王鑫璐,陳亞丹,付秀娟(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部,長(zhǎng)春 130041)
左卡尼汀治療心力衰竭療效的Meta分析
王鑫璐*,陳亞丹,付秀娟#(吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部,長(zhǎng)春130041)
目的:系統(tǒng)評(píng)價(jià)左卡尼汀治療心力衰竭的療效,為臨床提供循證參考。方法:計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),收集左卡尼汀治療心力衰竭療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),提取資料并評(píng)價(jià)質(zhì)量后,采用Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果:共納入42項(xiàng)RCT,合計(jì)3 494例患者。Meta分析結(jié)果顯示,左卡尼汀可以顯著提高有效率[OR=4.07,95%CI(3.16,5.25),P<0.001]、升高左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)[MD=4.49,95%CI(3.49,5.49),P<0.001]、降低腦鈉肽(BNP)水平[MD=-130.17,95%CI(-193.81,-66.52),P<0.001]、增加6分鐘步行距離[MD=46.12,95%CI(35.72,56.51),P<0.001],差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:左卡尼汀治療心力衰竭療效較好,可以顯著升高患者的LVEF,降低BNP水平,增加6分鐘步行距離。
左卡尼??;心力衰竭;Meta分析;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)
心力衰竭是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈和/或射血能力受損而引起的一組綜合征?;颊甙l(fā)生心力衰竭時(shí)由于心室重塑,導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥厚、心肌纖維化,進(jìn)而造成缺血、缺氧狀態(tài)。心力衰竭患者使用左卡尼汀治療能夠改善心肌細(xì)胞的能量代謝過程,使心肌細(xì)胞獲得更多的能量代謝物質(zhì),即利用有限的氧氣產(chǎn)生更多的能源物質(zhì),從而改善缺血、缺氧對(duì)心臟帶來(lái)的傷害。心力衰竭并不是左卡尼汀說(shuō)明書中標(biāo)明的適應(yīng)證,但近年來(lái)多項(xiàng)研究均報(bào)道左卡尼汀治療心力衰竭有一定的療效[1-4]。由于各項(xiàng)研究樣本量較小,質(zhì)量不高,所得結(jié)論參考價(jià)值有限。因此,本研究采用Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)左卡尼汀治療心力衰竭的療效,以期為臨床提供循證證據(jù)。
1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1研究類型國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),語(yǔ)種不限。
1.1.2研究對(duì)象納入紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)分級(jí)心力衰竭為Ⅱ~Ⅳ級(jí)的患者,年齡、性別不限。
1.1.3干預(yù)措施對(duì)照組患者采取休息、吸氧治療并給予利尿藥物、強(qiáng)心劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、β受體阻滯藥、硝酸酯等常規(guī)治療,試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀,劑型和劑量不限,治療時(shí)間不限。
1.1.4結(jié)局指標(biāo)①有效率;②左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF);③腦鈉肽(BNP)水平;④6分鐘步行距離。其中,有效率為主要指標(biāo),其余為次要指標(biāo)。根據(jù)NYHA分級(jí)進(jìn)行有效性評(píng)價(jià)。對(duì)比治療前后患者的NYHA分級(jí),上升2級(jí)或2級(jí)以上為顯效;上升1級(jí)為有效;沒有上升或惡化為無(wú)效。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。
1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)組除了在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用左卡尼汀外還使用了其他藥物;對(duì)照組除常規(guī)治療外還加用其他有輔助治療作用的藥物;合并其他臟器嚴(yán)重功能障礙的患者;嚴(yán)重肝、腎功能障礙,低血壓患者;休克、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂未糾正者;高動(dòng)力所致心力衰竭者。
1.2文獻(xiàn)檢索策略
參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的觀察性研究的檢索策略,計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Medline、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù),并手工檢索相關(guān)書籍。英文檢索詞為“L-carnitine”“heart failure”;中文檢索詞為“左卡尼汀”“心力衰竭”,檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2015年5月。
1.3資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)[5]
兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立通過計(jì)算機(jī)及人工檢索閱讀全文,交叉核對(duì),意見不一致時(shí)通過討論解決。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、患者基本信息、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。本研究使用Jadad評(píng)分法(5分為滿分)評(píng)價(jià)納入研究,具體包括1)隨機(jī)分配方法(恰當(dāng):2分;不清楚:1分;不恰當(dāng):0分);2)盲法(恰當(dāng):2分;不祥:1分;非盲法:0分);3)失訪與退出(具體描述了失訪與退出的例數(shù)和理由:1分;未報(bào)告失訪或退出的例數(shù)或理由:0分)??偡?~5分為高質(zhì)量研究,1~2分為低質(zhì)量研究。
1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)差(MD)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量;計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)作為療效分析統(tǒng)計(jì)量,兩者均以95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1,I2≤50%),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。
2.1納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果
按照文獻(xiàn)檢索策略初檢到英文文獻(xiàn)119篇、中文文獻(xiàn)485篇,對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行初篩,排除Jadad評(píng)分為0分的文獻(xiàn)并根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行復(fù)篩,最終納入42篇(項(xiàng))研究[1-4,6-43],合計(jì)3 494例患者,其中試驗(yàn)組1 784例,對(duì)照組1 710例。納入研究患者例數(shù)為40~159例,年齡為18~93歲。40項(xiàng)研究使用左卡尼汀注射劑[1-4,6-41],1項(xiàng)研究使用左卡尼汀口服劑[42],1項(xiàng)研究同時(shí)使用左卡尼汀口服劑和注射劑[43]。劑量為1~6 g/d,療程為1~12周。
納入研究均為RCT,所有研究均提及隨機(jī)分配,但僅有2項(xiàng)研究報(bào)道了具體的隨機(jī)分配方法[1-2];除2項(xiàng)研究提及退出與失訪外[3-4],其余研究均未報(bào)道退出與失訪情況,所有研究均未報(bào)道盲法實(shí)施情況。納入研究的Jadad評(píng)分為1~2分,屬于低質(zhì)量研究。
2.2Meta分析結(jié)果
2.2.1有效率28項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[1,6-32],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,詳見圖1。Meta分析結(jié)果顯示,試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.07,95%CI(3.16,5.25),P<0.001]。
2.2.2次要指標(biāo)LVEF,BNP水平以及6分鐘步行距離的Meta分析結(jié)果見表1。
2.3發(fā)表偏倚分析
選擇有效率為指標(biāo)進(jìn)行偏倚性分析,詳見圖2。由圖2可知,倒漏斗圖基本對(duì)稱,提示本研究發(fā)生發(fā)表偏倚的可能性較小。
圖1 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plots of Meta-analysis of effective rate in 2 groups
表1 次要結(jié)局指標(biāo)的Meta分析結(jié)果Tab 1 Meta-analysis result of secondary outcome measures
圖2 有效率的倒漏斗圖Fig 2 Inverted funnel plot of effective rate
2.4敏感性分析
分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)LVEF、BNP水平及6分鐘步行距離進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)每一個(gè)指標(biāo)的兩種模型結(jié)果均相同,說(shuō)明本研究的結(jié)果較為可靠,詳見表2。
表2 敏感性分析結(jié)果Tab 2 Sensitivity analysis of outcome indicators
2.5安全性
納入研究中僅1項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)組發(fā)生1例皮疹,癥狀較輕,未經(jīng)治療自行緩解[42]。說(shuō)明左卡尼汀不良反應(yīng)發(fā)生率低,安全性較好。
雖然心力衰竭不是左卡尼汀說(shuō)明書中的適應(yīng)證,但臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)左卡尼汀改善心力衰竭有明顯的效果。2013年朱鳳喜等[44]發(fā)表了1篇左卡尼汀改善心力衰竭的Meta分析,但該文章納入的樣本量較小,且只評(píng)價(jià)了有效率和LVEF兩個(gè)指標(biāo)。而本研究納入了大量的RCT,增加了樣本量,并且評(píng)價(jià)了與心力衰竭改善相關(guān)且臨床上常用的4個(gè)指標(biāo),所得結(jié)論更加全面、嚴(yán)謹(jǐn),結(jié)果更加可靠。
本次Meta分析結(jié)果顯示,心力衰竭患者在使用左卡尼汀日劑量不超過6 g且療程不超過3個(gè)月的情況下,能夠顯著改善患者NYHA分級(jí),提高LVEF,降低BNP水平,增加6分鐘步行距離。需要注意的是,左卡尼汀是在原有的常規(guī)治療的基礎(chǔ)上補(bǔ)充的針對(duì)能量代謝障礙的治療,是對(duì)原有治療的補(bǔ)充和完善,而不是替代原有治療。本次Meta分析結(jié)果顯示,這種干預(yù)措施是有效的。左卡尼汀不僅能降低因心力衰竭而增加的體液因子,改善心臟的收縮功能,還能改善心力衰竭患者的臨床癥狀。
本研究中LVEF、BNP水平和6分鐘步行距離3個(gè)指標(biāo)存在較大異質(zhì)性。通過對(duì)納入文獻(xiàn)的分析,推測(cè)原因可能有以下幾點(diǎn):(1)各研究中左卡尼汀的用法、用量存在差異;(2)各研究納入的患者病情與療程存在差異;(3)各研究納入的患者性別比例及年齡存在差異;(4)研究未表明左卡尼汀的生產(chǎn)廠家及規(guī)格。
由于心力衰竭不是左卡尼汀說(shuō)明書中的適應(yīng)證,原始研究中的左卡尼汀用藥均屬于結(jié)合患者病情的經(jīng)驗(yàn)用藥,故本研究未根據(jù)左卡尼汀使用劑量進(jìn)行亞組分析;此外,由于原始研究未將患者按NYHA分級(jí)分別研究,因此本研究亦未對(duì)患者NYHA分級(jí)差異進(jìn)行亞組分析。
綜上所述,左卡尼汀治療心力衰竭療效較好,可以顯著改善患者的LVEF,降低BNP水平,增加6分鐘步行距離。受納入研究質(zhì)量的限制,此結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。
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(編輯:申琳琳)
Meta-analysis of the Efficacy of L-carnitine in the Treatment of Heart Failure
WANG Xinlu,CHEN Yadan,F(xiàn)U Xiujuan(The Drug Administration of the Second Hospital of Jilin University,Changchun 130041,China)
OBJECTIVE:To systematically review the efficacy of L-carnitine in the treatment of heart failure,and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS:Retrieved from Cochrane Library,PubMed,Medline,CJFD and Wanfang Database,randomized controlled trials(RCT)about the efficacy of L-carnitine in the treatment of heart failure were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.1 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS:Totally 42 RCTs were enrolled,involving 3 494 patients.Results of Meta-analysis showed,L-carnitine can significantly improve the effective rate [OR=4.07,95%CI(3.16,5.25),P<0.001],increase left ventricular ejection fraction(LVEF)[MD=4.49,95%CI(3.49,5.49),P<0.001],decrease brain natriuretic peptide(BNP)levels[MD=-130.17,95%CI(-193.81,-66.52),P<0.001]and improve walking distance in 6 minutes[MD=46.12,95%CI(35.72,56.51),P<0.001],the differences were statistically significant.CONCLUSIONS:L-carnitine has good efficacy in the treatment of heart failure,it can significantly improve LVEF,decrease BNP level and increase walking distance in 6 minutes.
L-carnitine;Heart failure;Meta-analysis;Randomized controlled trial
R977
A
1001-0408(2016)27-3818-04
10.6039/j.issn.1001-0408.2016.27.25
*碩士研究生。研究方向:循證藥學(xué)與實(shí)踐。E-mail:843522412 @qq.com
主任藥師。研究方向:醫(yī)院藥學(xué)。電話:0431-88796255。E-mail:fxj462003@163.com
(2016-01-20
2016-07-28)