于士柱 孫翠云

于士柱，教授，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，神經(jīng)病理學(xué)專家?，F(xiàn)任天津市神經(jīng)病學(xué)研究所常務(wù)副所長，教育部及天津市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任，天津市病理質(zhì)控中心副主任，衛(wèi)生部腫瘤規(guī)范化診療專家委員會委員，中國抗癌協(xié)會理事及神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會常委，中華病理學(xué)會委員及腦神經(jīng)病理學(xué)組副組長及多家專業(yè)期刊副主編、常務(wù)編委等多項(xiàng)學(xué)術(shù)職務(wù)。承擔(dān)“國家'973計(jì)劃'子項(xiàng)目”1項(xiàng)，“國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目”8項(xiàng)，天津市重大、重點(diǎn)項(xiàng)目16項(xiàng)。獲得天津市科技進(jìn)步一等獎2項(xiàng)、二等獎1項(xiàng)。發(fā)表學(xué)術(shù)論文147篇，SCI收錄33篇。參編神經(jīng)腫瘤學(xué)專著9部，主審神經(jīng)腫瘤病理學(xué)譯著1部。

·述評·

膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)進(jìn)展及其在精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用

于士柱*孫翠云

膠質(zhì)瘤; 分子標(biāo)志物; 分子診斷; 精準(zhǔn)醫(yī)療

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)根據(jù)患者基因組或其他分子水平的改變，準(zhǔn)確靶向疾病的分子病因進(jìn)行治療，具有更強(qiáng)的個性化特點(diǎn)。這一新的治療方法需要根據(jù)患者具體情況選擇正確的藥物，在準(zhǔn)確的時間應(yīng)用準(zhǔn)確的劑量[1]。目前醫(yī)學(xué)界公認(rèn)最可信賴、重復(fù)性最強(qiáng)、準(zhǔn)確性最高的診斷手段，就是病理診斷。作為腫瘤診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，病理診斷不僅能判定腫瘤的良惡性質(zhì)、分類和分級，提供疾病最終診斷，還能指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行預(yù)后評估和藥物選擇，為患者精準(zhǔn)治療提供重要依據(jù)，精準(zhǔn)的病理診斷加上精準(zhǔn)的治療構(gòu)成了精準(zhǔn)醫(yī)療的核心。

膠質(zhì)瘤是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，其中一半以上為惡性度最高的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM[2]，包括迅速直接發(fā)生的原發(fā)性GBM和由彌漫性星形細(xì)胞瘤(WHO II級)或間變性星形細(xì)胞瘤(WHO III級)發(fā)展而來的繼發(fā)性GBM。有充分的證據(jù)表明，組織學(xué)的特征相同或相似的膠質(zhì)瘤可以具有不同的分子遺傳學(xué)背景，WHO分級相同的個體間預(yù)后有著較大的差異。近年來，膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)研究取得了重大進(jìn)展，目前已發(fā)現(xiàn)一系列有助于膠質(zhì)瘤臨床診斷和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物。因此，膠質(zhì)瘤的病理學(xué)評估將不再局限于為臨床醫(yī)生提供關(guān)于腫瘤的組織學(xué)類型和良惡性級別的信息，還需要越來越多地以組織學(xué)為基礎(chǔ)，與臨床診治相關(guān)的分子標(biāo)志物的檢測，包括基因缺失、擴(kuò)增、易位、突變，以及特定基因轉(zhuǎn)錄或蛋白表達(dá)水平的變化。

一、膠質(zhì)瘤的分子標(biāo)志物

1.IDH突變：異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)是三羧酸循環(huán)中的一種關(guān)鍵性限速酶，催化異檸檬酸氧化脫羧生成α-酮戊二酸及CO2，為細(xì)胞新陳代謝提供能量和生物合成的前體物質(zhì)。IDH基因家族有三種異構(gòu)酶(IDH1，IDH2和IDH3)。IDH1和IDH2的突變在原發(fā)性GBM中發(fā)生率很低(5.0%)，但是在繼發(fā)性GBM(84.6%)和WHO II級、III級[膠質(zhì)瘤星形細(xì)胞瘤(83.3%)、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤(80.4%)、少突-星形細(xì)胞瘤(100%)、間變性星形細(xì)胞瘤(69.2%)、間變性少突-星形細(xì)胞瘤(86.1%)]中發(fā)生率很高[3,4]。IDH1/IDH2突變發(fā)生在膠質(zhì)瘤形成的早期，隨后根據(jù)星形細(xì)胞或少突膠質(zhì)細(xì)胞的譜系分化不同可以分別伴隨TP53基因突變或1p/19q雜合性缺失[5]。在繼發(fā)性GBM和低級別彌漫性膠質(zhì)瘤中，IDH1/IDH2基因突變與TP53突變、染色體1p/19q雜合性缺失及O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子區(qū)甲基化狀態(tài)呈正相關(guān)；在原發(fā)性GBM中，IDH1基因的突變與10號染色體缺失和EGFR擴(kuò)增呈負(fù)相關(guān)[6,7]。IDH1/IDH2突變與較長的無進(jìn)展生存期有關(guān)[8]，通常發(fā)生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質(zhì)瘤患者中。超過90%的IDH基因突變?yōu)镮DH1突變(均為R132型)，其余的為IDH2突變(均為R172型)[9]，至今未有IDH3突變的報道。

有IDH1/IDH2基因突變的高級別膠質(zhì)瘤預(yù)后明顯好于無IDH1/IDH2基因突變的同類型膠質(zhì)瘤，包括各級別膠質(zhì)瘤的全面研究也證實(shí)了IDH1基因突變和較好預(yù)后之間的相關(guān)性，多因素分析也提示IDH1基因突變是一個獨(dú)立的良好預(yù)后標(biāo)志物[6,10]。迄今為止，尚無證據(jù)表明IDH1突變類型(R132H型與非R132H型)影響患者的生存率[11]。也有一些研究報告證實(shí)，膠質(zhì)瘤中IDH1基因突變與化療反應(yīng)之間沒有明顯的相關(guān)性。

2.MGMT啟動子甲基化：MGMT定位于10q26，編碼一種修復(fù)DNA O6-甲基鳥嘌呤的酶。其啟動子包括含97個CG二核苷酸(CpG位點(diǎn))的CpG島。在正常組織中，MGMT的CpG位點(diǎn)一般都處在非甲基化狀態(tài)。MGMT的CpG位點(diǎn)甲基化會導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)改變，從而阻止轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、導(dǎo)致MGMT基因的沉默。MGMT主要分布于細(xì)胞質(zhì)，DNA損傷后才轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核[12]。在細(xì)胞核中，MGMT可以使烷化劑作用下形成的O6-甲基鳥嘌呤去甲基化，有效地修復(fù)DNA損傷，同時自身不可逆失活為烷基化MGMT。MGMT一個分子只能修復(fù)一個烷基加合物，因此，MGMT被稱為自殺酶。細(xì)胞的修復(fù)能力取決于MGMT在細(xì)胞內(nèi)的含量和合成速率，而MGMT基因啟動子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默和抑制蛋白合成，阻礙DNA的修復(fù)。

MGMT啟動子甲基化在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中發(fā)生率為60%～80%，在少突-星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為60%～70%，在GBM發(fā)生率為20%～45%，在間變性星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為40%～50%，在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為20%～30%。在繼發(fā)性GBM和低級別彌漫性膠質(zhì)瘤中，MGMT啟動子甲基化狀態(tài)與IDH基因突變和1p/19q缺失的狀態(tài)呈正相關(guān)。復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤樣本中MGMT啟動子甲基化水平較第一次手術(shù)樣本多有明顯的增加，但膠質(zhì)瘤患者的中位生存期只受初治膠質(zhì)瘤中MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的影響。

MGMT啟動子甲基化與膠質(zhì)瘤對于烷化劑化療的敏感性之間有密切關(guān)系。Hegi等報道，接受放療和替莫唑胺治療的患者，MGMT啟動子甲基化者具有更長的生存期[13]。MGMT狀態(tài)可提供預(yù)后信息，并對治療選擇有指導(dǎo)意義。通過甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MSP)檢測MGMT啟動子甲基化，不僅應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)研究，而且被列為臨床常規(guī)診斷項(xiàng)目。

3.染色體1p/19q缺失：1p/19q聯(lián)合性缺失是指1號染色體短臂和19號染色體長臂同時缺失，最早發(fā)現(xiàn)于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤。1p/19q聯(lián)合性缺失在少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生率為80%～90%，在間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生率為50%～70%，在彌漫性星形細(xì)胞瘤發(fā)生率為15%，而在GBM發(fā)生率僅為5.0%。具有1p/19q聯(lián)合性缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者通常伴隨IDH基因突變[14,15]及MGMT啟動子甲基化和G-CPG島甲基化(G-CIMP)[16]，但與TP53突變相互獨(dú)立發(fā)生。

目前認(rèn)為1p/19q聯(lián)合性缺失是少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子特征，是其診斷性分子標(biāo)志物。通常對疑似少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤或少突-星形細(xì)胞瘤者均應(yīng)進(jìn)行1p/19q聯(lián)合性缺失的檢測，從而協(xié)助組織學(xué)診斷，且1p/19q缺失也有助于區(qū)分少突-星形細(xì)胞瘤更傾向于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤還是星形細(xì)胞瘤，這對于治療選擇有一定的意義。1998年有學(xué)者首次報道，在間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，有1p/19q聯(lián)合性缺失的患者化療效果更好，生存期更長[17]。用替莫唑胺或單純放療治療1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤患者會延長其無進(jìn)展生存期，僅有1p缺失的患者進(jìn)行單一治療無進(jìn)展生存期也會延長[18,19]。

4.EGFR擴(kuò)增和EGFRvIII突變：表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因定位于染色體7p12，編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體。EGFR擴(kuò)增在膠質(zhì)瘤中發(fā)生率很高，并常伴隨編碼蛋白的過表達(dá)。間變性星形細(xì)胞瘤EGFR擴(kuò)增的發(fā)生率為17%[20]，GBM的發(fā)生率為50%～60%[21]。FISH技術(shù)可以檢測EGFR擴(kuò)增，所以可作為判定腫瘤級別的備選指標(biāo)[22]。在臨床上，60歲以上的GBM患者伴隨EGFR擴(kuò)增提示預(yù)后不良。存在EGFR擴(kuò)增的膠質(zhì)瘤可以伴發(fā)其他EGFR基因的改變，最常見的是外顯子2～7范圍內(nèi)缺失形成的EGFRvIII突變，GBM的EGFRvIII突變發(fā)生率為20%～30%，EGFRvIII編碼缺少細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的截短型EGFR蛋白。雖然截短型EGFR不能與其配體結(jié)合，但可通過自激活及進(jìn)而激活下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮促腫瘤作用。EGFRvIII突變是否與預(yù)后相關(guān)還存在著爭議，但長期隨訪資料顯示EGFRvIII突變患者有預(yù)后差的趨勢。然而，EGFRvIII突變?yōu)槲覀兲峁┝艘粋€分子靶向治療的靶標(biāo)，多項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)針對EGFRvIII突變的疫苗能夠改善患者的預(yù)后[23,24]。有報道顯示有望通過監(jiān)測外周血EGFRvIII突變來觀察EGFRvIII突變GBM患者對治療的反應(yīng)及監(jiān)測其是否復(fù)發(fā)[25]。

5.BRAF基因融合和點(diǎn)突變：BRAF原癌基因位于7q34，編碼一種絲/蘇氨酸特異性激酶，參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞生長、分化和凋亡等。BRAF基因的串聯(lián)重復(fù)導(dǎo)致了基因的融合，如KIAA1549-BRAF和FAM131B-BRAR(少見)。KIAA1549-BRAF融合在毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(PA；50%～70%)及多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤(PXA；55.6 %)中高發(fā)，而在其他膠質(zhì)瘤或其他腫瘤中極為少見[26]。KIAA1549-BRAF融合是一個重要的診斷標(biāo)志物，由于PA也存在微血管增生，PXA在組織學(xué)上有時難以與GBM區(qū)分，如果檢測有KIAA1549-BRAF融合則有助于PA和PXA與GBM的鑒別。

在各個級別的膠質(zhì)瘤中，均檢測到了BRAF發(fā)生在Val600Glu位點(diǎn)的錯義突變(V600E)。通過針對該種突變的特異性抗體的免疫組織化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，多形性黃色瘤型星形細(xì)胞瘤中約有60%～70%發(fā)生該突變，是BRAF V600E突變最多的一種星形細(xì)胞瘤。在上皮樣型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤的發(fā)生率分別為53.8%和10%，其他膠質(zhì)瘤中少見。針對BRAF V600E突變的藥物，如威羅菲尼，為BRAF V600E突變型膠質(zhì)瘤治療提供了新的治療方式。

6.Ki-67：Ki-67是一個395kD的抗原，其表達(dá)同細(xì)胞周期密切聯(lián)系：Ki-67在G0和G1早期不表達(dá)，從G1期開始表達(dá)，在G2和S期表達(dá)量增加，至M期的表達(dá)量迅速下降。因此，Ki-67表達(dá)狀況可反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性和細(xì)胞周期的進(jìn)行狀況[27]，是腫瘤細(xì)胞增殖的特異標(biāo)志物。現(xiàn)在多使用免疫組織化學(xué)技術(shù)檢測Ki-67蛋白，在病理診斷中已獲得普遍認(rèn)可。Ki-67表達(dá)于細(xì)胞核，其陽性表達(dá)率能客觀反映腫瘤細(xì)胞的增殖活性及良惡性程度。在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，其表達(dá)水平與腫瘤級別呈良好的正相關(guān)，可以作為膠質(zhì)瘤病理分級及預(yù)后評估的重要參考指標(biāo)。研究表明，Ki-67表達(dá)水平與膠質(zhì)瘤患者的生存期及預(yù)后呈顯著性負(fù)相關(guān)，Ki-67陽性表達(dá)率越高，腫瘤越容易復(fù)發(fā)，患者的生存時間越短[28]。

二、根據(jù)特定基因分類的膠質(zhì)瘤亞型

膠質(zhì)瘤基因結(jié)構(gòu)與功能異常研究的不斷深入，將為膠質(zhì)瘤分子亞分類與新分子靶向治療的靶標(biāo)確定提供更多的參考依據(jù)。以往的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性GBM顯示EGFR的頻繁擴(kuò)增和PTEN基因突變，但缺乏IDH1基因突變，而繼發(fā)性GBM的特點(diǎn)是發(fā)生TP53和IDH1基因突變，但很少有EGFR擴(kuò)增。在染色體水平，原發(fā)性GBM有別于繼發(fā)性GBM，出現(xiàn)7號染色體三體和10號染色體單體，以及頻繁的染色體12p、19q和20q擴(kuò)增。盡管存在這些差異，在原發(fā)性和繼發(fā)性GBM中，大多數(shù)主要的遺傳學(xué)變異仍然屬于同一條功能路徑。Verhaak等[29]在分析了癌基因圖譜(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中202例GBM的表達(dá)譜后，利用了840個基因?qū)BM分為四個亞型：經(jīng)典型、間葉細(xì)胞樣型、神經(jīng)元型和前神經(jīng)元型。經(jīng)典型表達(dá)神經(jīng)前體細(xì)胞和干細(xì)胞的標(biāo)志物，具有星形細(xì)胞的特性，其特點(diǎn)是7號染色體擴(kuò)增和10號染色體的缺失(93%)，EGFR擴(kuò)增(95%)，TP53缺失，Notch和shh信號通路活化，PTEN缺失(23%)和EGFRv III突變(23%)。間葉細(xì)胞樣型具有培養(yǎng)的星形細(xì)胞瘤的特點(diǎn)，包括PTEN缺失(32%)，NF1基因突變(37%)，壞死和炎癥反應(yīng)的增加。神經(jīng)元型表現(xiàn)為表達(dá)神經(jīng)元相關(guān)標(biāo)志物，含有星形細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，其主要特點(diǎn)是EGFR擴(kuò)增(26%)，它的基因表達(dá)譜和正常腦組織是最相似的。前神經(jīng)元型的發(fā)生率較低，有少突膠質(zhì)細(xì)胞的特性，主要發(fā)生在繼發(fā)性GBM年輕患者中，其主要特點(diǎn)是IDH突變、TP53基因突變和1p/19q雜合性缺失、PDGFRα改變、10號染色體缺失和7號染色體擴(kuò)增。

中國腦膠質(zhì)瘤基因組圖譜(Chinese glioma genome atlas, CGGA)利用225例腦膠質(zhì)瘤的樣本進(jìn)行了分子分型[30]，將腦膠質(zhì)瘤分為了三個亞型(G1, G2和G3)。G1亞型高頻率發(fā)生IDH突變，主要見于年輕患者、預(yù)后良好。而相對于G1亞型，G3亞型預(yù)后差，主要見于老年患者，IDH突變率極低。G2亞型的以上特點(diǎn)介于G1和G3亞型之間，但G2亞型的1p/19q聯(lián)合缺失率高于G1和G3亞型。上述分型使用TCGA和Rembrandt的數(shù)據(jù)庫驗(yàn)證得到了相似的結(jié)果。

三、膠質(zhì)瘤分子診斷的前景展望

膠質(zhì)瘤是難治性人類腫瘤之一，近20年來惡性膠質(zhì)瘤的治療無突破性進(jìn)展，患者預(yù)后無明顯改善。尋求有效的治療手段，改進(jìn)治療策略，實(shí)施有針對性的個體化治療，是改善膠質(zhì)瘤治療效果和患者預(yù)后的必由之路。目前，針對IDH1R132H突變的抗體，作為一個有用的膠質(zhì)瘤診斷和鑒別診斷工具，已被廣泛應(yīng)用于評價膠質(zhì)瘤患者預(yù)后及低級別膠質(zhì)瘤與膠質(zhì)細(xì)胞增生性病變的鑒別診斷。另外，1p/19q聯(lián)合性缺失與MGMT啟動子甲基化，也被用做指導(dǎo)膠質(zhì)瘤個體化治療的重要參考依據(jù)。然而，目前膠質(zhì)瘤的特異性標(biāo)志物還很少，且尚缺乏可用于膠質(zhì)瘤分子靶向治療的高效特異性靶標(biāo)。故發(fā)現(xiàn)新的膠質(zhì)瘤特異性標(biāo)志物及高效特異的治療靶標(biāo)，是研發(fā)膠質(zhì)瘤高效特異性診療新技術(shù)亟待解決的關(guān)鍵問題。目前國外有關(guān)這方面的研究尚處于起步階段，這為我們提供了前所未有的機(jī)遇。因此，我們應(yīng)該提高認(rèn)識，抓住機(jī)遇，充分利用我國醫(yī)學(xué)資源豐富的優(yōu)勢，積極開展膠質(zhì)瘤生物標(biāo)志物及高效特異性治療靶標(biāo)的篩查和驗(yàn)證研究，相信只要我們通力協(xié)作，一定會在該研究領(lǐng)域做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)，并在國際上占有一席之地。

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1671-2897(2016)15-385-04

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院, 天津市神經(jīng)病學(xué)研究所, 天津市神經(jīng)損傷變異與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 教育部中樞神經(jīng)創(chuàng)傷修復(fù)與再生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300052)

R 739

C

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81402050, 81502166,81672592)；天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃資助項(xiàng)目(15JCZDJC34600, 15JCYBJC49900,16JCQNJC13400)；天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金資助項(xiàng)目(2004ZD06, 20060202)；中國神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會科研項(xiàng)目資助項(xiàng)目(CSNO-2013- MSD010)；天津醫(yī)科大學(xué)青年基金資助項(xiàng)目(2014KYQ02, 2015KYZQ11)；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院青年孵育基金資助項(xiàng)目 (ZYYFY2014038, ZYYFY2015032)

于士柱，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: tjyushizhu@yahoo.com

*通訊作者：于士柱，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail: tjyushizhu@yahoo.com

2016-03-01；

2016-04-30)