宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

(蚌埠醫(yī)學(xué)院公共課程部，安徽蚌埠 233030)

?

丙戊酸鈉的合成工藝改進(jìn)

宗智慧，張恩立，袁 明，陶兆林

(蚌埠醫(yī)學(xué)院公共課程部，安徽蚌埠 233030)

本文以丙二酸二乙酯為原料，經(jīng)烷基化、水解、酸化、脫羧、成鹽五步操作，合成了丙戊酸鈉，并在大量的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，對(duì)丙戊酸鈉的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，探索出適合工業(yè)化生產(chǎn)的丙戊酸鈉的合成工藝，總收率近50%，通過1H-NMR、13C-NMR等分析手段對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。此工藝生產(chǎn)原料易得，收率高，環(huán)境友好，操作簡便，適用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。

丙戊酸鈉；丙戊酸；合成工藝；結(jié)構(gòu)表征

丙戊酸鈉(Sodium Valproate)化學(xué)名為2-丙基戊酸鈉，是目前我國臨床應(yīng)用最廣泛的抗癲癇藥物之一，也用于治療雙相情感障礙癥，是合成雙丙戊酸鈉的重要中間體[1-2]。雙丙戊酸鈉是丙戊酸和丙戊酸鈉的高聚物，商品名為Depakote，是美國雅培公司開發(fā)的一種廣譜低毒抗癲癇藥物，雙丙戊酸鈉比丙戊酸鈉性質(zhì)更穩(wěn)定，副作用更小，是目前國外臨床應(yīng)用較廣泛的抗癲癇藥物[3]。丙戊酸鈉的合成方法已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道[4-8]，但這些方法普遍存在收率低、成本高、溶劑為有毒、試劑有腐蝕性、需要使用相轉(zhuǎn)移催化劑、操作繁瑣等問題，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本文經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)，探索出一條以丙二酸二乙酯和1-溴丙烷為原料，在醇鈉的作用下合成二丙基丙二酸二乙酯，酯不經(jīng)純化直接進(jìn)行水解后酸化得到二丙基丙二酸，酸經(jīng)脫羧得到丙戊酸，丙戊酸再與氫氧化鈉成鹽得到最終產(chǎn)品丙戊酸鈉。反應(yīng)總收率近50%，且成本低，操作簡便，環(huán)境友好，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體合成路線見圖1。

圖1 丙戊酸鈉的合成路線

1 儀器和試劑

1.1 儀器

核磁共振波譜儀(德國Bruker ARX—500M)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(德國RV10 Basic plus)；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF—101S,河南兄弟儀器設(shè)備有限公司)；電子精密天平(FA1004,天津天馬衡基儀器有限公司)；精密酸度計(jì)(PHS—3CT,上海大普儀器有限公司)；循環(huán)水式真空泵(SHB—Ⅲ,鄭州長城科工貿(mào)有限公司)。

1.2 主要試劑

丙二酸二乙酯(AR,上海晶純?cè)噭┯邢薰?；溴丙烷(AR,上海晶純?cè)噭┯邢薰?；乙醇鈉(阿拉丁試劑有限公司)；氫氧化鉀(AR,汕頭市西隴化工廠有限公司)；濃鹽酸(AR,北京化工廠)。

2 試驗(yàn)方法

2.1 二丙基丙二酸二乙酯的合成

將醇鈉120 ml加入圓底燒瓶后加熱至75 ℃，邊攪拌邊滴入丙二酸二乙酯20 ml，攪勻后再滴入溴丙烷30 ml，滴完繼續(xù)回流反應(yīng)4 h。減壓回收乙醇后冷卻、抽濾、洗滌，得二丙基丙二酸二乙酯粗品31.37 g，粗品不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。

2.2 二丙基丙二酸的合成

向所得的二丙基丙二酸二乙酯中加入無水乙醇88 ml，攪拌溶解后滴入40%KOH水溶液144 g，滴完在80 ℃反應(yīng)5 h。反應(yīng)液蒸餾至無餾出液，冷卻，剩余反應(yīng)液加濃鹽酸至pH=1，抽濾，所得固體干燥后得二丙基丙二酸粗品21.18 g，粗品不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。

2.3 丙戊酸的合成

將所得的二丙基丙二酸粗品加熱至180 ℃攪拌3 h。冷卻、過濾，濾液減壓蒸餾，收集112～114 ℃(1.06 kPa)餾分，得丙戊酸9.52 g，三步反應(yīng)總收率為50.85%。

2.4 丙戊酸鈉的合成及精制

邊攪拌邊向丙戊酸中滴加30%NaOH溶液至pH=8～9，加熱蒸干水分即得丙戊酸鈉粗品。向粗品加乙酸乙酯16 ml，加熱至95 ℃回流使固體溶解，攪拌冷卻至室溫、靜置析晶、抽濾、濾餅干燥至恒重，得丙戊酸鈉純品10.69 g，四步反應(yīng)總收率為收率49.48%。1H-NMR(D2O)δ：2.08-2.18(1H，m,2-CH),δ：1.09-1.21(4H,m,3-CH2,1’-CH2),1.24-1.39(4H,m,4-CH2,2’-CH2),0.74-0.79(6H,t,5-CH3,3’-CH3)；13C-NMR(D2O)δ：186.71(1-C)，48.82(2-C)，35.29(3-C；1’-C)；20.58(4-C；2’-C)；13.45(5-C；3’-C)。1H-NMR和13C-NMR譜圖分別見圖2和圖3。

圖2 丙戊酸鈉1H-NMR譜圖

圖3 丙戊酸鈉13C-NMR譜圖

3 結(jié)果與討論

3.1 烷基化反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響

反應(yīng)時(shí)間是影響反應(yīng)的重要因素，固定其他條件不變，對(duì)烷基化反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響進(jìn)行了考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。反應(yīng)時(shí)間為2～4 h時(shí)，丙戊酸的收率隨反應(yīng)時(shí)間的延長而提高，當(dāng)時(shí)間達(dá)4 h以上后，丙戊酸收率變化不大，故烷基化最佳反應(yīng)時(shí)間為4 h。

表1 烷基化反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響時(shí)

3.2 水解反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響

固定其他反應(yīng)條件不變，考察二丙基丙二酸二乙酯水解反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。反應(yīng)5 h后水解反應(yīng)基本進(jìn)行完全，為節(jié)約能源，選擇5 h為最佳水解反應(yīng)時(shí)間。

表2 水解反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響

3.3 脫羧反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響

固定其他反應(yīng)條件不變，對(duì)二丙基丙二酸脫羧時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響進(jìn)行考察，考察結(jié)果見表3。反應(yīng)進(jìn)行到3 h后，脫羧反應(yīng)基本完成，反應(yīng)4 h與反應(yīng)3 h丙戊酸的收率差別不大，反應(yīng)進(jìn)行到5 h后收率反而有所降低，這可能是因?yàn)楦邷叵掳l(fā)生了副反應(yīng)，故選擇3 h作為脫羧反應(yīng)的最佳時(shí)間。

表3 脫羧反應(yīng)時(shí)間對(duì)丙戊酸收率的影響

3.4 重結(jié)晶溶劑對(duì)丙戊酸鈉收率的影響

固定其他反應(yīng)條件不變，考察重結(jié)晶溶劑對(duì)丙戊酸鈉收率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。當(dāng)重結(jié)晶溶劑用丙酮或乙酸乙酯時(shí)，重結(jié)晶收率較高；當(dāng)重結(jié)晶溶劑用甲醇和乙醇時(shí)，重結(jié)晶收率極低，綜合考慮后選用非管制試劑乙酸乙酯作為重結(jié)晶溶劑。

表4 重結(jié)晶溶劑對(duì)丙戊酸鈉收率的影響

4 結(jié)論

在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上對(duì)丙戊酸的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，對(duì)各步反應(yīng)時(shí)間及重結(jié)晶溶劑等影響反應(yīng)的因素進(jìn)行了考察，得到了一條較理想的丙戊酸鈉的合成工藝路線，總收率近50%，并利用1H-NMR和13C-NMR表征了產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。與已報(bào)道的工藝路線相比，該路線收率高、反應(yīng)條件溫和、操作簡便，為丙戊酸鈉的工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。

[1]張樺,郭曉云,吳彥.丙戊酸鹽治療雙相情感障礙的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2014,35(19):16-19,31.

[2]王美娥,宋杰,周艷娜.丙戊酸鈉緩釋片治療老年癲癇患者的臨床療效探討[J].中國實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(3):114-115.

[3]黃鳳嬌,李繼洪,唐敦立,等.丙戊酸鈉與雙丙戊酸鈉的毒性比較[J].中國藥物警戒,2012,9(1):7-9.

[4]Morepen Laboratorioes Ltd.A process for the manufacture of divalproex sodium[P].International Application:IN 2006/000233,2006-07-04.

[5]Bernard Charles Sherman.Solid substances comprising valpoic acid and sodium valproate[P].United States Patent:US 6077542,1996-01-19.

[6]李辛緣,譚長生,徐宗香,等.固液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)合成丙戊酸類抗癲癇藥物[J].醫(yī)藥工業(yè),1984(5):4-6.

[7]趙振橋,聶昌盛,張玉美,等.一種丙戊酸鈉及其制備工藝[P].CN:102579849,2012-07-18.

[8]曲迪.實(shí)驗(yàn)室合成丙戊酸鈉條件的探索[J].山東化工,2012,41(3):30-31,35.

Improved Synthesis of Sodium Valproate

ZONG Zhi-hui ，ZHANG En-li ，YUAN Ming ，TAO Zhao-lin

(Bengbu Medical College,Bengbu Anhui 233030，China)

Sodium valproate is synthesized from diethyl malonate through alkylation, hydrolysis, acidification, decarboxylation and salt formation reaction. The overall yield is near 50%, The structure was characterized by1H-NMR and13C-NMR,This synthetic route is high yield, available of raw materials, environment- friendly, easy to operate , and suitable for scale-up production.

sodium valproate; valproic acid; synthetic technology; structure characterization

2016-04-20

安徽省高等教育振興計(jì)劃項(xiàng)目“制藥工程新專業(yè)建設(shè)”(2014zytz014)；蚌埠醫(yī)學(xué)院自然科學(xué)基金項(xiàng)目“3.1類新藥雙丙戊酸鈉原料藥的合成工藝研究”(BYKY1435)。

宗智慧(1985- )，女，助教，碩士，從事藥物合成工藝研究。

陶兆林(1964- )，男，副教授，從事有機(jī)化學(xué)、藥物合成、雜化化學(xué)研究。

R914.5

A

2095-7602(2016)08-0064-04