陳尚軍 左毅 王海燕 李寶明 惠軍 王輝 謝國強(qiáng) 張彬 吳東飛 馬京庫

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院:1神經(jīng)外科; 2麻醉科，陜西 咸陽 712000)

·論著·

尿激酶輔助腦脊液引流治療腦室出血及腦脊液炎癥因子變化

陳尚軍1左毅1王海燕2*李寶明1惠軍1王輝1謝國強(qiáng)1張彬1吳東飛1馬京庫1

(陜西省核工業(yè)215醫(yī)院:1神經(jīng)外科;2麻醉科，陜西 咸陽 712000)

目的觀察尿激酶對(duì)重度腦室出血(SVH)術(shù)后患者腦脊液中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)表達(dá)的影響，探討尿激酶治療重度腦室出血減少繼發(fā)性神經(jīng)功能損害的理論依據(jù)。方法所有患者行側(cè)腦室額角穿刺外引流術(shù)+腰大池引流術(shù)。術(shù)后治療組向側(cè)腦室注入10萬U UK，對(duì)照組注入2萬U UK。兩組患者術(shù)后0.5 h、24 h、72 h、5 d、7 d從側(cè)腦室引流管抽取引流腦脊液，拔除側(cè)腦室引流管后，行腰大池引流術(shù)，第5天、第7天、第10天、第14天、第26天經(jīng)腰大池引流管抽取腦脊液，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測腦脊液中上述細(xì)胞因子。結(jié)果治療組腦脊液中TNF-α和IL- 1β水平顯著低于對(duì)照組，臨床療效好于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Plt;0.05)。結(jié)論尿激酶可盡快清除重度腦室出血患者腦室內(nèi)血腫，減少顱內(nèi)感染，降低腦積水發(fā)生率，降低腦脊液中TNF-α、IL-1β因子含量，減輕神經(jīng)功能損害，提高患者生存率及生活質(zhì)量。

重度腦室出血; 大劑量尿激酶; 腦脊液; 腫瘤壞死因子-α; 白細(xì)胞介素- 1β

重度腦室出血(severe ventraventicular hemorrhage,SVH )，常采取側(cè)腦室引流術(shù)，術(shù)后向腦室引流管注入尿激酶，溶解血凝塊。近年關(guān)于腦出血后，患者血清中細(xì)胞因子含量變化報(bào)道較多，而腦脊液中細(xì)胞因子變化報(bào)道較少，特別是大劑量尿激酶對(duì)腦脊液中細(xì)胞因子影響，減少繼發(fā)神經(jīng)功能損害方面，更是鮮有報(bào)道。為觀察大劑量尿激酶對(duì)SVH患者腦脊液中腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白介素-1β (interleukin-1β,IL-1β)表達(dá)的影響，研究減少繼發(fā)神經(jīng)功能損害方法。我們自2013年6月至2015年8月，采用10萬U注入治療SVH，并觀測腦脊液中 TNF-α和IL- 1β因子含量，旨在探討大劑量尿激酶治療SVH的療效及機(jī)制。以期為SVH繼發(fā)神經(jīng)損害治療提供新的視角。

對(duì)象與方法

一、一般資料

選取2013年6月至2015年8月我院收治的原發(fā)性腦室出血患者72例作為研究對(duì)象，男52例，女20例，年齡36～81歲，平均(54.37±10.29)歲；納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的標(biāo)準(zhǔn)。②經(jīng)頭顱CT或MRI和全腦血管造影證實(shí)。③根據(jù)Timothy等[1]改良的Graeb腦室出血臨床分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，均為SVH。④發(fā)病到手術(shù)時(shí)間≤6 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓造成腦實(shí)質(zhì)出血未破入腦室者。②外傷性腦室血腫形成。③腦疝晚期者。④合并嚴(yán)重心臟、肝腎疾病或其他原因致凝血系列異常者。⑤發(fā)病到手術(shù)時(shí)間gt;7 h除外。經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)、患者家屬自行同意的情況下，按年齡、出血量、病情采用分層隨機(jī)化原則，將患者分為治療組與對(duì)照組。

二、臨床表現(xiàn)

1.治療組：37例，男28例，女9例，年齡39～81歲，平均(61.42±11.27)歲；淺昏迷 6例、中度昏迷 21 例、深昏迷11例；腦室出血量26～47 ml，平均36.5 ml。

2.對(duì)照組：35例，男24例，女11例，年齡36～79歲，平均(58.21±10.14)歲；淺昏迷 5 例、中度昏迷18例、深昏迷12例；腦室出血量24～45 ml，平均34.5 ml。兩組的性別、年齡、病情及腦室出血量比較，經(jīng)t檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

三、分組

治療組：行腦室外引流術(shù)后向側(cè)腦室注入大劑量UK+腰大池引流術(shù)，對(duì)照組：行腦室外引流術(shù)后向側(cè)腦室注入常規(guī)劑量UK+腰大池引流術(shù)。

四、影像學(xué)檢查

所有患者均經(jīng)Philips 128排頭顱CT檢查，為重度腦室出血，第三四腦室鑄型。出血量經(jīng)CT機(jī)自帶軟件(Philips Extended Brilliance Workplace V4.5)測量，治療組出血量21～43 ml，平均(37±4.12)ml。雙側(cè)腦室鑄型21例，一側(cè)腦室鑄型11例，5例為全腦室鑄型。對(duì)照組出血量19～41 ml，平均(36±2.24)ml。雙側(cè)腦室鑄型23例，一側(cè)腦室鑄型9例，3例全腦室鑄型。

五、手術(shù)治療

1.所有患者行側(cè)腦室額角微創(chuàng)穿刺外引流術(shù)：治療組：第1天用UK 5萬IU+生理鹽水5 ml注入一側(cè)腦室，另一側(cè)開放，2次/d，觀察患者無不良反應(yīng)，第2天改為UK 10萬IU+生理鹽水5 ml交替注入側(cè)腦室，并夾管1 h，持續(xù)2～7 d。對(duì)照組：用UK 2萬IU+生理鹽水5 ml注入雙側(cè)腦室，2次/d；連續(xù)2～10 d。常規(guī)動(dòng)態(tài)每天復(fù)查頭顱CT。待腦室內(nèi)血腫明顯減少或消失，室間孔、中腦導(dǎo)水管、第三、四腦室已通暢,停止注射尿激酶。并夾閉引流管24 h，觀察患者臨床癥狀穩(wěn)定,則予拔管。請(qǐng)麻醉科施行腰大池置引流管，持續(xù)引流腦脊液。兩組治療前后全程每天監(jiān)測凝血四項(xiàng)指標(biāo)變化。

2.側(cè)腦室額角微創(chuàng)穿刺外引流術(shù)后0.5 h、24 h、72 h、7 d從側(cè)腦室引流管抽取引流腦脊液，拔除側(cè)腦室引流管后，行腰大池引流術(shù)，第5天、第7天、第14天、第26天經(jīng)腰大池置管抽取腦脊液用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法檢測細(xì)胞因子。

五、療效標(biāo)準(zhǔn)

按第五屆全國腦血管病學(xué)會(huì)議通過的“腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行后期療效評(píng)定。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

72例腦出血患者中，治療組腦脊液中TNF-α和IL- 1β水平顯著低于對(duì)照組(Plt;0.05,表1,2)。腦出血患者腦脊液中TNF-α和IL- 1β值，從發(fā)病時(shí)，開始上升，IL- 1β于發(fā)病后3天，腦脊液中數(shù)值最高，TNF-a值在腦出血后48 h達(dá)最高值。以后隨時(shí)間推移逐漸降低。由研究發(fā)現(xiàn)腦脊液中IL- 1β值高于TNF-α值。經(jīng)大劑量尿激酶注入后，腦脊液中TNF-α和IL- 1β值均低于對(duì)照組，且較對(duì)照組下降趨勢明顯，說明大劑量尿激酶可顯著降低SVH患者腦脊液中細(xì)胞因子TNF-α和IL- 1β，并且未見對(duì)凝血指標(biāo)有所影響，所有患者術(shù)后病情穩(wěn)定后。經(jīng)腦血管造影發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈瘤15例，未見異常57例。

Groupn0．5h24h72h7d10d14d26d Treatment3721．36±10．2744．25±14．38a89．15±15．43a43．19±10．73a27．56±17．29a19．20±11．32a6．12±10．11a Control3522．28±18．5184．24±20．18136．21±41．1886．34±21．4060．15±23．5434．21±16．3417．19±11．26

aPlt;0.05,vscontrol group.

Groupn0．5h24h72h7d10d14d26d Treatment3773．42±19．2491．43±19．42a145．16±37．26a80．15±22．58a53．34±22．14a29．13±22．37a11．08±12．46a Control3576．15±20．19191．24±29．51243．56±37．42171．48±38．49121．45±38．1984．75±16．5736．44±19．26

aPlt;0.05,vscontrol group.

表3 兩組臨床療效比較(例數(shù),%)
Tab 3 Comparison of clinical effects between two groups (cases,%)

Groupncure(n)Significant(n)Valid(n)Invalid(n)Death(n)Total(%)Death(%) Treatment3719821778a19 Control3581112135737b

aPlt;0.05,vscontrol group;bPlt;0.05,vscontrol group.

討 論

腦室出血(intraventricular hemorrhage,IVH)其致殘率，死亡率均極高。分為原發(fā)性和繼發(fā)性腦室出血。繼發(fā)性腦室出血是腦實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血破入腦室[1]。SVH國內(nèi)平均死亡率43.2%，國外平均死亡率54.07%[2]。主要危害為：腦室內(nèi)積血，造成腦室系統(tǒng)梗阻，使腦室急劇膨脹，顱內(nèi)壓增高，腦深部結(jié)構(gòu)破壞，壓迫丘腦下部及腦干，引起高熱，呼吸循環(huán)功能障礙。血液破壞成分刺激等損傷，繼發(fā)造成多臟器功能受損或衰竭而死亡。SVH手術(shù)技術(shù)已成熟。但腦室內(nèi)血腫溶解慢，引流管留置時(shí)間長，顱內(nèi)感染，腦積水發(fā)生率高。其高致殘率目前還沒有得到明顯的改觀。所以盡快溶解血腫，打通腦脊液循環(huán)通路，減少繼發(fā)神經(jīng)損害及腦積水，在提高SVH患者的預(yù)后及生活質(zhì)量方面，有著至關(guān)重要的作用。SVH對(duì)患者造成的損傷除血腫對(duì)周圍組織壓迫產(chǎn)生的直接破壞作用外，還可刺激機(jī)體產(chǎn)生凝血酶、鐵和亞鐵血紅蛋白等免疫反應(yīng)，激活大量炎性細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，使其濃度在血液、腦脊液等體液中明顯增高，對(duì)腦組織及神經(jīng)產(chǎn)生毒害作用。包括IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等因子。其中最主要的是因子TNF-α、IL-1。TNF-α可以刺激各種炎性細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素，同時(shí)激活白細(xì)胞和血小板產(chǎn)生血小板激活因子。促進(jìn)和維持炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，造成腦血管和組織的進(jìn)一步破壞[4]。IL-1主要由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,包括 IL-1α、和 IL-1β，IL-1γ3種類型，IL-1β與腦出血密切相關(guān)。SVH后患者腦脊液中IL- 1β因子含量增高，可能與血腦屏障破壞，局部IL- 1β進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，也可能是出血后刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)IL- 1βmRNA增強(qiáng)，使其分泌增加[5]。IL-1β在急性顱腦損傷早期的高水平表達(dá)可能是引起繼發(fā)性腦水腫、腦組織缺血以及缺氧的病理生理學(xué)基礎(chǔ)[6]。相關(guān)研究證實(shí)，患者病情越重，炎性免疫反應(yīng)越強(qiáng)烈，對(duì)腦組織細(xì)胞的損害也越嚴(yán)重[7,8]。如何快速降低這些有害細(xì)胞因子在SVH治療中顯得尤為重要。傳統(tǒng)SVH治療常采用側(cè)腦室外引流術(shù)，經(jīng)驗(yàn)性用生理鹽水5 ml加小劑量尿激酶(urokinase,UK)(1萬～3萬U)注入。術(shù)后行腰椎穿刺釋放血性腦脊液。血腫溶解慢，引流管留置時(shí)間長，顱內(nèi)感染，腦積水發(fā)生率高。而(5萬～10萬U)UK為大劑量[9]。我們采用10萬U注入，可快速溶解腦室積血，改變腦脊液中 TNF-α和IL- 1β因子含量，減輕神經(jīng)功能損害。大多數(shù)學(xué)者研究腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血后，血清及腦脊液中細(xì)胞因子變化，經(jīng)科技查新證實(shí)目前國內(nèi)沒有人研究，SVH患者腦室注入大劑量(10萬U)尿激酶后，腦脊液中細(xì)胞因子變化情況。

我們認(rèn)為IVH后患者機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)激活了體內(nèi)單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng),激發(fā)TNF-α產(chǎn)生，再通過細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子，如IL-1 和 IL-6等產(chǎn)生加重腦損傷。過量的TNF-α可引起患者免疫病理損傷，同時(shí)還可導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的紊亂[10]。因此,下調(diào) TNF-a水平對(duì)保護(hù)神經(jīng)元有重要意義。本組研究發(fā)現(xiàn),在SVH術(shù)后腦脊液中TNF-α和IL-1β因子逐漸上升，在30 min、24 h、48 h、72 h、7 d、10 d、14 d、26 d腦脊液標(biāo)本中發(fā)生規(guī)律性變化。出血30 min在患者腦脊液中就能檢測到，后逐漸上升，一般在72 h達(dá)到最高值，后逐漸下降。26 d時(shí)對(duì)照組腦脊液中仍能檢出。治療組TNF-α和IL-1β因子含量在注入大劑量尿激酶后明顯低于對(duì)照組，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(Plt;0.05)。由(表1,2)發(fā)現(xiàn)SVH術(shù)后TNF-α和IL-1β因子含量在注入大劑量尿激酶后，仍繼續(xù)規(guī)律上升，但上升幅度降低，峰值減小，速度減緩，仍舊在72 h達(dá)到高峰，隨后逐漸下降，下降速度較對(duì)照組明顯增快，在14 d時(shí)，腦脊液中只能檢出極少量因子，而對(duì)照組TNF-α和IL-1β因子含量仍舊維持在較高水平。通過(表3)發(fā)現(xiàn)治療組SVH術(shù)后TNF-α和IL-1β水平較高者的臨床神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重,治療組總有效率為78%，對(duì)照組為57%，兩組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異明顯(Plt;0.05)。提示TNF-α和IL-1β是導(dǎo)致SVH后炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì),是判斷預(yù)后和治療效果的重要指標(biāo)。有研究表明IL-1β在顱內(nèi)參與幾乎所有的病理過程，與腦卒中密切相關(guān)，并隨顱腦損傷的加重而逐漸升高[11,12]。因此減少SVH患者腦脊液TNF-α和IL- 1β 含量，減少由此繼發(fā)的神經(jīng)功能損傷顯得尤為重要。腦脊液TNF-α和IL- 1β數(shù)值越大，患者腦損傷越嚴(yán)重，預(yù)后越差。故患者腦脊液中TNF-α和IL- 1β含量與患者預(yù)后密切相關(guān)?？赏ㄟ^腦脊液中TNF-α和IL- 1β含量，判斷患疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后。本組中治療組患者治愈率明顯高對(duì)照組，病死率明顯低于對(duì)照組，研究表明SVH患者血腫量的大小可作為患者預(yù)后判斷的指標(biāo)之一。SVH后炎性細(xì)胞因子的水平變化、血腫量與疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。血腫量越大，腦脊液中炎性細(xì)胞因子含量越高，炎癥反應(yīng)越重，預(yù)后越差。我們發(fā)現(xiàn)：應(yīng)用大劑量尿激酶早期清除血腫，可減少血腫對(duì)周圍組織壓迫，減少血腫周圍繼發(fā)性缺血、凝血酶、血紅蛋白分解、炎癥細(xì)胞浸潤等多種細(xì)胞因子損害，減輕神經(jīng)損害，保護(hù)神經(jīng)功能，減輕腦積水，研究表明：患者形成交通性腦積水的發(fā)生率無變化[13]，形成梗阻性腦積水的幾率下降。故盡快打通腦脊液循環(huán)，可減少梗阻性腦積水的發(fā)生。對(duì)改善預(yù)后及降低病死率，提高生活質(zhì)量至關(guān)重要。本研究測定SVH患者術(shù)后腦脊液中細(xì)胞因子，并研究注入大劑量尿激酶后對(duì)其影響，研究其含量與大劑量尿激酶關(guān)系，較常規(guī)觀察患者血清中細(xì)胞因子變化更直觀，明確，準(zhǔn)確性更高。更能反映出血后血腫灶中細(xì)胞因子的真實(shí)變化。

本研究首次提出大劑量尿激酶注入腦室，對(duì)SVH患者腦脊液中TNF-α和IL- 1β的影響。為減少SVH后患者神經(jīng)功能損害及腦積水形成提供依據(jù)。證明大劑量尿激酶對(duì)細(xì)胞因子有改善作用，可減輕神經(jīng)功能損害改善患者預(yù)后。為SVH患者外科治療開辟新途徑，對(duì)改善患者預(yù)后有重要臨床價(jià)值。

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EffectofcerebrospinalfluiddrainagecombinedwithurokinaseinthetreatmentofsevereintraventricularhemorrhageandthechangesofCSFinflammationfactors

CHENShangjun1,ZUOYi1,WANGHaiyan2,LIBaoming1,HUIJun1,WANGHui1,XIEGuoqiang1,ZHANGBin1,WUDongfei1,MAJingku1

1DepartmentofNeurosurgery;2DepartmentofAnesthesia,NuclearIndustry215HospitalofShaanxiProvince,Xianyang712000,China

ObjectiveThe effect of urokinase on the expressions of tumor necrosis factor-α and interleukin-1β in cerebrospinal fluid after severe intraventricular hemorrhage (SVH) was observed and the theoretical basis of urokinase ameliorating the secondary neurological damage was studied.MethodsAll the patients were performed the lateral venticulopuncture drainage combined with lumbar drainge. The treatment group was injected 100000 IU UK after operation,while the control group was injected 20000 IU UK. In both two groups,TNF-α and IL-1β of CSF from lateral ventricle drainage tube were detected at 0.5 h,24 h,72 h,5 d,7 d after operation,and they were detected at 5 d,7 d,10 d,14 d,26 d by the lumbar drainage after removing the lateral ventricle drainage tube. Expressions of TNF-α and IL-1β of CSF were tested by enzyme-linked immunoassay.ResultsThe expressions of TNF-α and IL-1β in treatment group were significantly lower than those of control group and the clinical effect was better than that of the control group with the significant statistical difference (Plt;0.05).ConclusionThe treatment of urokinase injection can remove the brain hematoma quickly,reduce the intracranial infection and hydrocephalus and the expressions of TNF-α and IL-1β in CS,alleviate the neurological damage,improve the patients' survival rate and the quality of life.

SVH; high-dose urokinase injection; Cerebrospinal fluid; TNF-α; IL-1β

1671-2897(2016)15-338-04

R 651.1

A

陜西省社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)基金資助項(xiàng)目(2015SF006)

陳尚軍，副主任醫(yī)師，E-mail：chenshangjun3@163.com

*通訊作者：王海燕，副主任醫(yī)師，E-mail:wanghaiyan2000@163.com

2015-09-03；

2016-04-20)