)注。據(jù)估計(jì)服用他汀獲益的人群中每40人就存在1人出現(xiàn)該風(fēng)險(xiǎn)，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，可能是通過(guò)影響胰島素抵抗及細(xì)胞糖代謝。但我們明確的是服用他汀獲益超過(guò)他汀可能帶來(lái)的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。

他汀類藥物；糖尿?。恍难?；不良反應(yīng)

他汀類藥物是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶）的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其通過(guò)使HMG-CoA還原酶活性降低而減少膽固醇合成，通過(guò)增加肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）受體的mRNA表達(dá)，增加LDL-C受體數(shù)量，從而增加血漿LDL-C清除，使血漿LDL-C濃度下降，同時(shí)還能抑制甘油三酯（TG）生成，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）濃度，干擾血小板聚集、凝血、纖溶過(guò)程等調(diào)脂外作用，從而促使粥樣斑塊穩(wěn)定及體積減小［1，2］。

胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞衰竭是2型糖尿?。═2D）的主要病理異常［3，4］。糖尿病血脂異常包括空腹及餐后甘油三酯水平增加、L-LDL增加及HDL減少［5］。上述變化加速了2型糖尿病患者的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。糖尿病被視為心血管風(fēng)險(xiǎn)因素等價(jià)物。Sattar等［6］分析了13項(xiàng)他汀實(shí)驗(yàn)，共計(jì)91140參與者，其中4278名參與者在平均四年期間確診為糖尿病。各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)均表明他汀會(huì)增加9%的糖尿病事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。該薈萃分析表明使用他汀類藥物的高齡患者發(fā)生糖尿病事件風(fēng)險(xiǎn)最高，但無(wú)論基線體指數(shù)還是L-LDL濃度的改變都不會(huì)消除殘余風(fēng)險(xiǎn)。

1 他汀類藥物與糖尿病相關(guān)研究進(jìn)展

1.1 糖尿病患者全因死亡率

關(guān)于T2D存在的大血管風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)研究已趨成熟。在一項(xiàng)大型T2D實(shí)驗(yàn)中提到糖尿病病史年數(shù)較短的患者應(yīng)當(dāng)做到早期、個(gè)體化及強(qiáng)化治療，以此來(lái)避免后期出現(xiàn)的并發(fā)癥［7］。Steno-2研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)13年的隨訪，早期、多因素及強(qiáng)化治療能夠降低56%全因死亡發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和降低57%心血管疾?。–VD）死亡率。一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年隨訪的英國(guó)糖尿病前瞻性研究中，強(qiáng)化治療能使心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著減少15%，其他原因致死風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低13%［8］。治療旨在糾正病理生理缺陷，包括β細(xì)胞功能衰竭和胰島素抵抗，同樣需要盡可能糾正潛在CVD危險(xiǎn)因素［9］。

1.2他汀藥物與一級(jí)預(yù)防

ACCORD研究10251例糖尿病患者，其平均體重指數(shù)為32.2 kg/m2，分為強(qiáng)化組（目標(biāo)糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6%）和標(biāo)準(zhǔn)組（目標(biāo)HbA1c7.0%～7.9%）。這些患者在研究初期已有10余年糖尿病病史，同樣存在動(dòng)脈粥樣硬化病變（35%患者發(fā)生過(guò)心血管事件）或存在≥2個(gè)心血管疾病危險(xiǎn)因素，被隨機(jī)分組為強(qiáng)化治療組或標(biāo)準(zhǔn)組，予以降糖治療，但目標(biāo)HbA1c不同?；颊咴俅坞S機(jī)分為兩組：強(qiáng)化降壓治療（SBP＜120 mmHg）或標(biāo)準(zhǔn)降壓治療（SBP＜140 mmHg），使用非諾貝特或安慰劑的同時(shí)予以辛伐他汀控制LDL-C水平。兩組的平均基線血壓為136.2/74.8 mmHg和136.5/75.0 mmHg，各組平均L-LDL為104.9 mg/dL。平均隨訪時(shí)間為3.5年。初期結(jié)果包括非致命性心梗、卒中或死于CVD。自此期間將352名接受強(qiáng)化治療的患者與371名接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)（風(fēng)險(xiǎn)比= 0.9；95%CI，0.78～1.04；P=0.16）。然而，強(qiáng)化治療組的全因死亡率明顯高于標(biāo)準(zhǔn)治療組。強(qiáng)化治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組死亡人數(shù)分別為257例和203例（HR=1.22；95%CI，1.01～1.46；P=0.04）。盡管ACCORD研究中對(duì)于強(qiáng)化治療組的患者全因死亡增加的原因尚不清楚，但這一定程度上反映了T2D高?；颊唛L(zhǎng)期強(qiáng)化降糖治療存在著未知的風(fēng)險(xiǎn)。治療過(guò)程中，因臨床輔助治療需要進(jìn)行強(qiáng)化降糖治療的患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加（10.5%vs 3.5%；P＜0.001）以及體重增加至少10 kg（27.8%vs 14.1%；P＜0.001）。這兩種結(jié)果可能與接受強(qiáng)化降糖治療患者死亡率增加有關(guān)。分析ACCORD研究的其他結(jié)果可能對(duì)特定的人群（如DM病史較長(zhǎng)或/和CVD負(fù)擔(dān)增加的患者）接受強(qiáng)化治療存在的風(fēng)險(xiǎn)有更深一步的認(rèn)識(shí)［10，11］。

阿伐他汀預(yù)防2型糖尿病患者冠心病終點(diǎn)研究（ASPEN，atorvastatinstudypreventionendpointsin NIDDM）將2410名糖尿病患者隨機(jī)分成兩組，評(píng)價(jià)10 mg阿伐他汀預(yù)防冠心病及非冠心病終點(diǎn)的作用（安慰劑對(duì)照），其基線LDL水平為140 mg/dL。結(jié)果顯示兩組對(duì)于非致命心血管死亡、中風(fēng)和心肌梗死、心力衰竭、血管重建術(shù)等無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［12］。

他汀類藥物在糖尿病患者心血管事件一級(jí)預(yù)防方面仍存在爭(zhēng)議，特別是是否能降低LDL水平。一篇列入7項(xiàng)關(guān)于糖尿病患者使用他汀藥物實(shí)驗(yàn)的薈萃分析，其共涉及12711名未確定冠心病的糖尿病患者（隨機(jī)分配6340名為他汀治療組和6371名為對(duì)照治療組）。分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能降低21%MACCE的發(fā)生率，這有益于糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防。此外，他汀類藥物治療也能減少糖尿病患者中風(fēng)（29%）和冠狀動(dòng)脈血管重建（26%）的風(fēng)險(xiǎn)，盡管全因死亡率并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［13］。

2 他汀類藥物影響血糖可能機(jī)制

他汀藥物加速糖尿病進(jìn)展的分子機(jī)制尚不清楚。長(zhǎng)期以來(lái)動(dòng)脈硬化血脂異常被看作糖尿病疾病的“旁觀者”。有數(shù)據(jù)表明血脂與胰島素關(guān)系較為復(fù)雜。T2D血脂異常與β細(xì)胞存活和胰島素分泌導(dǎo)致的胰島素抵抗有關(guān)［14-17］。

從細(xì)胞水平來(lái)看，胰島素通過(guò)激活胰島素受體的酪氨酸激酶活性從脂肪細(xì)胞中攝取葡萄糖。這種胰島素受體活化能引起葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)載體-4（GLUT4）轉(zhuǎn)移到質(zhì)膜上攝取葡萄糖［18］。Nakata等［19］使用高劑量阿托伐他汀處理小鼠，發(fā)現(xiàn)阿托伐他汀能減弱GLUT4表達(dá)，抑制脂肪細(xì)胞成熟及促進(jìn)葡萄糖耐受不良。

Bergdahl等［20］發(fā)現(xiàn)：洛伐他汀可抑制大鼠基底動(dòng)脈L-type鈣離子內(nèi)流，而鈣離子和ATP是人體胰島素分泌的重要調(diào)節(jié)物質(zhì)，因此，理論上胰島β細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的下降會(huì)抑制胰島β細(xì)胞合成、分泌胰島素。目前，已在體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該推論，常寶成［21］研究發(fā)現(xiàn)，高濃度（100 μmol/L）脂溶性HMG-CoA還原酶抑制劑可通過(guò)直接抑制鈣通道（VDCC）活性和抑制胰島β細(xì)胞內(nèi)ATP的生成而抑制胰島β細(xì)胞的L-type鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌；與此同時(shí)還可以通過(guò)抑制胰島素調(diào)控轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子的活性從而抑制胰島素的合成。眾所周知，胰島β細(xì)胞分泌功能障礙是2型糖尿病發(fā)病的主要病理生理基礎(chǔ)之一，故他汀類藥物是否可以通過(guò)該機(jī)制引發(fā)血糖升高不難推論。但由于上述研究均無(wú)進(jìn)一步臨床研究證實(shí)，存在局限性，故他汀類藥物引起人血糖不良反應(yīng)機(jī)制尚需我們發(fā)現(xiàn)與揭示［22］。

3 總結(jié)

使用他汀治療初期仍存在風(fēng)險(xiǎn)。CVD糖尿病的相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果是明確的，他汀藥物治療也是毋庸置疑的。非CVD糖尿病患者他汀獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)［23］，指南推薦治療這類患者群體應(yīng)同CVD糖尿病患者一樣。他汀藥物使用的爭(zhēng)議不在于糖尿病患者，而在于非CVD非糖尿病患者的血糖波動(dòng)來(lái)決定是否選擇他汀類藥物治療。FDA和大多數(shù)學(xué)者都認(rèn)為沒必要基于新修改的標(biāo)簽警告而改變他汀類藥物的治療。目前對(duì)他汀類藥物影響血糖變化的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步試驗(yàn)證實(shí)?；诓糠旨易逍愿吣懝檀佳Y患者在服用最大劑量最強(qiáng)效他汀后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)等問題，約12%患者會(huì)中止他汀治療，其中62%患者是由于副作用的原因。目前一種新型降膽固醇藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑逐漸趨于成熟。PCSK9抑制劑通過(guò)抑制PCSK9對(duì)LDL受體（LDLR）的降解，從而促進(jìn)LDL-C的清除，能大幅降低他汀類藥物耐受患者體內(nèi)的LDL-C，因此可有效解決廣泛使用他汀類藥物后出現(xiàn)的大面積耐藥問題［24］。總體來(lái)說(shuō)，PCSK9抑制劑在歐盟批準(zhǔn)的適應(yīng)證較廣，在美國(guó)僅被批準(zhǔn)用于家族性高血脂癥和高風(fēng)險(xiǎn)病患。除了認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)，其進(jìn)一步的心血管疾病治療效果仍還需要大規(guī)模臨床研究的驗(yàn)證，這也將激發(fā)我國(guó)在PCSK9領(lǐng)域的生物仿制藥以及創(chuàng)新藥的研究熱潮。

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Advances in influence of statins on diabetes

SUN JingCHEN TielongCHEN Qilan
Department of Cardiology，Guangxing Hospital Affiliated to Zhejiang Chinese Medicine University，Hangzhou City Traditional Chinese Medical Hospital，Hangzhou310007，China

The stains can reduce the risk of major cardiovascular events，which makes statin to be the most widely used prescription around the world.In particular，the benefit of using statin in type 2 diabetes（T2D）is well studied and understood.In 2012，the Food and Drug Administration updated statin safety label to include that statins have been associated with possible increase in HbA1c and fasting serum glucose levels.This has stirred much debate in the medical community.It's said that the number needed to treat for statin benefit is estimated at one in 40 depending on the population.The mechanism of this link is unknown.Statins may accelerate progression to diabetes by molecular mechanisms that impact insulin resistance and cellular metabolism of carbohydrates.It remains clear that the benefit of statin therapy outweighs the risk of developing diabetes.

Statins；Diabetes mellitus；Cardiovascular；Adverse drug reaction

R587.1

A

1673-9701（2016）26-0162-03

2016-04-16）

浙江省中醫(yī)藥科技計(jì)劃（2016ZA148）