孟祥燕, 梁建英, 沈劍鋒, 樊偉明

(浙江震元制藥有限公司，浙江 紹興 312071)

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新型手性膦噁唑啉銥絡(luò)合物的合成及其在氫化反應(yīng)中的應(yīng)用

孟祥燕*, 梁建英, 沈劍鋒, 樊偉明

(浙江震元制藥有限公司，浙江 紹興 312071)

在鷹爪堿誘導(dǎo)下，2-氯甲基-4,4-二甲基噁唑啉與叔丁基苯基膦硼烷經(jīng)絡(luò)合反應(yīng)，以43%的收率合成了光學(xué)純度大于99%,手性中心在P上的新型手性噁唑啉氮膦配體(3)； 3和銥配合物([Ir(cod)Cl]2)經(jīng)絡(luò)合反應(yīng)以55%的收率制得兩個新型手性膦噁唑啉銥絡(luò)合物催化劑(1和2)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR,31P NMR和元素分析表征?？疾炝?和2對烯烴的不對稱氫化反應(yīng)的催化性能。結(jié)果表明：1具有較好的催化能力，收率>92%，但催化劑的手性誘導(dǎo)能力較差(ee≤36%)。

2-氯甲基-4,4-二甲基噁唑啉; 叔丁基苯基膦硼烷; 噁唑啉氮膦配體; 銥絡(luò)合物; 合成; 不對稱氫化; 催化

不對稱催化氫化廣泛應(yīng)用于光學(xué)活性化合物的合成，無論在實驗室研究還是工業(yè)化生產(chǎn)領(lǐng)域均取得了巨大成功[1]。高對映選擇性、高收率、低催化劑用量、條件溫和及原子經(jīng)濟(jì)性等是這一領(lǐng)域最吸引人的特征[2]。Rh和Ru催化的不對稱氫化反應(yīng)的研究比較多，其手性絡(luò)合物對官能化烯烴催化效果比較好，對非官能團(tuán)多取代烯烴的氫化則表現(xiàn)出較差的催化活性[3]。Crabtree催化劑對于催化多取代的烯烴具有良好的催化效果[4]，但其用于合成反應(yīng)遠(yuǎn)不如Wilkinson催化劑使用廣泛[5]，在手性催化方面幾乎為空白。直到1998年，Pfaltz等[6]第一次使用手性噁唑啉膦配體組裝成了手性Crabtree催化劑，并成功用于烯烴的催化氫化，該催化劑無論對非官能化的烯烴或官能化的烯烴均顯示出了很好的催化活性和手性誘導(dǎo)能力。繼此發(fā)現(xiàn)后,為了進(jìn)一步開拓銥配合物的催化效能，許多手性N—P配體與金屬銥的配合物相繼被報道[7-10]，在Rh催化的不對稱氫化反應(yīng)中，手性中心在膦原子上的配體均取得了優(yōu)良的結(jié)果。手性Ir絡(luò)合物催化的不對稱氫化反應(yīng)中，已報道的配體中手原子幾乎都位于碳原子上，由于碳原子的手性中心離活性的Ir原子空間距離上較遠(yuǎn)，可能會減弱手性的誘導(dǎo)能力。

Scheme 1

為了進(jìn)一步研究該類型配體中含膦部分對催化劑的影響，本文設(shè)計并合成了手性中心在膦原子上的配體。以2-氯甲基-4,4-二甲基噁唑啉(6)為起始原料，經(jīng)DMAP催化成環(huán)制得2-氯甲基-4,4-二甲基噁唑啉(5);在鷹爪堿的誘導(dǎo)下，5與叔丁基苯基膦硼烷(4)經(jīng)絡(luò)合反應(yīng)以43%的收率合成了光學(xué)純度大于99%的手性中心在磷原子上的新型手性噁唑啉氮膦配體(3)； 3和銥配合物([Ir(cod)Cl]2)經(jīng)絡(luò)合反應(yīng)以55%的收率制得兩個新型手性膦噁唑啉銥絡(luò)合物催化劑——(R)-膦-[2-(4,4-二甲基噁唑啉)甲基叔丁基苯基膦·1,5-環(huán)辛二烯合四-3,5-雙三氟甲基苯硼酸銥(1)和雙-(R)-膦-[2-(4,4-二甲基噁唑啉)甲基叔丁基苯基膦合四-3,5-雙三氟甲基苯硼酸銥(2)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR，31P NMR和元素分析表征。并考察了1和2對烯烴的不對稱氫化反應(yīng)的催化性能。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正)；WZZ-2B型自動旋光儀；Bruker AV-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)；31P NMR： 85%磷酸為外標(biāo))；Nicolet Nexus 670型紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 6820型氣相色譜儀；Waters 1525型高效液相色譜儀；Bruker APEXII area-detector diffractometer型X-射線單晶衍射儀。

所用試劑均為分析純，其中溶劑使用前經(jīng)無水處理。

1.2 合成

(1) 5的合成

N2保護(hù)下，在Schlenk瓶中依次加入6 16.9 g(0.1 mol)，三乙胺71.7 mL(0.5 mol)，二氯甲烷120 mL及DMAP 1.2 g(0.01 mol)，攪拌下冷卻至0 ℃，快速滴加對甲苯磺酰氯21.4 g(0.1 mol)的二氯甲烷(50 mL)溶液，滴畢，自然升至室溫，反應(yīng)過夜(GC跟蹤)。用5%酒石酸溶液(60 mL)萃取，有機(jī)相依次用飽和食鹽水(2×50 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑及低沸點物質(zhì)，經(jīng)油泵減壓蒸餾得無色油狀液體5 12.6 g，收率84%;1H NMR(400 MHz)δ: 4.09(s, 2H), 4.05(s, 2H), 1.31(s, 6H);13C NMR (100 MHz)δ: 160.9, 80.0, 67.6, 36.5, 28.0。

(2) 3的合成[11]

(3) 1和2的合成

1.3 催化劑的應(yīng)用

向反應(yīng)管中加入底物烯烴(0.5 mmol)，快速加入催化劑(0.0025 mmol )和干燥二氯甲烷2 mL，將試管放入高壓釜內(nèi)，置換氫氣三次，加壓至5 MPa，于室溫反應(yīng)3～5 h。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠短柱純化得氫化產(chǎn)物。表征數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[8,12]報道一致，ee值由手性GC或HPLC確定。

2 結(jié)果與討論

2.1 催化劑的合成

以合成噁唑啉的經(jīng)典方法，用氯乙酰氯和氨基乙醇縮合成酰胺后，活化羥基為磺酸酯后可以順利的環(huán)化得到噁唑啉5，在鷹爪堿誘導(dǎo)下，用丁基鋰鋰化苯基叔丁基膦硼烷絡(luò)合物，該鋰化的絡(luò)合物與噁唑啉5反應(yīng)，得到富含膦手性的噁唑啉膦硼烷絡(luò)合物，經(jīng)過多次結(jié)晶后可以得到對映體過量大于99%的手性配體。該手性膦的硼烷絡(luò)合物經(jīng)過去硼烷后與[Ir(cod)Cl]2形成銥絡(luò)合物，再經(jīng)過配離子交換得到手性的催化劑。

2.2 催化劑的應(yīng)用

將1和2用于烯烴的氫化反應(yīng)(Scheme 2)，考察其催化性能，結(jié)果見表1。實驗結(jié)果表明：1對官能團(tuán)化的或非官能團(tuán)化的烯烴都具有良好的催化能力，但催化劑的手性選擇能力較差。反式二苯丙烯可獲得33%ee值，而順式僅6%ee值(No.1～2)。

Scheme 2

該催化劑對于官能團(tuán)化的肉桂醇衍生物和脫氫氨基酸酯都具有較好的催化活性，但手性選擇能力依舊較差，肉桂醇衍生物只獲得10%ee值(No.3～4)。脫氫氨基酸酯最高也只有36%的對映選擇性(No.5～10)。當(dāng)用絡(luò)合物2為催化劑催化氫化反應(yīng)時，反應(yīng)根本無法進(jìn)行，這說明了配位能力較強(qiáng)的配體會顯著降低催化劑的催化活性。

表1 以0.5 mol%1為催化劑的不對稱氫化結(jié)果

aIsolated yield;bDetermined by chiral GC or HPLC[8,12];cThe reaction was carried out with 1 mol% 2 as catalyst。

3 結(jié)論

合成了兩個新型手性膦噁唑啉銥絡(luò)合物催化劑1和2，其中催化劑1對于烯烴的氫化反應(yīng)具有較好的催化能力，但催化劑在底物的氫化反應(yīng)中對映選擇性較差，說明手性中心在膦原子上是非必須的，同時如果發(fā)生兩個配體同時配位到銥原子上，催化劑會失去催化能力，這也為催化劑的催化原理提供了研究依據(jù)。

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Synthesis of Novel Chiral Ir-Phosphine-Oxazoline Complexes and Their Application in Asymmetric Hydrogenation of Olefins

MENG Xiang-yan*, LIANG Jian-ying, SHEN Jian-feng, FAN Wei-ming

(Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Shaoxing 312071, China)

A novel chiral oxazoline-phosphine ligand(3) with 99%eein 43% yield was prepared by reaction oftert-butylphenylphosphine-borane with 2-(chloromethyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole in the present of (-)-sparteine. Two novel chiral Ir-phosphine-oxazoline complexes(1 and 2) with chiral center in phosphine atom were synthesized by complexation reaction of 3 with [Ir(cod)Cl]2. The structures were characterized by1H NMR,13C NMR,31P NMR and elemental analysis. The catalytic performance of 1 and 2 in the hydrogenation of olefins were investigated. The results showed that 1 exhibited good catalytic activity with >92% yield and modest enantioselectivities(<36%).

2-(chloromethyl)-4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazole;tert-butylphenylphosphine-borane; oxazoline-phosphine ligand; Ir complex; synthesis; asymmetric hydrogenation; catalysis

2015-12-15；

2016-07-26

浙江省自然科學(xué)基金資助項目(Y405013)

孟祥燕(1983-)，女，漢族，湖北洪湖人，碩士，工程師，主要從事不對稱催化氫化及藥物合成研究。 Tel. 0575-85153577， E-mail: maria_1126@sina.com

O621.3; O614.82

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.10.15402