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        腎細(xì)胞癌治療用藥物開(kāi)發(fā)的發(fā)展態(tài)勢(shì)分析

        2016-11-27 12:55:40毛開(kāi)云范月蕾中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心上海200031
        合成生物學(xué) 2016年4期
        關(guān)鍵詞:介素靶標(biāo)腎癌

        楊 露 毛開(kāi)云 范月蕾(中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心,上海 200031)

        腎細(xì)胞癌治療用藥物開(kāi)發(fā)的發(fā)展態(tài)勢(shì)分析

        楊 露 毛開(kāi)云 范月蕾(中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心,上海 200031)

        楊露,碩士,助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學(xué)化工領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報(bào)研究。

        E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

        腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的2%~3%,位居泌尿系惡性腫瘤的第2位,占腎臟惡性腫瘤的80%~90%。截至2016年6月20日,全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)至少已經(jīng)針對(duì)近175個(gè)靶標(biāo)的209種抗腎細(xì)胞癌治療用藥進(jìn)行研發(fā),文章就其中抗腎細(xì)胞癌藥物的主要靶標(biāo)、開(kāi)發(fā)企業(yè)及市場(chǎng)前景等進(jìn)行了分析。

        癌癥仍是嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的公共健康問(wèn)題,正在逐漸超越心腦血管疾病成為首要死亡因素。隨著全球范圍內(nèi)老齡化程度的加深,癌癥患病率和死亡率明顯增加,因此全面深入開(kāi)展癌癥發(fā)病機(jī)制和治療措施的研究以減少癌癥的發(fā)生及造成的危害具有重要意義。腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是起源于實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤,全世界每年有20多萬(wàn)新增病例,死亡病例超過(guò)10萬(wàn),我國(guó)每年也有4萬(wàn)~5萬(wàn)新發(fā)病例。最為嚴(yán)重的是,在過(guò)去的10年中腎細(xì)胞癌全球發(fā)生率每年以2%速度增長(zhǎng),成為

        增速最快的腫瘤之一。

        1 腎細(xì)胞癌治療用藥的主要靶標(biāo)

        靶向治療藥物如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑已經(jīng)顯示出強(qiáng)大的治療效果,為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者提供了全新的治療選擇。

        對(duì)于早期患者,靶向藥物能夠與放療療法起到協(xié)同作用;對(duì)于手術(shù)后患者,能夠激活免疫細(xì)胞,殺滅腫瘤細(xì)胞;但對(duì)于晚期腎細(xì)胞癌患者,免疫療法的有效率較低。多靶點(diǎn)小分子抗腫瘤藥物,能夠與腫瘤細(xì)胞特定靶點(diǎn)相互作用,通過(guò)特定手段最終達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的目的,靶向藥物對(duì)于延長(zhǎng)患者的生存期、提高生存治療有重要的意義。已知的抗腎細(xì)胞癌藥物主要靶標(biāo)如下。①抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶抑制劑不僅可以抑制腫瘤血管形成,而且對(duì)腎癌免疫微環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用。腎癌及其周?chē)M織所形成的抑制性的免疫微環(huán)境是疾病進(jìn)展、治療耐受的重要原因。酪氨酸激酶抑制劑通過(guò)阻斷磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子3、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等信號(hào)通路,減少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制細(xì)胞,加強(qiáng)自然殺傷性T細(xì)胞功能。酪氨酸激酶抑制劑還可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,起到增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫治療有可能成為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的新趨勢(shì)。②刺激腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子通過(guò)抑制E-鈣黏素,上調(diào)波形蛋白,激活MMP9等腫瘤侵襲活性,誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化,促進(jìn)腎癌細(xì)胞株的致瘤性。③拮抗成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子。在腎細(xì)胞癌患者中,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子在癌組織中表達(dá),也能夠在病人的血、尿中測(cè)到,且隨腫瘤的分級(jí)、分期升高而升高。有促進(jìn)腎癌組織新血管形成,加速腎癌增殖和轉(zhuǎn)移的作用,因此其對(duì)腎細(xì)胞癌可起到一定的抑制作用。④白細(xì)胞介素和免疫調(diào)節(jié)。白細(xì)胞介素最早發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞中表達(dá)作為細(xì)胞間信號(hào)傳遞的手段。免疫系統(tǒng)的功能在很大程度上依賴(lài)于白細(xì)胞介素,它可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,并且能夠抑制腫瘤血管的生成。迄今為止,全球已對(duì)至少175個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行了腎細(xì)胞癌治療用藥物的開(kāi)發(fā)(表1僅列出部分研究較多的靶標(biāo))。

        表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo)

        表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo) (續(xù)表)

        表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo) (續(xù)表)

        2 腎細(xì)胞癌治療用藥的開(kāi)發(fā)企業(yè)

        截至2016年6月20日,全球共有54個(gè)腎細(xì)胞癌治療用藥物在世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術(shù)類(lèi)型來(lái)看,目前已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥物中生物技術(shù)藥物約占50%,且大多數(shù)藥物也可用于其他癌癥疾病的治療。表2列出了部分目前已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥物。從開(kāi)發(fā)企業(yè)來(lái)看,腎細(xì)胞癌上市藥物多由歐美及日本等大型藥企開(kāi)發(fā),涉及較

        多的靶標(biāo)包括成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、酪氨酸激酶受體等。不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進(jìn)行開(kāi)發(fā),且目前有不少企業(yè)正針對(duì)同一藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

        表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè)

        表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè) (續(xù)表)

        表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè) (續(xù)表)

        表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè) (續(xù)表)

        表3 我國(guó)本土企業(yè)腎細(xì)胞癌治療用藥的開(kāi)發(fā)態(tài)勢(shì)

        國(guó)內(nèi)有三家公司從事腎細(xì)胞癌治療用藥物的開(kāi)發(fā),北京凱因科技股份有限公司針對(duì)干擾素和白細(xì)胞介素開(kāi)發(fā)了腎細(xì)胞癌治療用藥物。目前重組人干擾素α-2b已上市,人重組白細(xì)胞介素-15還處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。此外,深圳市海王英特龍生物技術(shù)股份有限公司也對(duì)白細(xì)胞介素和干擾素配體進(jìn)行了抗腎細(xì)胞癌藥物的開(kāi)發(fā),已上市。上海華新生物高技術(shù)有限公司也針對(duì)白細(xì)胞介素配體進(jìn)行藥物的開(kāi)發(fā),已上市(表3)。

        3 腎細(xì)胞癌治療用藥的市場(chǎng)前景

        腎細(xì)胞癌的發(fā)病率僅次于膀胱癌。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示,各國(guó)或各地區(qū)腎細(xì)胞癌的發(fā)病率不同??傮w上發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)病率高于發(fā)展中國(guó)家,城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū),男女患病比例約為2∶1,高發(fā)年齡為50~70歲。全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健顧問(wèn)公司Decision Resources發(fā)布的報(bào)告顯示,到2021年,小分子腫瘤血管生成抑制劑將主導(dǎo)RCC藥物市場(chǎng)。2011年,此類(lèi)藥物占有68%的市場(chǎng)份額;2017年占有率將達(dá)到頂峰,接近85%。從腎細(xì)胞癌治療用藥物的市場(chǎng)前景來(lái)看,nivolumab、 lenalidomide、ibrutinib 和pembrolizumab均是腎細(xì)胞癌治療用藥物中發(fā)展前景較好的重磅藥物,隨著藥物適應(yīng)證的不斷擴(kuò)展,在未來(lái)5年內(nèi)上述藥物的銷(xiāo)售額將直線攀升,其中nivolumab和lenalidomide 的銷(xiāo)售額或?qū)⑼黄瓢賰|美元(圖1)。

        [致謝:本研究由2015年科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專(zhuān)項(xiàng)(ZLY2015037)資助。]

        圖1 部分腎細(xì)胞癌治療用藥的銷(xiāo)售額及市場(chǎng)預(yù)測(cè)

        10.3969/j.issn.1674-0319.2016.04.009

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