黃賢珍，劉紫燕

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氯沙坦對(duì)糖尿病腎病患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)的影響

黃賢珍1，劉紫燕2*

目的 研究氯沙坦對(duì)糖尿病腎病患者血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)表達(dá)的影響。方法 選取2014年5月至2015年4月本院收治的72例糖尿病腎病患者，根據(jù)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。對(duì)照組為常規(guī)藥物治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加以氯沙坦進(jìn)行治療，100 mg/次，1次/d，療程均為3個(gè)月。比較兩組患者治療前后血清VEGF、MMP-9、腎功能、血生化指標(biāo)變化。結(jié)果 治療后，觀察組、對(duì)照組的血清VEGF表達(dá)為(72.21±8.21)、(102.34±11.32) ng/L，MMP-9分別為(58.45±8.01)、(80.54±9.75) ng/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組血肌酐分別為(154.43±8.32)、(184.32±9.54) μmol/L，尿素氮為(10.32±1.23)、(12.46±1.87) mmol/L，24 h尿蛋白為(0.78±0.08)、(1.12±0.12) g/24 h，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組空腹血糖分別為(4.35±0.57)、(5.75±0.92) mmol/L，三酰甘油為(1.76±0.13)、(2.12±0.22) mmol/L，總膽固醇為(4.21±0.32)、(4.86±0.43) mmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 氯沙坦能明顯降低糖尿病腎病患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)，有利于患者臨床癥狀的改善，安全性高。

氯沙坦；糖尿病腎?。谎軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

0 引言

糖尿病腎病是糖尿病的常見(jiàn)并發(fā)癥，其中糖尿病患者腎功能不全、腎小球硬化很大程度上和腎小動(dòng)脈硬化而導(dǎo)致的腎小球高濾過(guò)、高灌注、高壓力有關(guān)[1]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)可促使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)，在腎臟血管的形成中發(fā)揮重要的作用；基質(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix metalloproteinases-9，MMP-9)可降解細(xì)胞外基質(zhì)，相關(guān)研究表明，VEGF、MMP-9均為糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[2-3]。本研究就氯沙坦對(duì)糖尿病腎病患者治療前后血清VEGF、MMP-9表達(dá)的影響進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年5月至2015年4月我院收治的72例糖尿病腎病患者。患者臨床診斷均與1999年WHO提出的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)相符[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)急慢性腎炎；②近2個(gè)月無(wú)糖尿病急性并發(fā)癥；③近期均未使用腎毒性藥物；④無(wú)尿路感染者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎病綜合征；②合并嚴(yán)重感染者；③心功能不全者；④酮癥酸中毒。整個(gè)研究均在患者及其家屬知情同意下完成，并獲得我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)與實(shí)施。根據(jù)抽簽法將72例患者分為觀察組和對(duì)照組，每組36例。兩組患者的年齡、性別、病程等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可比性較強(qiáng)(見(jiàn)表1)。

1.2 方法 對(duì)照組采取常規(guī)藥物進(jìn)行治療，包括降脂、利尿、抗血小板聚集、保護(hù)腎臟及穩(wěn)定血壓治療，同時(shí)選取低鹽低脂優(yōu)質(zhì)蛋白、胰島素以控制患者的血糖水平。觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加氯沙坦(杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：50 mg*7 s，生產(chǎn)批號(hào)：20140112)治療，100 mg/次，1次/d，所有患者的治療療程均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 分別在治療前和治療3個(gè)月后，于次日清晨抽取2組患者空腹靜脈血10 mL，并將其放置在-20 ℃低溫箱中待測(cè)，采用ELISA法檢測(cè)血清VEGF、MMP-9水平，試劑盒購(gòu)自上海銳聰科技發(fā)展有限公司，均嚴(yán)格依據(jù)說(shuō)明書完成整個(gè)檢測(cè)過(guò)程。比較兩組患者治療前和治療3個(gè)月后腎功能(血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白)和血生化指標(biāo)(三酰甘油、空腹血糖、總膽固醇)情況，采取日立HITACHI7180全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血肌酐、尿素氮、血生化指標(biāo)。觀察、記錄兩組患者的不良反應(yīng)情況。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)比較 治療前，兩組患者的血清VEGF、MMP-9表達(dá)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清VEGF、MMP-9表達(dá)顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者的血清VEGF、MMP-9表達(dá)低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組患者的相應(yīng)指標(biāo)低于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 治療前后兩組患者血生化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者上述指標(biāo)均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組低于對(duì)照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表1 兩組患者一般資料比較(例，%)

表2 兩組患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)比較(ng/L)

表3 兩組患者腎功能指標(biāo)比較

表4 兩組患者血生化指標(biāo)比較(mmol/L)

2.4 不良反應(yīng)狀況分析 觀察組中出現(xiàn)腹痛1例，乏力2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%，對(duì)照組中暫未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.13，P>0.05)。所有患者均未發(fā)生肝、腎等重大器官損傷。

3 討論

糖尿病腎病是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，屬于糖尿病的微血管并發(fā)癥，主要為血管受損的腎小球病變，表現(xiàn)為糖尿病性腎小球硬化癥，是導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的重要因素[5-6]。糖尿病腎受損與血糖升高導(dǎo)致糖蛋白沉積在腎小球基底膜或內(nèi)膜細(xì)胞下，進(jìn)而損傷內(nèi)皮細(xì)胞、細(xì)胞增生及基底膜增厚相關(guān)[7-9]。糖尿病腎病的早期腎臟病理改變可逆轉(zhuǎn)，而臨床終末期的腎臟病理變化難以改變，腎功能呈現(xiàn)進(jìn)行性下降[10]?？梢?jiàn)，在糖尿病腎病早期階段給予合理有效的干預(yù)頗為關(guān)鍵。

在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)均發(fā)揮極其重要的作用，并且腎血流動(dòng)力學(xué)會(huì)因?yàn)檠芫o張素Ⅱ的受阻而受到影響。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(AngiotensinⅡ typeⅠ receptor antagonist，AT1ra)類藥物通過(guò)不同機(jī)制對(duì)血管緊張素Ⅱ生物效應(yīng)造成影響，對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展起延緩或者阻止效應(yīng)，ACEI、AT1ra能在受體所介導(dǎo)的生物效應(yīng)中發(fā)揮阻斷作用，減少腎血管阻力，選擇性擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈，降低尿蛋白水平，避免腎功能惡化及腎小球硬化[11-12]。

氯沙坦屬于血管緊張素受體拮抗劑，是一種非肽類衍生物，經(jīng)口服吸收治療后，肝臟能產(chǎn)生藥物活性的代謝物E3174，與AT1結(jié)合，進(jìn)而阻斷AT1與血管緊張素Ⅱ結(jié)合，使其難以實(shí)現(xiàn)收縮血管的生物活性效應(yīng)，降低血壓及尿白蛋白的排泄量，使腎功能處于穩(wěn)定狀態(tài)[13-14]。氯沙坦的作用機(jī)制：氯沙坦能改善腎內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)，有利于腎小球系膜細(xì)胞增生，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜選擇通透性，阻斷腎組織一氧化氮釋放，進(jìn)而降低尿蛋白排泄及尿蛋白給腎小管間質(zhì)帶來(lái)的損傷[15-16]。本次研究中，給予糖尿病腎病患者基礎(chǔ)方案聯(lián)合氯沙坦治療后，與基礎(chǔ)治療方案相比，血肌酐、尿素氮、24 h尿蛋白顯著下降，提示氯沙坦可降低尿蛋白，對(duì)腎臟起保護(hù)性作用。

血清VEGF、MMP-9是常見(jiàn)的細(xì)胞因子。VEGF對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接影響，可增加內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量[17]；MMP-9能降解細(xì)胞外基質(zhì)[18]。兩者對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展起重要作用[19]。本研究結(jié)果顯示，糖尿病腎病患者經(jīng)基礎(chǔ)方案聯(lián)合氯沙坦治療后，與單純基礎(chǔ)治療方案相比，其血清VEGF、MMP-9表達(dá)及三酰甘油、空腹血糖、總膽固醇水平降低，表明氯沙坦能有效改善患者的血糖水平，有利于患者臨床癥狀的改善，其不良反應(yīng)發(fā)生率低至8.33%，安全性較高。

總之，氯沙坦能明顯降低糖尿病腎病患者血清VEGF、MMP-9表達(dá)，有利于患者臨床癥狀的改善，具有較高的安全性。

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Effect of losartan on the expression of vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinases-9 of patients with diabetic nephropathy

HUANG Xian-zhen1,LIU Zi-yan2*

(1.Department of Nephrology,the Central Hospital of Enshi Autonomous Prefecture,Enshi 445000,China;2.Cardiovascular Department,the East Medical Group of Huangshi Central Hospital/Affiliated Hospital of Hubei Polytechnic University,Huangshi 435000,China)

Objective To study the effect of losartan on the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and matrix metalloproteinases-9 (MMP-9) of patients with diabetic nephropathy.Methods Totally 72 cases of diabetic nephropathy in our hospital from May 2014 to April 2015 were divided into observation group and control group.Patients in control group (n=36) were given conventional drug therapy;patients of observation group were treated with losartan (100 mg per time,once daily) on the basis of treatment for control group;all the patients were treated for 3 months.The levels of serum VEGF and MMP-9,renal function and blood biochemical indexes were compared before and after treatment.Results After treatment,the levels of serum VEGF [(72.21±8.21) ng/L vs.(102.34±11.32) ng/L],MMP-9 expression [(58.45±8.01) ng/L vs.(80.54±9.75) ng/L],serum creatinine [(154.43±8.32) μmol/L vs.(184.32±9.54) μmol/L],urea nitrogen [(10.32±1.23) mmol/L vs.(12.46±1.87) mmol/L],the 24 h urine protein levels [(0.78±0.08) g/24 h vs.(1.12±0.12) g/24 h],fasting blood sugar [(4.35±0.57) mmol/L vs.(5.75±0.92) mmol/L],triglyceride [(1.76±0.13) mmol/L vs.(2.12±0.22) mmol/L] and total cholesterol levels [(4.21±0.32) mmol/L vs.(4.86±0.43) mmol/L] in observation group were significantly lower than those of control group (P<0.05).Conclusion Losartan can significantly decrease the serum VEGF and MMP-9 expression in diabetic nephropathy patients,and improve the clinical symptoms with high safety.

Losartan;Diabetic nephropathy;Vascular endothelial growth factor;Matrix metalloproteinases-9

2016-04-08

1.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院腎內(nèi)科，湖北 恩施 445000；2.鄂東醫(yī)療集團(tuán)黃石市中心醫(yī)院(湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院)心血管內(nèi)科，湖北 黃石 435000

湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2014年開(kāi)放基金項(xiàng)目(SB201408)

10.14053/j.cnki.ppcr.201610012

*通信作者