楊 露 毛開云 范月蕾（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

腎細(xì)胞癌治療用藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

楊 露 毛開云 范月蕾（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學(xué)化工領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

腎細(xì)胞癌占成人惡性腫瘤的2%～3%，位居泌尿系惡性腫瘤的第2位，占腎臟惡性腫瘤的80%～90%。截至2016年6月20日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)至少已經(jīng)針對近175個靶標(biāo)的209種抗腎細(xì)胞癌治療用藥進(jìn)行研發(fā)，文章就其中抗腎細(xì)胞癌藥物的主要靶標(biāo)、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進(jìn)行了分析。

癌癥仍是嚴(yán)重威脅人類健康的公共健康問題，正在逐漸超越心腦血管疾病成為首要死亡因素。隨著全球范圍內(nèi)老齡化程度的加深，癌癥患病率和死亡率明顯增加，因此全面深入開展癌癥發(fā)病機(jī)制和治療措施的研究以減少癌癥的發(fā)生及造成的危害具有重要意義。腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是起源于實質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)的惡性腫瘤，全世界每年有20多萬新增病例，死亡病例超過10萬，我國每年也有4萬～5萬新發(fā)病例。最為嚴(yán)重的是，在過去的10年中腎細(xì)胞癌全球發(fā)生率每年以2%速度增長，成為

增速最快的腫瘤之一。

1 腎細(xì)胞癌治療用藥的主要靶標(biāo)

靶向治療藥物如血管內(nèi)皮生長因子與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的抑制劑已經(jīng)顯示出強(qiáng)大的治療效果，為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者提供了全新的治療選擇。

對于早期患者，靶向藥物能夠與放療療法起到協(xié)同作用；對于手術(shù)后患者，能夠激活免疫細(xì)胞，殺滅腫瘤細(xì)胞；但對于晚期腎細(xì)胞癌患者，免疫療法的有效率較低。多靶點小分子抗腫瘤藥物，能夠與腫瘤細(xì)胞特定靶點相互作用，通過特定手段最終達(dá)到阻斷腫瘤細(xì)胞生長和增殖的目的，靶向藥物對于延長患者的生存期、提高生存治療有重要的意義。已知的抗腎細(xì)胞癌藥物主要靶標(biāo)如下。①抑制酪氨酸激酶。酪氨酸激酶抑制劑不僅可以抑制腫瘤血管形成，而且對腎癌免疫微環(huán)境起到調(diào)節(jié)作用。腎癌及其周圍組織所形成的抑制性的免疫微環(huán)境是疾病進(jìn)展、治療耐受的重要原因。酪氨酸激酶抑制劑通過阻斷磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子及轉(zhuǎn)錄激活因子3、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子等信號通路，減少具有免疫抑制功能的骨髓源性抑制細(xì)胞，加強(qiáng)自然殺傷性T細(xì)胞功能。酪氨酸激酶抑制劑還可以抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，起到增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用。酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合免疫治療有可能成為治療轉(zhuǎn)移性腎癌的新趨勢。②刺激腫瘤壞死因子。腫瘤壞死因子通過抑制E-鈣黏素，上調(diào)波形蛋白，激活MMP9等腫瘤侵襲活性，誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腎癌細(xì)胞株的致瘤性。③拮抗成纖維細(xì)胞生長因子和人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子。在腎細(xì)胞癌患者中，成纖維細(xì)胞生長因子和人血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子在癌組織中表達(dá)，也能夠在病人的血、尿中測到，且隨腫瘤的分級、分期升高而升高。有促進(jìn)腎癌組織新血管形成，加速腎癌增殖和轉(zhuǎn)移的作用，因此其對腎細(xì)胞癌可起到一定的抑制作用。④白細(xì)胞介素和免疫調(diào)節(jié)。白細(xì)胞介素最早發(fā)現(xiàn)在白細(xì)胞中表達(dá)作為細(xì)胞間信號傳遞的手段。免疫系統(tǒng)的功能在很大程度上依賴于白細(xì)胞介素，它可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并且能夠抑制腫瘤血管的生成。迄今為止，全球已對至少175個靶標(biāo)進(jìn)行了腎細(xì)胞癌治療用藥物的開發(fā)（表1僅列出部分研究較多的靶標(biāo)）。

表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo)

表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo) （續(xù)表）

表1 部分抗腎細(xì)胞癌藥物靶標(biāo) （續(xù)表）

2 腎細(xì)胞癌治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2016年6月20日，全球共有54個腎細(xì)胞癌治療用藥物在世界多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術(shù)類型來看，目前已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥物中生物技術(shù)藥物約占50%，且大多數(shù)藥物也可用于其他癌癥疾病的治療。表2列出了部分目前已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥物。從開發(fā)企業(yè)來看，腎細(xì)胞癌上市藥物多由歐美及日本等大型藥企開發(fā)，涉及較

多的靶標(biāo)包括成纖維細(xì)胞生長因子受體、血管內(nèi)皮生長因子受體、酪氨酸激酶受體等。不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進(jìn)行開發(fā)，且目前有不少企業(yè)正針對同一藥物進(jìn)行開發(fā)。

表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對應(yīng)企業(yè)

表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對應(yīng)企業(yè) （續(xù)表）

表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對應(yīng)企業(yè) （續(xù)表）

表2 全球部分已上市的腎細(xì)胞癌治療用藥及其對應(yīng)企業(yè) （續(xù)表）

表3 我國本土企業(yè)腎細(xì)胞癌治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

國內(nèi)有三家公司從事腎細(xì)胞癌治療用藥物的開發(fā)，北京凱因科技股份有限公司針對干擾素和白細(xì)胞介素開發(fā)了腎細(xì)胞癌治療用藥物。目前重組人干擾素α-2b已上市，人重組白細(xì)胞介素-15還處于藥物發(fā)現(xiàn)階段。此外，深圳市海王英特龍生物技術(shù)股份有限公司也對白細(xì)胞介素和干擾素配體進(jìn)行了抗腎細(xì)胞癌藥物的開發(fā)，已上市。上海華新生物高技術(shù)有限公司也針對白細(xì)胞介素配體進(jìn)行藥物的開發(fā)，已上市（表3）。

3 腎細(xì)胞癌治療用藥的市場前景

腎細(xì)胞癌的發(fā)病率僅次于膀胱癌。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，各國或各地區(qū)腎細(xì)胞癌的發(fā)病率不同。總體上發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高于發(fā)展中國家，城市地區(qū)高于農(nóng)村地區(qū)，男女患病比例約為2∶1，高發(fā)年齡為50～70歲。全球領(lǐng)先的制藥與醫(yī)療保健顧問公司Decision Resources發(fā)布的報告顯示，到2021年，小分子腫瘤血管生成抑制劑將主導(dǎo)RCC藥物市場。2011年，此類藥物占有68%的市場份額；2017年占有率將達(dá)到頂峰，接近85%。從腎細(xì)胞癌治療用藥物的市場前景來看，nivolumab、 lenalidomide、ibrutinib 和pembrolizumab均是腎細(xì)胞癌治療用藥物中發(fā)展前景較好的重磅藥物，隨著藥物適應(yīng)證的不斷擴(kuò)展，在未來5年內(nèi)上述藥物的銷售額將直線攀升，其中nivolumab和lenalidomide 的銷售額或?qū)⑼黄瓢賰|美元（圖1）。

［致謝：本研究由2015年科技創(chuàng)新戰(zhàn)略研究專項（ZLY2015037）資助。］

圖1 部分腎細(xì)胞癌治療用藥的銷售額及市場預(yù)測

10.3969/j.issn.1674-0319.2016.04.009