尹燕丹 祁媛媛 洪 達 王傳凱 張曉波 錢莉玲

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·論著·

支氣管肺發(fā)育不良早產兒1歲和2歲時體積描記肺功能的隨訪研究

尹燕丹 祁媛媛 洪 達 王傳凱 張曉波 錢莉玲

目的 探討支氣管肺發(fā)育不良 (BPD)早產兒的遠期肺功能。方法 以2012年1月至2013年12月在復旦大學附屬兒科醫(yī)院新生兒病房住院的胎齡≤ 32周、出生體重≤ 1 500 g的BPD早產兒為BPD組，以同期住院非BPD早產兒按1∶1匹配為對照組，于糾正年齡1歲和2歲時召回隨訪，行體積描記(體描)肺功能檢測，分析早產兒BPD及不同嚴重度BPD在糾正年齡1歲和2歲時肺功能狀況。結果 149例BPD早產兒和與之匹配的149例非BPD早產兒進入文本分析，1歲和2歲時召回隨訪，BPD組37例(輕中度22例，重度15例)和25例(輕中度15例，重度10例)，非BPD組33例和10例。在糾正年齡1歲及2歲時，BPD組公斤體重殘氣量(FRCp/kg)、達峰時間比(TPTEF/TE)、達峰容積比(VPTEF/VE)、肺內剩余25%潮氣量時潮氣呼氣流速(TEF25)顯著低于非BPD組，公斤體重有效氣道阻力(Reff/kg)顯著高于非BPD組。在糾正年齡1歲時，重度BPD亞組FRCp/kg 、TPTEF/TE顯著低于輕中度BPD亞組， Reff/kg顯著高于輕中度BPD亞組；在糾正年齡2歲時，重度BPD亞組VPTEF/VE顯著低于輕中度BPD亞組，Reff/kg顯著高于輕中度BPD亞組。結論 BPD 早產兒存在功能殘氣量降低及小氣道阻塞，以重度BPD患兒更為明顯。

支氣管肺發(fā)育不良； 早產兒； 肺功能

隨著NICU救治水平的提高，早產兒救治成功率明顯提高，但早產兒支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)生率也明顯升高。BPD患兒潮氣呼吸肺功能檢測提示存在阻塞性通氣障礙[1]；不同程度BPD潮氣肺功能隨訪提示中、重度BPD有明顯的肺彈性回縮力增加及大氣道狹窄[2]。與單純潮氣呼吸相比，體積描記(簡稱體描)肺功能法能更全面、敏感地反映肺功能改變，但目前國內缺乏對BPD患兒體描結果的報道，且不同嚴重度BPD對肺功能的影響仍存在爭議[3]，本研究對復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)收治的BPD早產兒在糾正年齡1歲及2 歲時進行體描肺功能檢測，探討B(tài)PD及不同嚴重度BPD是否影響遠期的肺功能。

1 方法

1.1 BPD診斷和分度標準[4]校正胎齡36周或出院回家時需氧療(FiO2> 21%)的≥28 d的早產兒。胎齡<32周，根據(jù)校正胎齡36周或出院時需氧濃度進行分度；胎齡≥32周，根據(jù)生后56 d或出院時需氧濃度進行分度；輕度：未用氧，中度：FiO2<30%，重度：FiO2≥30%或需機械通氣。

1.2 BPD組納入標準 我院新生兒科住院的同時符合以下條件：①出生胎齡≤32周；②出生體重≤1 500 g；③出生7 d內入我院；④出院診斷為BPD。

1.3 非BPD組納入標準 同BPD組納入標準①～③，按1∶1比例盡量在胎齡和出生體重方面與BPD組匹配。

1.4 兩組共同排除標準 ①致死性先天畸形(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形)，②膈疝，③先天性頭面部或胸廓畸形，④除室間隔缺損、房間隔缺損或動脈導管未閉外的嚴重先天性心臟病，⑤住院和隨訪中死亡病例，⑥測試結果不符合質控標準[5][未完成體描測試、潮氣量(VT)或功能殘氣量(FRCp)變異系數(shù)>10%、有效氣道阻力(Reff)變異系數(shù)>30%]。

1.5 隨訪 對納入的BPD組和非BPD組病例于1歲和2歲時召回隨訪，行體描肺功能檢測。

1.5.1 體描檢測設備 采用德國耶格公司生產的嬰幼兒體描儀; 嚴格按照ATS/ERS頒布的嬰幼兒體描測試儀器和操作方法指南進行肺功能檢測[5]。測試前進行儀器環(huán)境、容量校準，操作時間定在進食后30 min至2 h，無腹脹，測試前6 h內未使用過支氣管擴張劑、腎上腺素皮質激素等藥物，以水合氯醛(30～50 mg·kg-1)口服或灌腸處于藥物睡眠中；仰臥于體描箱中，清除鼻咽部分泌物，頸部稍向后伸展，保持呼吸道通暢，面罩于口鼻上不漏氣；記錄出生年月、性別、體重和身長后，依次測量潮氣呼吸、氣道阻力(Raw)和功能殘氣量(FRC)參數(shù)[6]。每次測試采集5組數(shù)據(jù)，手動剔除使變異系數(shù)>10%的組值，電腦自動取剩余幾組數(shù)據(jù)的均值。

1.5.2 體描測量指標 ①潮氣呼吸參數(shù)：VT、公斤體重潮氣量(VT/kg)、呼吸頻率(RR)、吸氣時間(Ti)、呼氣時間(Te)、吸呼比(Ti/Te)、潮氣呼氣峰流速(PEEP)、肺內剩余25%潮氣量時的潮氣呼氣流速(TEF25)、達峰時間比(TPTEF/TE)、達峰容積比(VPTEF/VE)及潮氣呼吸流速-容量環(huán)(TBFV)；②FRC參數(shù)：體描法FRCp、FRCp/kg、Reff、特殊Reff(sReff)；③Raw參數(shù)：公斤體重有效氣道阻力(Reff/kg)。

1.5.3 肺功能異常判斷標準 阻塞性病變：TPTEF/TE或VPTEF/VE< 8%；輕度阻塞：23%≤TPTEF/TE<28%；中度阻塞：15% ≤TPTEF/TE<23%；重度阻塞：TPTEF/TE<15%；限制性病變：VT/kg<6 mL·kg-1；混合性病變指兼有限制性和阻塞性病變[7]。

2 結果

2.1 一般情況 2012年1月至2013年12月符合本文納入和排除標準的BPD早產兒連續(xù)病例149例為BPD組，非BPD組匹配早產兒149例。圖1所示，至糾正年齡1歲時召回隨訪，非BPD組33例，BPD組37例，其中輕中度亞組22例，重度亞組15例；至糾正年齡2歲時召回隨訪，非BPD組10例，BPD組25例，其中輕中度亞組15例，重度亞組10例。

圖1 早產兒BPD患兒納入和排除流程

2.2 非BPD組和BPD組基線臨床特征比較 表1顯示，在糾正年齡1歲和2歲時，BPD組較非BPD組PS使用率、CPAP時間及住院時間差異有統(tǒng)計學意義。在糾正年齡2歲時BPD組較非BPD組機械通氣比例差異有統(tǒng)計學意義。

2.3 非BPD組和BPD組及其亞組1歲時體描肺功能結果 表2 顯示，1歲時非BPD組和BPD組FRCp/kg、Reff/kg、TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25差異有統(tǒng)計學意義，1歲時BPD輕中度亞組和重度亞組FRCp/kg、Reff、Reff/kg和TPTEF/TE差異有統(tǒng)計學意義。非BPD組和BPD組及其亞組1歲時均符合中度阻塞標準。

2.4 非BPD組和BPD組及其亞組2歲時體描肺功能結果 表3 顯示，2歲時非BPD組和BPD組FRCp、FRCp/kg、Reff、Reff/kg、TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25差異有統(tǒng)計學意義，2歲時BPD輕中度亞組和重度亞組sReff、Ref、Reff/kg和VPTEF/VE差異有統(tǒng)計學意義。非BPD組和BPD組及其輕中度亞組2歲時均符合輕度阻塞標準，BPD組重度亞組2歲時雖符合中度阻塞標準，但接近輕度阻塞標準。

表1 BPD組與對照組在糾正年齡1歲臨床特征比較,n(%)]

注 PS：肺表面活性物質；PDA：動脈導管未閉；CPAP：經(jīng)鼻導管正壓通氣

表2 1歲時非BPD和BPD組及其亞組體描肺功能結果)

注 FRCp：功能殘氣量；FRCp/kg：公斤體重功能殘氣量；sReff：特殊有效氣道阻力；Reff：有效氣道阻力；TPTEF/TE：達峰時間比；VPTEF/VE：達峰容積比；TEF25：肺內剩余25%潮氣量時潮氣呼氣流速

表3 2歲時非BPD和BPD組及其亞組體描肺功能結果)

注 FRCp：功能殘氣量；FRCp/kg：公斤體重功能殘氣量；sReff：特殊有效氣道阻力；Reff：有效氣道阻力；TPTEF/TE：達峰時間比；VPTEF/VE：達峰容積比；TEF25：肺內剩余25%潮氣量時潮氣呼氣流速

3 討論

BPD早產兒不僅面臨嬰幼兒期的高死亡風險，而且面臨遠期肺功能異常、生長發(fā)育障礙等多種健康問題，給家庭和社會帶來沉重的負擔。體描肺功能檢測是檢測FRC和Raw的金標準，對評估BPD早產兒肺發(fā)育、預后具有重要的臨床意義，盡早了解BPD早產兒的肺功能情況，并給予早期干預、治療，有利于BPD早產兒的肺發(fā)育。

本研究入組的BPD組病例基線資料比較顯示，BPD組較非BPD組在肺表面活性物質(PS)使用率、經(jīng)鼻導管正壓通氣(CPAP)時間、機械通氣比例及住院時間顯著升高，考慮與BPD早產兒生后接受高氧治療，肺發(fā)育受阻、肺泡結構簡單化及肺間質纖維化有關。但BPD組與非BPD組1歲和2歲時在性別、出生胎齡、出生體重及產前激素使用率等方面差異均無統(tǒng)計學意義，盡管1歲時和2歲時失訪病例較多，但BPD組與非BPD組的肺功能數(shù)據(jù)仍具有可比性。

FRCp/kg是反應肺容積的指標，對評估肺發(fā)育具有重要意義[8]。本研究結果顯示，在糾正年齡1歲，F(xiàn)RCp/kg重度BPD亞組顯著低于輕中度BPD亞組，BPD組顯著低于非BPD組，提示BPD及嚴重BPD可使肺容積顯著下降。Kavvadia等[9]的研究結果顯示，F(xiàn)RC值BPD患兒明顯低于正常；Fakhoury等[10]的研究也顯示FRC/kg降低與BPD患兒氧依賴程度相關，能夠反映BPD的嚴重程度。FRC主要取決于肺的彈性回縮力及氣道阻力，重度BPD患兒FRCp/kg值顯著降低，考慮與重度BPD患兒肺的彈性纖維化，肺擴張受限，彈性回縮力明顯增加有關[11]。但是Thunqvist等的[11]研究結果卻提示BPD的嚴重度并不能影響肺容積的變化，在Higendorgg等[12]的研究也提示早產、低出生胎齡阻礙了肺的發(fā)育，使肺容積減少，而不是BPD程度。因此嚴重BPD是否影響肺功能發(fā)育仍需大量的研究證實。

本研究顯示，在糾正年齡2歲，F(xiàn)RCp/kg指標BPD組顯著低于非BPD組，但重度BPD亞組與輕中度BPD亞組差異無統(tǒng)計學意義，提示無論是重度還是輕中度BPD患兒，在生后2年肺功能均朝好的方向發(fā)展，但仍低于正常。May等[13]的縱向研究也顯示BPD患兒的FRC及呼吸順應性在生后2年趨向正常，因此隨訪時間更長可能會觀察到BPD患兒及非BPD患兒FRCp/kg指標差異無統(tǒng)計學意義的結果。

Raw反映氣道阻塞情況，是評價嬰幼兒氣道阻塞較敏感的指標[14]，Reff 、Reff/kg等是直接反應氣道阻力的指標。Reff/kg是經(jīng)體重校正后的氣道阻力，能準確地反應氣道發(fā)育情況。本研究顯示，在糾正年齡1歲及2歲，Reff/kg重度BPD亞組顯著高于輕中度BPD亞組，BPD組顯著高于非BPD組。May等[15]研究結果顯示，BPD及非BPD早產兒在生后不同時間隨訪體描肺功能，中重度、輕度BPD及對照組Raw差異有統(tǒng)計學意義。Schmalisch等[16]研究亦顯示BPD患兒Raw值明顯升高。考慮BPD患兒由于早產肺泡化過程受阻，從而使氣道壁上所附的肺泡數(shù)目降低，肺順應性降低，阻礙了氣道的正常擴張，導致氣道狹窄，同時合并支氣管炎、反復喘息、肺炎時肺組織柔嫩，氣道管徑變小，從而使Reff/kg值顯著升高。

潮氣呼吸肺功能參數(shù)TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25反映小氣道的阻塞，已得到許多學者肯定[17]。本研究結果顯示在糾正年齡1歲及2歲，TPTEF/TE、VPTEF/VE和TEF25指標BPD組均顯著低于非BPD組。重度BPD亞組在糾正年齡1歲TPTEF/TE、在糾正年齡2歲VPTEF/VE均顯著低于輕中度BPD亞組。提示BPD及嚴重BPD影響小氣道的發(fā)育，同衛(wèi)敏超等[2]的研究結果一致。PTEF反映肺泡彈性回縮力即呼氣壓驅動狀態(tài)，主要反映大氣道的阻塞情況。本研究顯示，無論非BPD組和BPD組，及BPD各亞組PTEF差異均無統(tǒng)計學意義，提示BPD及嚴重BPD主要影響小氣道的發(fā)育，而大氣道無梗阻表現(xiàn)。

本文不足與局限性：本研究是我國首次對BPD患兒出院后進行體描肺功能檢測，結果顯示BPD及嚴重BPD影響肺容積大小的同時亦可影響Raw。①由于研究設計的需要在1歲時和2歲召回行體描肺功能檢測，使得隨訪時點失訪病例較多；②體描檢測需要患兒在平靜呼吸狀態(tài)下進行，檢測前需要口服鎮(zhèn)靜藥，很多家長不容易理解和配合；③由于疾病狀態(tài)等原因，患兒檢測過程中出現(xiàn)早醒，導致雖然召回隨訪，但體描肺功能未能完成。

[1]杜志方, 劉芳, 王淑玉, 等. 支氣管肺發(fā)育不良早產兒潮氣呼吸肺功能的檢測. 發(fā)育醫(yī)學電子雜志, 2013,1(1):28-31

[2]衛(wèi)敏超, 余加林, 劉曉紅, 等. 不同程度支氣管肺發(fā)育不良患兒潮氣呼吸肺功能特征. 中華醫(yī)學雜志, 2013,93(22):1716-1720

[3]Davis PG, Thorpe K, Roberts R, et al. Evaluating "old" definitions for the "new" bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr, 2002,140(5):555-560

[4]Jobe AH, Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med, 2001,163(7):1723-1729

[5]Frey U, Stocks J, Sly P, et al. Specification for signal processing and data handling used for infant pulmonary function testing. ERS/ATS Task Force on Standards for Infant Respiratory Function Testing. European Respiratory Society/American Thoracic Society. Eur Respir J, 2000,16(5):1016-1022

[6]Ren WY, Li L, Zhao RY, et al. Age-associated changes in pulmonary function: a comparison of pulmonary function parameters in healthy young adults and the elderly living in Shanghai. Chin Med J (Engl), 2012,125(17):3064-3068

[7]張皓, 鄔宇芬, 黃劍峰, 等. 兒童肺功能檢測及評估專家共識. 臨床兒科雜志, 2014(2):104-114

[8]Morris MG. Comprehensive integrated spirometry using raised volume passive and forced expirations and multiple-breath nitrogen washout in infants. Respir Physiol Neurobiol, 2010,170(2):123-140

[9]Kavvadia V, Greenough A, Dimitriou G, et al. Lung volume measurements in infants with and without chronic lung disease. Eur J Pediatr, 1998,157(4):336-339

[10]Fakhoury KF, Sellers C, Smith EO, et al. Serial measurements of lung function in a cohort of young children with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics, 2010,125(6):e1441-e1447

[11]Thunqvist P, Gustafsson P, Norman M, et al. Lung function at 6 and 18 months after preterm birth in relation to severity of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol, 2015,50(10):978-986

[12]Hilgendorff A, Reiss I, Gortner L, et al. Impact of airway obstruction on lung function in very preterm infants at term. Pediatr Crit Care Med, 2008,9(6):629-635

[13]May C, Patel S, Kennedy C, et al. Prediction of bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2011,96(6):F410-F416

[14]Coutier L, Varechova S, Demoulin B, et al. Specific airway resistance in children: panting or tidal breathing?. Pediatr Pulmonol, 2014,49(3):245-251

[15]May C, Kennedy C, Milner AD, et al. Lung function abnormalities in infants developing bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child, 2011,96(11):1014-1019

[16]Schmalisch G, Wilitzki S, Roehr CC, et al. Differential effects of immaturity and neonatal lung disease on the lung function of very low birth weight infants at 48-52 postconceptional weeks. Pediatr Pulmonol, 2013,48(12):1214-1223

[17]朱蕾,劉又寧,于潤江. 臨床肺功能. 北京：人民衛(wèi)生出版社, 2004:10-15

(本文編輯：丁俊杰)

Follow-up study on plethysmography in preterm infants aged 1 to 2 years with bronchopulmonary dysplasia

YIN Yan-dan, QI Yuan-yuan, HONG Da, WANG Chuan-kai, ZHANG Xiao-bo, QIAN LI-ling

(Department of Pneumology, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102, China)

ZHANG Xiao-bo，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com；QIAN LI-ling，E-mail: llqian@126.com

Objective To investigate if preterm infants with bronchopulmonary dysplasia (BPD) had lung function abnormalities. MethodsChildren were collected from neonatal intensive care units ( NICU ) in Children's Hospital of Fudan University, from January 1, 2012 to December 31, 2013. All babies with gestational age ≤ 32 weeks, birth weight ≤ 1 500 g were included in this study. In the same period, the same size sample of non BPD was collected as control group. Lung function were assessed by body plethysmography when premature infants were at 1 and 2 years corrected ages, lung function was analyzed in preterm infants with BPD or severe BPD at 1 and 2 corrected age. ResultsThere were 149 cases in BPD group and mached 149 infants without BPD in control group. There were 37 cases(mild/moderate group 22 cases, severe group 12 cases ) in 1 year corrected age group and 25 cases(mild/moderate group 15 cases, severe group 10 cases ) in 2 year corrected age group in preterm infants with BPD ,while there were 33 cases , 10 cases in 1 and 2 years corrected age in preterm infants without BPD . In the first and second year of life: Compared with the control group, preterm-born children with BPD had significantly lower values of FRCp/kg( Plethysmographic functional residual capacity per kilogram), TPTEF/TE( Ratio of time to peak tidal expiratory flow to total expiratory time), VPTEF/VE( ratio of volume to peak tidal expiratory flow to total expiratory volume), TEF25(Expiratory flow at 25% tidal volume)and higher values of Reff/kg(effective airway resistance per kilogram). In the first year of life: Compared with the mild/moderate BPD group, severe BPD group had significantly lower values of FRCp/kg , TPTEF/TE and higher values of Reff/kg. In the second year of life: Compared with the mild/moderate BPD group, severe BPD group had significantly lower values of VPTEF/VE and higher values of Reff/kg.ConclusionIn the present study BPD predicted the lung volume, and was associated with airway resistance in preterm-born infancy, while in severe BPD group they were obvious.

Bronchopulmonary dysplasia; Premature; Lung function

復旦大學附屬兒科醫(yī)院呼吸科 上海,201102

張曉波，E-mail: zhangxiaobo0307@163.com；錢莉玲，E-mail: llqian@126.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.007

2016-06-17

2016-09-21)