秦耀果，張景朋，宋敦倫2，段紅霞，凌 云，蔣標(biāo)標(biāo)，王 迪，楊新玲

（1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系，2.植物保護(hù)學(xué)院昆蟲學(xué)系，北京100193）

新型異煙酸類蚜蟲報(bào)警信息素類似物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性

秦耀果1，張景朋1，宋敦倫2，段紅霞1，凌 云1，蔣標(biāo)標(biāo)1，王 迪1，楊新玲1

（1.中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院應(yīng)用化學(xué)系，2.植物保護(hù)學(xué)院昆蟲學(xué)系，北京100193）

以蚜蟲報(bào)警信息素［（E）?β?farnesene，EBF］為先導(dǎo)，通過(guò)活性亞結(jié)構(gòu)拼接和生物電子等排原理，設(shè)計(jì)合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的異煙酸類EBF類似物.以香葉醇為原料，經(jīng)4步反應(yīng)制得20個(gè)目標(biāo)化合物（19個(gè)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道），其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13CNMR，IR及HRMS確證.初步生物活性測(cè)定結(jié)果表明，所有化合物對(duì)桃蚜有驅(qū)避活性和殺死活性，其中化合物7d，8f和8n表現(xiàn)出較好的桃蚜驅(qū)避活性，對(duì)桃蚜的驅(qū)避率分別為62.6%，62.0%和61.0%；化合物8a，8b和8d對(duì)桃蚜的致死率分別為73.6%，81.1%和70.2%.初步構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，酯基的引入對(duì)桃蚜的驅(qū)避活性有利；酰胺基的引入對(duì)殺蚜活性有利；N烷基取代的鏈長(zhǎng)及支鏈數(shù)量影響驅(qū)避活性.

異煙酸；蚜蟲報(bào)警信息素；類似物；生物活性

蚜蟲給農(nóng)業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)嚴(yán)重危害［1］，是最主要的農(nóng)業(yè)害蟲之一［2］.目前，蚜蟲的防治過(guò)度依賴于傳統(tǒng)農(nóng)藥，從而導(dǎo)致蚜蟲的抗藥性不斷增加及對(duì)天敵、蜜蜂等非靶標(biāo)生物不安全等嚴(yán)峻問(wèn)題［3］.因此，當(dāng)今對(duì)蚜蟲的防治應(yīng)遵從生態(tài)友好的理念，從傳統(tǒng)的“殺滅”轉(zhuǎn)向科學(xué)的“調(diào)控”［4］.利用蚜蟲報(bào)警信息素控制蚜蟲是一種有發(fā)展前景的策略，可以減少用藥量及抗性產(chǎn)生，利于生態(tài)保護(hù)［5，6］.

蚜蟲報(bào)警信息素（Aphid alarm pheromone）是蚜蟲受到外界干擾時(shí)從腹管分泌的油狀液體，起到警示其它蚜蟲迅速逃離的作用［7］.這種油狀液體的主要成分為（E）?β?farnesene（EBF，圖1）［8，9］.除具有報(bào)警活性外，EBF在高劑量時(shí)對(duì)蚜蟲有毒殺作用［10］，與商品化殺蟲劑混用防治蚜蟲可以起到增效作用［11］.但由于其結(jié)構(gòu)中存在共軛雙鍵，使EBF易揮發(fā)、易氧化而不穩(wěn)定，很難在實(shí)際中應(yīng)用.因此，研究者為改善其穩(wěn)定性對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，合成了一些具有一定報(bào)警活性和穩(wěn)定性的EBF類似物［12～15］.

Fig.1 Structure of（E）?β?farnesene

將雜環(huán)基團(tuán)引入EBF活性骨架中替代不穩(wěn)定的共軛雙鍵，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)活性與穩(wěn)定性兼?zhèn)涞男滦脱料x控制劑先導(dǎo)化合物，為EBF的結(jié)構(gòu)改造及活性研究提供了新思路.本研究組［16，17］前期引入噻唑、吡唑等雜環(huán)替代EBF中不穩(wěn)定的共軛雙鍵，設(shè)計(jì)合成了具有一定殺蚜活性與穩(wěn)定性的化合物，具有較好的發(fā)展前景.

許多含吡啶基團(tuán)的化合物表現(xiàn)出優(yōu)異的殺蚜活性［18～21］，如吡蟲啉、吡蚜酮和氟啶蟲酰胺等.含吡啶基團(tuán)的異煙酸是重要的農(nóng)用和醫(yī)用中間體，很多含異煙酸結(jié)構(gòu)的化合物具有優(yōu)異的殺蟲活性［18］和抗菌活性［22］.

本文以生態(tài)友好為前提開(kāi)展EBF的結(jié)構(gòu)改造及生物活性研究.通過(guò)活性亞結(jié)構(gòu)拼接，將異煙酸結(jié)構(gòu)引入到EBF骨架結(jié)構(gòu)中替代不穩(wěn)定的共軛雙鍵，同時(shí)利用生物電子等排原理將9號(hào)碳上的CH2以O(shè)，NH或N—R替代，設(shè)計(jì)合成了20個(gè)異煙酸酯或酰胺類的EBF類似物；對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行了蚜蟲驅(qū)

避及殺蚜活性測(cè)定，并對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步分析.期望發(fā)現(xiàn)具有良好驅(qū)避活性或殺蚜活性的蚜蟲控制劑先導(dǎo)化合物，并探索酯基、酰胺或N取代酰胺對(duì)活性的影響.目標(biāo)化合物的設(shè)計(jì)策略及合成路線如Scheme 1所示.

Scheme 1 Design strategy（X），general synthetic route of intermediates（Y）and target com pounds（Z）

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純或化學(xué)純；二氯亞砜（SOCl2）、三氯氧磷（POCl3）、四甲基氯化銨（C4H12ClN）、氫氧化鋰單水合物（LiOH·H2O）、異煙酸（2a）、2?氯異煙酸（2d）和2?甲氧基異煙酸（2e）等試劑均購(gòu)于北京偶合科技有限公司；所用溶劑購(gòu)于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司，使用前均經(jīng)無(wú)水處理；H型柱層析硅膠（青島海洋化工廠）.

Cole?Parmer熔點(diǎn)儀（美國(guó)Cole?Parmer儀器公司）；Bruker DPX 300 MHz核磁共振儀（以TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑，德國(guó)Bruker公司）；APEXⅣ型傅里葉變換高分辨質(zhì)譜儀（德國(guó)Bruker公司）.

1.2 中間體的制備

1.2.1 2?氯?6?甲氧基吡啶?4?羧酸（2c）的制備 中間體2a，2d和2e為市售產(chǎn)品；2b和2c由合成得到. 2，6?二氯異煙酸（2b）參照文獻(xiàn)［23］方法合成，得到灰白色固體，m.p.208～210℃（文獻(xiàn)值［24］：208～210℃），產(chǎn)率75.5%.2，6?二氯異煙酸2b與甲醇鈉回流反應(yīng)6 h后，將產(chǎn)物酸化得到2?氯?6?甲氧基異煙酸（2c），白色固體，m.p.212～213℃（文獻(xiàn)值［25］：213～215℃），產(chǎn)率93.5%.

1.2.2 香葉基氯（4）的制備 以香葉醇（3）和三氯化磷為原料，無(wú)水吡啶為縛酸劑，參照文獻(xiàn)［26］方

法合成中間體香葉基氯（4），得淺黃色液體，直接用于下一步的合成.

1.2.3 香葉基胺（5）的制備 以香葉基氯（4）和鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽為起始原料，參照文獻(xiàn)［26］方法合成中間體香葉基胺5，得黃色液體，產(chǎn)率25.2%（文獻(xiàn)值［26］：26.4%）.

排放有害氣體是化學(xué)制版的主要危害，無(wú)害化處理也是利用化學(xué)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。如含鹽酸氣體，一般利用氫氧化鈉洗滌處理成為氯化鈉；含氨廢氣通過(guò)稀硫酸處理得到硫酸銨等。

1.2.4 N?取代?香葉基胺（6）的制備 參照文獻(xiàn)［26］方法合成化合物6，以N?甲基?香葉基胺為例，將甲胺甲醇（質(zhì)量分?jǐn)?shù)37%）室溫下與香葉基氯（4）反應(yīng)8 h，減壓脫除溶劑，經(jīng)柱層析分離得淺黃色液體，產(chǎn)率46.5%（文獻(xiàn)值［26］：46.5%）.中間體4～6的質(zhì)譜數(shù)據(jù)列于表1.

Table 1 MS data of intermediates 4—6?

1.3 目標(biāo)物的制備

1.3.1 目標(biāo)化合物7和8的制備 以（E）?3，7?二甲基?2，6?辛二烯基吡啶羧酸酯（7a）為例.將異煙酸（2.0 g，0.016 mol）、二氯亞砜（5.80 g，0.049 mol）和50 mL甲苯依次加入到100 mL三口瓶中，回流反應(yīng)4 h.常壓蒸餾，加入50 mL無(wú)水乙腈，滴加香葉醇（3，2.50 g，0.016 mol）和2 mL吡啶，常溫下反應(yīng)6 h.脫除溶劑，經(jīng)柱層析純化［V（石油醚）∶V（乙酸乙酯）＝50∶1］，得黃色液體3.56 g，產(chǎn)率85.9%.

目標(biāo)化合物7和8的理化性質(zhì)、高分辨質(zhì)譜及紅外光譜數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，核磁共振數(shù)據(jù)見(jiàn)表3.

Table 2 Appearance，yields，HRMS and IR data of target compounds 7 and 8a

Continued

Table 31H NMR and13C NMR data of target compounds 7 and 8?

Continued

Continued

1.4 目標(biāo)化合物的生物活性測(cè)試

1.4.1 目標(biāo)化合物的驅(qū)避活性測(cè)試 參照文獻(xiàn)［17］方法，選擇桃蚜（Myzus persicae）為供試?yán)ハx，以先導(dǎo)EBF作為對(duì)照藥，采用T管法測(cè)定了目標(biāo)化合物的驅(qū)避活性，測(cè)試結(jié)果見(jiàn)表4.

Table 4 Repellent activity of the target compounds against Myzus persicae（5μg）

Table 5 Insecticidal activity of the target com pounds against Myzus persicae（300μg／m L）

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成

中間體2，6?二氯異煙酸（2b）由2，6?二羥基異煙酸與三氯氧磷經(jīng)親核取代反應(yīng)制得，另一中間體2c由中間體2b與甲醇鈉通過(guò)置換反應(yīng)制得.含酯基目標(biāo)化合物（7a～7e）以香葉醇（3）為起始原料，與（取代）異煙酸2a～2e發(fā)生親核取代反應(yīng)制得.合成含酰胺基目標(biāo)化合物（8a～8c）時(shí)，首先由香葉醇經(jīng)親核取代反應(yīng)制得香葉基氯（4）；香葉基氯再與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽發(fā)生取代反應(yīng)生成香葉基胺（5）；最后，中間體5與2a～2c反應(yīng)制得目標(biāo)化合物.N取代酰胺基目標(biāo)化合物（8d～8o）則由香葉基氯與甲胺、乙胺等對(duì)應(yīng)伯胺反應(yīng)制得相應(yīng)中間體N?取代香葉基胺（6），然后化合物6與化合物2b發(fā)生親核取代反應(yīng)，即可制得目標(biāo)化合物8d～8o.其中，在制備中間體2b的過(guò)程中，因反應(yīng)物三氯氧磷遇潮濕空氣易發(fā)生水解，故反應(yīng)溶劑應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的無(wú)水處理.以二氯亞砜為氯化劑，通過(guò)常規(guī)方法可高收率獲得目標(biāo)物.

2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)均通過(guò)1H NMR，13C NMR，IR及HRMS表征.酯基和酰胺基的EBF類似物以代表性化合物7d的結(jié)構(gòu)表征為例.在化合物7d的1H NMR譜中，吡啶環(huán)上的6位H在δ8.53處呈2個(gè)雙重峰，偶合常數(shù)分別為5.1和0.7 Hz，吡啶環(huán)上的另外2個(gè)H均為四重峰，分別位于δ7.89和7.78處.香葉基鏈上的H分別位于δ5.42～5.48和5.04～5.13處，均為多重峰.與酯基相連的2個(gè) CH2位于δ4.89和4.86處，均為1個(gè)尖銳的單峰.香葉基鏈上2個(gè)相連的CH2位于δ2.02～2.19處，為多重峰.香葉基鏈上的3個(gè)CH3分別位于δ1.78，1.68和1.61處，均呈單峰.在化合物7d的IR譜中，3060與2970 cm－1附近為不飽和碳的C—H伸縮振動(dòng)吸收峰；2920與2860 cm－1附近為飽和碳鏈CH2的C—H伸縮振動(dòng)吸收峰；1730 cm－1附近為C的伸縮振動(dòng)吸收峰—尖峰，強(qiáng)度最大，而1590與760 cm－1附近為吡啶環(huán)的伸縮振動(dòng)吸收峰，強(qiáng)度中等；1460 cm－1附近為CH2的C—H彎曲振動(dòng)吸收峰.

N烷基取代的EBF類似物在1H NMR和13C NMR譜中均出現(xiàn)了異常裂分.以代表性化合物8d的結(jié)構(gòu)表征為例：在其常溫1H NMR譜中，吡啶環(huán)上的2個(gè)H呈單峰，位于δ7.26處.C3和C7上2個(gè)H分別位于δ5.18～5.21和5.07～5.13處，均為多重峰.C8上2個(gè)H位于δ4.14和3.76處，呈2個(gè)雙峰. C16上3個(gè)H位于δ3.04和2.85處，呈2個(gè)單峰.C4和C5上4個(gè)H位于δ2.03～2.10處，為多重峰. C1，C17和C18上3個(gè)CH3分別位于δ1.74，1.69，1.62和1.52處，呈4個(gè)單峰.以上C3，C7，C8和C16上的H發(fā)生了不規(guī)則裂分，可能是由N—CH3基團(tuán)的N—C鍵自由旋轉(zhuǎn)引起的構(gòu)象轉(zhuǎn)換所致.因此，采用變溫核磁手段對(duì)化合物8d的結(jié)構(gòu)進(jìn)一步確證，圖2（A）為化合物8d在相同濃度下于常溫（25℃）和變溫（100℃）下的1H NMR對(duì)比譜圖.在變溫1H NMR（300 MHz，CDCl3）譜圖中，C3，C7，C8和C16上的質(zhì)子“異常裂分”現(xiàn)象消失，可能是由于該類化合物在高能量下構(gòu)象快速轉(zhuǎn)換，以一種構(gòu)象存在.在化合物8d的常溫13C NMR（75 MHz，CDCl3）譜中，碳原子在譜圖中成對(duì)出現(xiàn)，如C10 （δ165.66，165.20），C11（δ150.49，150.43），C6（δ141.13，140.59），C2（δ131.48，131.20），C3 （δ123.37，123.11），C7（δ117.69，117.51），C5（δ39.15，39.00）和C17（δ15.82，15.71），推測(cè)也是

由N—CH3基團(tuán)的N—C鍵自由旋轉(zhuǎn)引起的構(gòu)象轉(zhuǎn)換所致.因此，采用變溫核磁手段對(duì)化合物8d的13C NMR進(jìn)一步研究，圖2（B）為化合物8d在相同濃度下于常溫（25℃）和變溫（100℃）下的13C NMR譜圖.在變溫13C NMR譜圖中，成對(duì)出現(xiàn)的譜線消失，證明了推測(cè)的正確性.

Fig.21H NMR（A）and13C NMR spectra（B）of compound 8d at 25（a）and 100℃（b）

2.3 目標(biāo)化合物的生物活性及構(gòu)效關(guān)系

驅(qū)避活性和殺蚜活性測(cè)定均依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，對(duì)二者獨(dú)立測(cè)定，二者無(wú)相互負(fù)面影響.驅(qū)避活性測(cè)定結(jié)果（表4）表明，在5μg用量下，所有目標(biāo)化合物對(duì)桃蚜均有驅(qū)避活性.其中，化合物7d，8f 和8n的驅(qū)避活性較好，驅(qū)避率分別為62.6%，62.0%和61.0%；化合物7e，8b和8c對(duì)桃蚜的驅(qū)避活性較低，僅有約20%的驅(qū)避活性；反應(yīng)物2，6?二氯異煙酸（2b），2?氯異煙酸（2d）和香葉醇（3）均未表現(xiàn)出驅(qū)避活性，而對(duì)應(yīng)的目標(biāo)物7b和7d均有驅(qū)避活性，推測(cè)EBF的骨架結(jié)構(gòu)對(duì)驅(qū)避活性起重要作用.初步構(gòu)效關(guān)系分析表明，當(dāng)R1與R2相同時(shí)，A為酯基時(shí)化合物的驅(qū)避活性明顯優(yōu)于A為酰胺基時(shí)的活性，如7a＞8a，7b＞8b，7c＞8c；且吡啶環(huán)2位為吸電子基的化合物7d活性優(yōu)于給電子基7e的活性；N原子上的取代基為直鏈烷基時(shí)，碳鏈長(zhǎng)度對(duì)活性有影響，3個(gè)碳原子對(duì)活性最有利，呈現(xiàn)出C3＞C4＞C2＞C5≈C6＞C1的規(guī)律；N原子上取代烷基支鏈的數(shù)量也對(duì)活性有一定影響，表現(xiàn)為支鏈越多對(duì)活性越不利，如8l＜8k＜8g，8j＜8f.

殺蚜活性測(cè)定結(jié)果表明，在300μg／mL濃度下目標(biāo)化合物對(duì)桃蚜均表現(xiàn)出殺死活性.其中，化合物7b，8a～8f的殺蚜活性優(yōu)于先導(dǎo)化合物EBF，化合物8i，8l，8n和8o與EBF的殺蚜活性相當(dāng)，化合物8b與吡蚜酮?dú)⒀粱钚韵喈?dāng).對(duì)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)活性進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)：當(dāng)R1與R2相同時(shí)，A為酰

胺時(shí)的化合物的殺蚜活性明顯優(yōu)于A為酯基時(shí)的活性，如化合物8a，8b和8c的殺蚜活性明顯高于化合物7a，7b和7c；N?取代烷基化合物的活性比相應(yīng)的酰胺基化合物的活性有所下降；N原子上烷基鏈的長(zhǎng)度對(duì)殺蚜活性有影響，表現(xiàn)為隨著碳鏈的增長(zhǎng)，殺蚜活性有所降低；N原子上為6個(gè)直鏈碳取代的化合物的活性優(yōu)于六元飽和環(huán)狀化合物的活性，如8i＞8m.

3 結(jié) 論

以蚜蟲報(bào)警信息素活性成分EBF為先導(dǎo)，利用活性亞結(jié)構(gòu)拼接和生物電子等排原理，以香葉醇和2，6?二羥基異煙酸為起始原料，經(jīng)取代、?；确磻?yīng)，將異煙酸結(jié)構(gòu)引入EBF以取代不穩(wěn)定的共軛雙鍵，設(shè)計(jì)合成了一系列新型含異煙酸結(jié)構(gòu)的EBF類似物.初步生物活性測(cè)定結(jié)果表明，目標(biāo)化合物均有一定的蚜蟲驅(qū)避活性及殺蚜活性.初步構(gòu)效關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)，酯基的引入對(duì)桃蚜的驅(qū)避活性有利，酰胺基的引入則對(duì)殺蚜活性有利；N上的烷基取代的鏈長(zhǎng)、支鏈數(shù)量或芳香性影響驅(qū)避活性，表現(xiàn)為3個(gè)碳原子對(duì)活性最有利，支鏈越多對(duì)活性越不利.本文為進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化提供了依據(jù)，對(duì)新型蚜蟲控制劑的創(chuàng)制工作具有一定的指導(dǎo)意義.

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Design，Synthesis and Biological Activity of Novel Aphid Alarm Pheromone Analogues Containing Isonicotinic Acid?

QIN Yaoguo1，ZHANG Jingpeng1，SONG Dunlun2，DUAN Hongxia1，LING Yun1，JIANG Biaobiao1，WANG Di1，YANG Xinling1?
（1．Department of Applied Chemistry，College of Science，2．Department of Entomology，College of Plant Protection，China Agricultural University，Beijing 100193，China）

A series of new aphid alarm pheromone［（E）?β?farnesene，EBF］analogues containing isonicotinic acid was designed based on the principles of connecting sub?structure and bioisosterism.With EBF as a lead compound，20 EBF analogueswere prepared via four steps starting from geraniol.Their structures were con?firmed by1H NMR，13C NMR，IR and HRMS.The preliminary bioassay suggested that all the analogues showed repellent and aphicidal activities against Myzus persicae（Sulzer）.Among them，compounds 7d，8f and

Isonicotinic acid；Aphid alarm pheromone；Analogue；Biological activity

O626

A

10.7503／cjcu20160434

（Ed.：P，H，N，K）

?Supported by the National Natural Science Foundation of China（No.21132003）and the Special Fund for Agro?scientific Research in the Public Interest，China（No.201203022）.

2016?06?15.

日期：2016?10?18.

國(guó)家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號(hào)：21132003）和公益性行業(yè)（農(nóng)業(yè)）科研專項(xiàng)（批準(zhǔn)號(hào)：201203022）資助.

聯(lián)系人簡(jiǎn)介：楊新玲，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事新農(nóng)藥分子設(shè)計(jì)與創(chuàng)制方面的研究.E?mail：yangxl@cau.edu.cn

8n showed good repellent activity with the repellent rate of 62.6%，62.0%and 61.0%respectively；and the analogues 8a，8b and 8d exhibited better aphicidalmortality of 73.6%，81.1%and 70.2%than lead EBF. The primary structure?activity relationship（SAR）analysis indicated that introducing of ester group was favora?ble to repellent activity while introducing amide was conducive to aphicidal activity.Moreover，N?substituted carbon chain length，number of branched chain as well as aromaticity played roles in repellent activity.This study provides useful clues for further development of novel aphid control agent.