王春燕 童桂霞 孫 利 劉海梅 沈 茜 徐 虹

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·論著·

兒童繼發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜1例并文獻復習

王春燕1,3童桂霞2,3孫 利1劉海梅1沈 茜1徐 虹1

目的 提高對兒童不典型繼發(fā)性血栓性PLT減少性紫癜(TTP)的認識。方法 總結1例無神經系統受累的繼發(fā)性TTP患兒的臨床資料、實驗室檢查結果、ADAMTS13酶活性和Anti-ADAMTS13抗體檢測結果，行系統文獻檢索并文獻復習。結果 男性患兒，12歲，急性起病，病初有發(fā)熱，雙下肢可見瘀點，PLT及Hb進行下降，血涂片可見破碎RBC，高膽紅素血癥，LDH明顯升高，鏡下血尿，腎功能正常，補體正常，考慮血栓性微血管病(TTP或非典型溶血尿毒綜合征)。為進一步明確診斷， 行ADAMTS13酶活性檢測2.3%(正常值40%～130%)，ADAMTS13抗體檢測90 U·mL-1(正常值<12 U·mL-1)，確診繼發(fā)性TTP，予血漿置換和激素治療。4個月后患兒停用所有藥物，目前停藥6月無復發(fā)。系統檢索中國知網、萬方和PubMed數據庫，共有14篇英文文獻中40例繼發(fā)性TTP進入本文分析，發(fā)病年齡(10.2±5.2)歲，男19例，女21例，發(fā)熱36例(90%)，神經系統受累28例(70%)，腎臟受累18例(45%)，均有貧血和PLT降低。3例死亡，37例血漿置換+激素治療，31例(83.8%)對血漿置換治療即時反應好，1例因血漿過敏和1例血漿置換導管相關感染改為激素+利妥昔單抗治療反應好，1例難治性繼發(fā)性TTP加長春新堿(利妥昔單抗上市前)隨訪時復發(fā)，2例發(fā)生血漿置換依賴，加環(huán)孢素后治療反應好，1例治療反應不好，加長春新堿后治療反應好,,4例失訪(10.8%)，平均隨訪時間29月(3～72個月)，13例(39.4%)出現復發(fā)，9/13例加利妥昔單抗中仍有2例復發(fā)。結論 貧血和PLT降低應懷疑TTP，需行ADAMTS13酶活性及其抗體的檢測，有助于區(qū)別遺傳性和獲得性TTP;血漿置換+激素，或+利妥昔單抗是TTP的治療組合選項。

血栓性PLT減少性紫癜； 兒童； ADATS-13酶活性； ADAMTS13抗體

1 病例報告

患兒，男，漢族，12歲，因“發(fā)熱后出血性皮疹”就診于當地醫(yī)院，不伴神經系統癥狀，PLT 42×109·L-1，未給予特殊處理，2 d后PLT下降至6×109·L-1，為明確診斷轉入復旦大學附屬兒科醫(yī)院。

患兒既往體健，無藥物過敏史，無特殊藥物使用史。父母非近親結婚，否認家族中有類似疾病史。

入院查體，T 36.6℃，P 99·min-1，R 22·min-1，BP 100/65 mmHg；神志清楚，全身可見散在粟粒樣出血點，以雙下肢、左上臂及左頸部顯著，左腳趾可見瘀斑。全身皮膚無黃染，鞏膜輕度黃染。實驗室檢查：Hb 96.2 g·L-1，PLT 5×109·L-1，外周血涂片可見破碎RBC，肌酐43.0 μmol·L-1，尿素氮4.60 mmol·L-1，乳酸脫氫酶978 U·L-1(正常值0～200 U·L-1)，尿RBC 176.3·HP-1，尿蛋白+++,Comb's試驗陰性，大便大腸埃希菌培養(yǎng)陰性，補體C3、C4、CH50均正常，自身抗體陰性，乙肝、梅毒和HIV陰性，腹部B超未見異常。

入院后予80 g IVIG輸注后，PLT 13×109·L-1，Hb 118 g·L-1?？紤]血栓性微血管病[血栓性PLT減少性紫癜(TTP)和溶血尿毒綜合征(HUS)]。行ADAMTS13酶活性檢測2.3%(正常值40%～130%)，ADAMTS13抗體檢測90 U·mL-1(正常值<12 U·mL-1，ELISA法)，臨床診斷繼發(fā)性TTP，予冰凍血漿600 mL(10 mL·kg-1·d-1)1 d后，PLT 11×109·L-1，Hb 84 g·L-1，予血漿置換(35 mL·kg-1·d-1)，同時行ADAMTS13基因全外顯子及其鄰近區(qū)域測序未見突變，確診繼發(fā)性TTP。經過4次血漿置換，1周后復查，PLT 33.0×109·L-1，Hb 89.2 g·L-1，ADAMTS13酶活性(2.5%)及其抗體(85 U·mL-1)均無明顯改善，再予以5次血漿置換，同時加強的松龍30 mg bid口服，7 d后PLT、Hb和ADAMTS13酶活性及其抗體逐漸至正常水平?，F患兒每月定期隨訪血、尿常規(guī)、肝腎功能和乳酸脫氫酶均正常，外周血涂片未見破碎RBC。6個月隨訪ADAMTS13酶及其抗體正常，目前停藥6個月未復發(fā)。

2 文獻檢索及復習

2.1 文獻檢索策略 以“兒童 AND (血栓性血小板減少性紫癜 OR TTP)”為關鍵詞或主題詞在中國知網、萬方數據庫中檢索相關中文文獻； 以(acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) AND (children OR pediatrics)為檢索式檢索PubMed數據庫。

2.2 文獻納入和排除標準 符合確診繼發(fā)性TTP標準[①微血管溶血性貧血(血常規(guī)Hb降低且涂片破碎RCB陽性),PLT減少；②大便大腸埃希菌培養(yǎng)、Comb's、自身抗體和ANCA檢測陰性；③ADAMTS13酶活性<10%及其抗體升高)]的文獻被納入；排除指南、傳統綜述和動物實驗的文獻，排除僅符合臨床診斷繼發(fā)性TTP標準(①臨床存在：發(fā)熱、微血管溶血性貧血、PLT減少、腎功能受損和神經系統受損“五聯征”；②大便大腸埃希菌培養(yǎng)、Comb's、自身抗體和抗中性粒細胞胞漿抗體檢測陰性)的文獻。

2.3 文獻匯總結果 中文數據庫檢索到9篇文獻，均為臨床診斷TTP；英文數據庫14篇[1～14]文獻符合確診繼發(fā)性TTP進入本文復習，來自9個國家(澳大利亞、美國、法國、英國、意大利、印度、日本、比利時、德國)，報告了40例繼發(fā)性TTP。男19例，女21例，發(fā)病年齡(10.2±5.2)歲，發(fā)熱36例(90%)，神經系統受累28例(70%)，腎臟受累18例(45%)，40例均貧血[Hb平均(76.1±24)g·L-1]和PLT[(14.3±10.1)×109·L-1]明顯降低。33例符合臨床診斷繼發(fā)性TTP標準，2例誤診為ITP，2例誤診為Evans，3例誤診為HUS，但均達到ADAMTS13酶活性降低及其抗體升高標準而確診為繼發(fā)性TTP。

40例確診后3例(7.5%)病情危重死亡，37以血漿置換+激素治療，其中31例(83.8%)對血漿置換治療即時反應好，1例因血漿過敏和1例血漿置換導管相關感染改為激素+利妥昔單抗治療反應好，1例難治性繼發(fā)性TTP加長春新堿(利妥昔單抗上市前)隨訪時復發(fā)，2例發(fā)生血漿置換依賴，加環(huán)孢素后治療反應好，1例治療反應不好，加長春新堿后治療反應好。隨訪中4例失訪(10.8%)，余33例平均隨訪時間29月(3～72個月)，13例(39.4%)出現復發(fā)，其中9例加利妥昔單抗中仍有2例復發(fā)。

3 討論

TTP是1924年由 Moschcowitz首次報道[1],主要分為遺傳性和繼發(fā)性TTP，發(fā)病率(0.4～6)/10萬。遺傳性TTP主要是ADAMTS13基因純合或復合雜合突變所致[15],新生兒即可發(fā)病；繼發(fā)性TTP可在任何年齡起病，10～40歲多見，目前報道的兒童繼發(fā)性TTP平均年齡10.6歲。繼發(fā)性TTP患兒臨床主要表現為微血管溶血性貧血、PLT減少、發(fā)熱、腎功能受損、神經系統受損“五聯征”，神經系統累及為其區(qū)別于非典型HUS的主要臨床表現，80%有神經癥狀[16]，其中約50%在起病時即有神經系統癥狀，包括頭痛、意識障礙、神志模糊、譫妄和抽搐，甚至昏迷等，僅有部分患兒同時表現為“五聯征”，檢索文獻對既往報道的繼發(fā)性TTP患兒臨床特點進行分析，約90%患兒存在前期發(fā)熱，70%患兒累及神經系統，45%的患兒累及腎臟系統，所有患兒均出現微血管溶血性貧血及PLT減少，因此，對于僅表現為微血管溶血性貧血及PLT減少的患兒，應考慮TTP。實驗室檢查提示TTP患兒的存在Hb和PLT降低，但以PLT降低為主，往往低于20×109·L-1，目前已報道的繼發(fā)性TTP患兒PLT平均低至14×109·L-1，同時伴網織RBC的升高，乳酸脫氫酶均明顯升高，提示患兒存在急性溶血，外周血涂片提示破碎RBC陽性，同時大便大腸埃希菌培養(yǎng)陰性，Comb's試驗陰性，補體C3、C4、CH50均正常，自身抗體陰性，乙肝、梅毒和HIV陰性，排除與TTP表現相似的急性溶血性疾病，臨床即可考慮診斷為TTP，應給予及時給予血漿療法，以降低其急性期病死率,同時在血漿治療前行ADAMTS13酶活性檢測[17,18]。

不同分類的TTP的治療不同，遺傳性TTP急性發(fā)作期的主要治療為血漿置換/血漿輸注。繼發(fā)性TTP的主要治療為血漿置換，必要時聯合免疫抑制劑。對于難治性繼發(fā)性TTP及繼發(fā)性TTP出現復發(fā)，均建議給予利妥昔單抗治療。本文報告患兒入院后臨床表現結合實驗室檢查，臨床考慮診斷為TTP，給予血漿輸注治療，患兒臨床表現及實驗室檢查均未見明顯改善，提示患兒為繼發(fā)性TTP的可能性較大，及時給予血漿置換治療，患兒臨床表現明顯改善[16]。

既往主要通過患兒“五聯征”來診斷TTP，同時通過患兒是否有神經系統受累來鑒別TTP和非典型HUS，但約35%的TTP患兒并無神經系統累及，因此會導致漏診或者誤診，TTP的發(fā)病機制主要是ADAMTS13酶活性降低，不能剪切血液中超大分子的vWF因子超大多聚體(UL-vWF)為vWF，UL-vWF可引起血流剪切力的改變，在感染、手術等誘因存在的情況下，導致血栓的發(fā)生[19,20]。

遺傳性TTP是一種常染色體隱性遺傳病，主要是ADAMTS13基因純合或者復合雜合突變，使得ADAMTS13酶活性降低；繼發(fā)性TTP主要是患兒體內存在Anti-ADAMTS13抗體導致ADAMTS13酶活性降低，UL-vWF能在血流剪切力的作用下誘導PLT聚集和黏附，形成血栓[21]。因此無論是遺傳性還是繼發(fā)性TTP，給予血漿治療前檢測其血漿中ADAMTS13酶活性都極其重要，對于酶活性<10%的患兒，應同時檢測其Anti-ADAMTS13抗體，若其抗體陰性，應行ADAMTS13基因編碼區(qū)外顯子測序，以確診患兒是否為遺傳性TTP。若ADAMTS13抗體陽性，則診斷為繼發(fā)性TTP。在目前報道的40例TTP患兒中，僅通過臨床表現和實驗室檢查，7例(17.5%)誤診為與其臨床表現及實驗室檢查相似的疾病(aHUS或Evans病)，但ADAMTS13酶活性檢測均<10%，Anti-ADAMTS13抗體均升高而確診繼發(fā)性TTP。

圖1歸納了TTP病例特點，描繪了TTP診斷與治療的流程圖。遺傳性TTP主要為定期給予血漿輸注治療或者給予濃縮的Ⅷ因子輸注治療[22]。繼發(fā)性TTP首選血漿置換治療，患兒在進行血漿置換治療的同時，若ADAMTS13酶活性持續(xù)<10%，ADAMTS13抗體濃度持續(xù)升高或者持續(xù)不下降，則可加用潑尼松龍1～2 mg·kg-1[23]，對于嚴重病例大劑量沖擊可改善預后[24]。TTP患兒對血漿過敏、血漿置換過程中出現導管相關感染、嚴重累及神經系統或者心血管系統及難治性TTP(血漿置換或者聯合激素治療療效差)，可加用利妥昔單抗治療[1]，降低繼發(fā)性TTP患兒的復發(fā)，也有部分學者建議繼發(fā)性TTP首次發(fā)作時即可給予利妥昔單抗，以降低其復發(fā)率，但目前還缺少大樣本研究來支持這一觀點。

圖1 TTP的診斷與治療流程圖

目前國外文獻報道40例兒童繼發(fā)性TTP患兒，急性期死亡3例，85%的患兒對血漿置換的療效好，其中35%患兒出現復發(fā)，對于復發(fā)的及難治性TTP患兒，給予利妥昔單抗治療后患兒再復發(fā)率明顯降低。本文患兒經血漿置換后監(jiān)測ADAMTS13酶活性無明顯升高，ADAMTS13抗體濃度持續(xù)不下降，在第1療程血漿置換后加用足量強的松龍30 mg bid(1 mg·kg-1·d-1)口服治療，后動態(tài)監(jiān)測各種實驗室指標均在正常范圍，在4個月內激素逐漸減停。目前隨訪處于完全緩解狀態(tài)。

給予血漿置換+激素治療，PLT>150×109·L-1并穩(wěn)定2 d，則可停止血漿置換治療，繼續(xù)激素治療，若PLT恢復正常，保持1～2周，則激素逐漸減量，PLT正常維持在1月以上，則說明患兒完全緩解[25,26]。

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(本文編輯：張崇凡)

The acquired thrombotic thrombocytopenic purpura in children: a case report and literature review

WANG Chun-yan1,3,TONG Gui-xia2,3,SUN Li1,LIU Hai-mei1,SHEN Qian1,XU Hong1

(1 Department of Renal Rheumatism, Children's Hospital of Fudan University, Shanghai 201102；2 Department of Renal Rheumatism, Jinan Children's Hospital, Shandong Province, Jinan 250022, China；3 Co-first author)

SUN Li，E-mail:lillysun@263.net

Objective To improve the knowledge of the acquired thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) in children.MethodsThe clinical data of the acquired TTP case without nervous system involvement were summarized and related literatures were reviewed.ResultsThe 12-year-old boy was admitted to our hospital because of fever and rash on the lower limbs as the first symptom. The blood test showed anemia, thrombocytopenia and blood smear showed erythroclasis, while the urinalysis showed microscopic haematuria. The blood biochemistry showed elevated bilirubin and LDH levels. However, renal function and complement level were normal. Thrombotic microangiopathy (aHUS or TTP) was considered. In further differential diagnosis, his ADAMTS13 activity showed 5% below , with the presence of ADAMTS13 antibodies. The final diagnosis was acquired TTP. Plasma exchange plus prednisolone were carried out. The patient recovered absolutely, and all the medication was stopped after 4 months. There was no relapse during the six months follow-up. After a systematic analysis of the ChianInfo, CNKI and pubmed. A total of 40 TTP patients were analyzed from 14 articals, The mean age of patients was (10.2±5.2) years old. The study included 19 men and 21 women. All patients presented with anemia and thrombocytopenia, 36 cases with fever (90%), 28 cases (70%) with nervous system involvement, 18 cases (45%) with renal involvement. During the acute phase,3 patients died and 37 patients were treated with the plasma exchange plus glucocorticoid, 31 patients (83.8%) clinical symptoms were quickly improved with plasma exchange plus glucocorticoid, while 6 had other complications were further treated with RTX. The mean follow-up time was 29 months (3-72 months) with 4 lost cases (10.8%). Within the follow-up period, 13 (39.4%) patients suffered relapses. 9 cases were given a further treatment of RTX , while 2 of them still suffered relapse during RTX treatment.ConclusionThe patients presented with anemia and thrombocytopenia should be considered as TTP. Monitoring of the ADAMTS13 activity and anti-ADAMTS13 antibody plays an important role in diagnosis and differential diagnosis in TTP. Plasma exchange plus glucocorticoid or rituximab can be considered as the first line treatment.

Thrombotic thrombocytopenic purpura; Children; ADAMTS13 activity; ADAMTS13 antibodies

1 復旦大學附屬兒科醫(yī)院腎臟風濕科 上海，201102；2 山東省濟南市兒童醫(yī)院腎臟風濕科 濟南，250022；3 共同第一作者

孫利，E-mail: lillysun@263.net

10.3969/j.issn.1673-5501.2016.05.015

2016-05-27

2016-09-21)