李晨曦 章秋 胡紅琳 代芳 鄧大同 王長江

·論著·

GnRH脈沖治療對(duì)男性HH患者體脂分布和胰島素抵抗的影響

李晨曦 章秋 胡紅琳 代芳 鄧大同 王長江

目的研究促性腺激素釋放激素(GnRH)脈沖治療對(duì)男性低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)患者體脂分布和胰島素抵抗的影響。方法選取2013年2月至2015年1月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的20例男性HH患者為研究對(duì)象，測定GnRH脈沖治療前、后患者性激素、血脂、空腹血糖、空腹胰島素(FINS)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)等生化指標(biāo)，計(jì)算穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，并運(yùn)用雙能X線骨密度儀檢測全身、軀干及大腿脂肪量和瘦體重，計(jì)算所占各自總質(zhì)量的百分比。結(jié)果經(jīng)GnRH脈沖治療6個(gè)月后，男性HH患者骨骺閉合人數(shù)、卵泡刺激素、黃體生成素、總睪酮、游離睪酮、總瘦體重百分比和軀干瘦體重百分比水平較治療前增加，F(xiàn)INS、HOMA-IR、總脂肪量百分比和軀干脂肪量百分比水平較治療前降低(t=-4.169～3.630，P均<0.05)。Pearson相關(guān)性分析提示，HOMA-IR與總睪酮(r=-0.676，P=0.032)、游離睪酮(r=-0.731，P=0.016)、軀干瘦體重百分比(r=-0.750，P=0.012)呈負(fù)相關(guān)，與FINS(r=0.937，P=0.000)、軀干脂肪量百分比(r=0.750，P=0.012)呈正相關(guān)。結(jié)論GnRH脈沖治療可減輕男性HH患者的胰島素抵抗，改變其體脂分布；睪酮水平和軀干瘦體重百分比的升高、FINS水平和軀干脂肪量百分比的降低可能與胰島素抵抗的改善有關(guān)。

性腺功能減退癥；促性腺激素釋放激素；輸注泵；體脂分布；胰島素抵抗

低促性腺激素性性腺功能減退癥(HH)是一種由先天性或獲得性因素引起下丘腦或垂體分泌的促性腺激素釋放激素(GnRH)或促性腺激素缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致性腺功能減退的遺傳異質(zhì)性疾病[1]。先天性的HH又稱為特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH)。由于缺乏性激素的作用，男性患者可表現(xiàn)為外生殖器幼稚、胡須或喉結(jié)缺如，性功能減退或不育，骨密度降低等[2]。研究表明，HH患者罹患糖尿病、脂代謝紊亂及代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[3]。睪酮替代治療可以選擇性減少內(nèi)臟脂肪聚集，并增加瘦體重(body lean mass)，改善HH患者的胰島素抵抗?fàn)顩r[4]。目前對(duì)HH的治療方案主要有3種，包括睪酮替代、促性腺激素和GnRH脈沖治療。睪酮替代和促性腺激素治療的療效、對(duì)代謝指標(biāo)的影響國內(nèi)、外報(bào)道較多，而GnRH脈沖治療是否會(huì)對(duì)HH患者的代謝指標(biāo)產(chǎn)生影響目前尚無統(tǒng)一定論。因此，本研究旨在探討GnRH脈沖治療對(duì)男性HH患者體脂分布和胰島功能的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2013年2月至2015年1月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的男性HH患者20例，平均年齡(22.34±2.56)歲。所有患者均符合2002年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)，未使用或停用促性腺激素和激素制劑6個(gè)月以上，并排除甲狀腺軸、腎上腺軸和生長激素軸異常，顱腦腫瘤或創(chuàng)傷，糖尿病，家族型高膽固醇血癥以及染色體異常疾病家族史。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 對(duì)患者進(jìn)行全面體格檢查，測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)。所有患者過夜禁食12 h，于清晨空腹采集肘靜脈血5 ml，離心后取上清液測定卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、睪酮、游離睪酮、雌二醇、孕酮、催乳素、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、空腹血糖、空腹胰島素(FINS)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)等指標(biāo)，性激素、FINS和SHBG采用化學(xué)發(fā)光法測定，血脂采用酶聯(lián)免疫法測定，血糖采用葡萄糖氧化酶法測定。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×FINS(μIU/ml)/22.5。對(duì)所有患者均行雙腕關(guān)節(jié)正位X線片以了解骨骺閉合情況。行頭顱、垂體MRI以排除其他器質(zhì)性顱腦疾病，并了解下丘腦、垂體的發(fā)育情況。

1.2.2 體脂成分測定 所有患者在安靜狀態(tài)下取平臥位，通過雙能X線骨密度儀(Lunar iDXA，ME+200509，GE Healthcare, USA)檢測全身、軀干、大腿等部位脂肪量(kg)和瘦體重(kg)，并計(jì)算總脂肪量百分比(總脂肪量/全身總質(zhì)量×100%)、總瘦體重百分比(總瘦體重/全身總質(zhì)量×100%)、軀干脂肪量百分比(軀干脂肪量/軀干總質(zhì)量×100%)、軀干瘦體重百分比(軀干瘦體重/軀干總質(zhì)量×100%)、大腿脂肪量百分比(大腿脂肪量/大腿總質(zhì)量×100%)和大腿瘦體重百分比(大腿瘦體重/大腿總質(zhì)量×100%)。

1.3 治療方法 微量脈沖輸液泵(型號(hào)LF-S-l-1)由上海微創(chuàng)生命醫(yī)學(xué)科技有限公司生產(chǎn)，將600 μg戈那瑞林凍干粉針劑(安徽豐原藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，100 μg/瓶)溶于3 ml生理鹽水，置于輸液泵的儲(chǔ)藥器內(nèi)，與埋于腹部皮下的外接輸液針管相連。單次脈沖劑量為10 μg，脈沖周期為90 min。6個(gè)月后對(duì)患者相關(guān)生化指標(biāo)和體脂成分再次進(jìn)行檢測，由專人進(jìn)行隨訪信息的記錄和管理。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者平均體重為(73.01±12.92) kg，平均體重指數(shù)為(24.82±4.04) kg/m2。經(jīng)GnRH脈沖治療6個(gè)月后，患者FSH、LH、總睪酮和游離睪酮水平較治療前增加，F(xiàn)INS、HOMA-IR水平較治療前降低(P<0.05，表1)。

2.2 影像學(xué)檢查 20例患者患者尺橈骨遠(yuǎn)端骨骺線均未完全閉合，骨齡低于實(shí)際年齡；頭顱、垂體MRI顯示，5例患者雙側(cè)嗅球缺失、嗅溝低平，考慮Kallman綜合征，4例垂體體積小，2例空泡蝶鞍，1例垂體左側(cè)微腺瘤，其余患者未見明顯異常。經(jīng)GnRH脈沖治療6個(gè)月后，患者X線片檢查提示，2例患者尺橈骨遠(yuǎn)端骨骺線完全閉合，6例尺橈骨遠(yuǎn)端骨骺線基本閉合，骨骺線可見，12例尺橈骨遠(yuǎn)端骨骺線未完全閉合。頭顱、垂體MRI較治療前無明顯改變。

2.3 體脂分布比較 經(jīng)GnRH脈沖治療6個(gè)月后，患者總脂肪量、大腿脂肪量百分比較治療前減少，總瘦體重、大腿瘦體重百分比較治療前增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05，表2)?？傊玖堪俜直群蛙|干脂肪量百分比較治療前降低，總瘦體重百分比和軀干瘦體重百分比較治療前增加(P均<0.05，表2)。

2.4 HOMA-IR及生化指標(biāo)與體脂百分比的相關(guān)分析 取患者治療前、后HOMA-IR的自然對(duì)數(shù)之差，以ΔlnIR表示，與治療前、后生化指標(biāo)和各部位脂肪量、瘦體重百分比的差值進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。結(jié)果顯示，ΔlnIR與血清總睪酮(r=-0.676，P=0.032)、游離睪酮(r=-0.731，P=0.016)、軀干瘦體重百分比(r=-0.750，P=0.012)呈負(fù)相關(guān)，與FINS(r=0.937，P=0.000)、軀干脂肪量百分比(r=0.750，P=0.012)呈正相關(guān)。

3 討論

GnRH脈沖治療可模擬下丘腦生理性GnRH的釋放，促進(jìn)垂體分泌FSH和LH，從而誘導(dǎo)性腺發(fā)育和精子生成。孫首悅等[5]和黃炳昆等[6]對(duì)接受GnRH脈沖治療的HH患者進(jìn)行了長期隨訪，結(jié)果顯示患者的FSH、LH、睪酮、睪丸體積、陰莖長度均較治療前有明顯增加，而且GnRH脈沖治療的生精療效優(yōu)于促性腺激素治療，更加接近生理狀態(tài)。本研究觀察到，在接受GnRH脈沖治療6個(gè)月后，HH患者的FSH、LH、總睪酮和游離睪酮都較前有所增加，與上述研究相一致。研究表明，睪酮的缺乏與胰島素抵抗密切相關(guān)，并可預(yù)測2型糖尿病的發(fā)生[7]。而與總睪酮相比，游離睪酮與IR的關(guān)系更為密切[8]。Naharci等[8]對(duì)24例IHH患者進(jìn)行6個(gè)月的睪酮替代治療，結(jié)果顯示患者的空腹血糖、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯下降。Yialamas等[9]研究發(fā)現(xiàn)，停止外源性睪酮替代治療2周后，即可觀察到IHH患者空腹血糖和HOMA-IR顯著增加。本研究顯示，經(jīng)過GnRH脈沖治療后HH患者的FINS和HOMA-IR顯著降低，相關(guān)性分析提示HH患者的總睪酮和游離睪酮與HOMA-IR存在負(fù)相關(guān)，證實(shí)了睪酮水平的提高與其胰島素抵抗改善有關(guān)。

GnRH脈沖治療后HOMA-IR的改善還與軀干脂肪量百分比減少和軀干瘦體重百分比增加有關(guān)。雖然治療前、后總脂肪量的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但總脂肪量百分比和軀干脂肪量百分比較前都有明顯下降，表明GnRH脈沖治療可通過減少軀干脂肪量、增加軀干瘦體重使HH患者的體脂發(fā)生重新分布。楊曉潔等[10]對(duì)174名正常體檢人群做了體脂分析和血生化檢查，發(fā)現(xiàn)軀干脂肪含量是胰島素抵抗的主要影響因素。軀干脂肪尤其是腹內(nèi)脂肪的脂解速率較其他部位組織更快，肥大脂肪細(xì)胞分解產(chǎn)生大量的游離脂肪酸，而高游離脂肪酸血癥是肥胖導(dǎo)致胰島素抵抗的重要因素之一[11]。胰島素抵抗可引起睪丸間質(zhì)細(xì)胞(Leydig cell)分泌的睪酮水平降低，持續(xù)低睪酮水平會(huì)加速脂肪組織的堆積，進(jìn)而加重胰島素抵抗的嚴(yán)重程度，形成惡性循環(huán)。GnRH脈沖治療通過提高患者體內(nèi)睪酮水平減少游離脂肪酸的生成，抑制脂肪蓄積，減輕胰島素抵抗程度。此外，國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗可通過釋放炎性因子來抑制家兔下丘腦區(qū)GnRH神經(jīng)元的分泌[12]。這也為GnRH脈沖治療改善HH患者的胰島素抵抗提供了新的理論依據(jù)。

表1 GnRH脈沖治療前、后患者一般資料比較

注：GnRH：促性腺激素釋放激素；BMI：體重指數(shù)；FSH：卵泡刺激素；LH：黃體生成素；TT：總睪酮；FT：游離睪酮；E2：雌二醇；P：孕酮；PRL：催乳素；FPG：空腹血糖；FINS：空腹胰島素；HOMA-IR：穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估-胰島素抵抗指數(shù)；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；SHBG：性激素結(jié)合球蛋白

表2 GnRH脈沖治療前、后患者體脂分布比較

注：GnRH：促性腺激素釋放激素；BFM：總脂肪量；BLM：總瘦體重；BFM%：總脂肪量百分比；BLM%：總瘦體重百分比；TrFM%：軀干脂肪量百分比；TrLM%：軀干瘦體重百分比；ThFM%：大腿脂肪量百分比；ThLM%：大腿瘦體重百分比

有研究顯示，睪酮水平降低與高膽固醇血癥及高甘油三酯血癥有密切關(guān)系，而補(bǔ)充睪酮可對(duì)脂代謝產(chǎn)生有益影響[4, 13]。Aydogdu等[14]將HH患者分為3組，分別進(jìn)行睪酮酯、睪酮凝膠和絨毛膜促性腺激素治療，結(jié)果只有絨毛膜促性腺激素組觀察到了血脂指標(biāo)的降低，而其他兩組的血脂指標(biāo)都較治療前有所增加。Sonmez等[3]對(duì)208例IHH患者進(jìn)行為期3周的混合睪酮酯治療，結(jié)果顯示患者的總膽固醇水平較前有所下降，而甘油三酯水平卻有所增加。本研究未觀察到GnRH脈沖治療后血脂水平的明顯改善或惡化，可能與觀察樣本量較少、飲食和藥物的影響有關(guān)。而不同劑量、劑型的睪酮也會(huì)對(duì)血脂代謝產(chǎn)生不同影響，其結(jié)果存在爭議，有待進(jìn)一步研究[15]。

本研究存在的不足之處：(1)僅以HOMA-IR代表胰島功能，未對(duì)患者的瘦素、抵抗素、脂聯(lián)素等反映腹型肥胖、胰島素抵抗的脂肪因子進(jìn)行檢測。(2)飲食習(xí)慣的不同，及部分患者服用抗骨質(zhì)疏松或調(diào)脂藥物可造成血脂水平的差異。由于本研究樣本量較小，藥物種類較多，未能排除這些因素對(duì)血脂檢測的影響。(3)男性HH的發(fā)病率較低，且本研究為回顧性分析，存在一定的失訪，故最終納入的病例數(shù)較少，得出的結(jié)論還需更大規(guī)模的臨床研究證實(shí)。

綜上所述，本研究顯示GnRH脈沖治療可減輕男性HH患者的胰島素抵抗，改變其體脂分布；睪酮水平和軀干瘦體重百分比的升高、FINS水平和軀干脂肪量百分比的降低可能與胰島素抵抗的改善有關(guān)。因此，GnRH脈沖治療不僅可以促進(jìn)男性HH患者的性腺發(fā)育，而且可以通過減少軀干脂肪量百分比，增加軀干瘦體重百分比來改善胰島功能。

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EffectsofGnRHpumptreatmentonfatdistributionandinsulinresistanceinmenwithHH

LiChenxi,ZhangQiu,HuHonglin,DaiFang,DengDatong,WangChangjiang.

DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofAnhuiMedicalUniversity,Hefei230032,China

Correspondingauthor：ZhangQiu，Email:aynfmk@163.com

ObjectiveTo investigate the effects of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) pump treatment on fat distribution and insulin resistance in men with hypogonadotropic hypogonadism(HH).MethodsA total of 20 male HH patients were enrolled from February 2013 to January 2015 in The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University. Serum sex hormones, lipid profile, fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (FINS) and sex hormone binding globulin (SHBG) were measured and compared before and after the treatment. Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) was calculated. Dual energy X-ray absorptiometry (DEXA) was used to calculate the percentage of fat mass and lean mass in the whole body, trunk and thigh.ResultsAfter 6 months of GnRH pump treatment, the number of closed bone epiphysis, follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, total testosterone, free testosterone, the percentage of body lean mass and trunk lean mass were increased, while FINS, HOMA-IR, the percentage of body fat mass and trunk fat mass were decreased in male patients with HH (t=-4.169-3.630，allP<0.05).Pearsoncorrelation analysis revealed that HOMA-IR was negatively correlated with total testosterone (r=-0.676,P=0.032), free testosterone (r=-0.731,P=0.016) and the percentage of trunk lean mass (r=-0.750,P=0.012), and was positively correlated with FINS (r=0.937，P=0.000) and the percentage of trunk fat mass (r=0.750,P=0.012).ConclusionsGnRH pump treatment can reduce insulin resistance and alter fat distribution in male patients with HH. The increase of testosterone and percentage of trunk lean mass, and the decrease of FINS and percentage of trunk fat mass may lead to the improvement of insulin resistance.

Hypogonadism; Gonadotropin-releasing hormone; Infusion pumps; Fat distribution; Insulin resistance

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2016.04.07

230032 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

章秋，Email：aynfmk@163.com

2015-10-10)