支娟娟, 徐家闊, 劉 瓊,2, 李 濤, 任保增

?

喜樹(shù)堿在二甲亞砜和甲醇(或乙醇)混合溶劑中溶解度的測(cè)定和關(guān)聯(lián)

支娟娟1, 徐家闊1, 劉 瓊1,2, 李 濤1, 任保增1

(1. 鄭州大學(xué)化工與能源學(xué)院, 河南鄭州450001;2.洛陽(yáng)理工科技學(xué)院環(huán)境工程與化學(xué)學(xué)院, 河南洛陽(yáng)471023)

采用重量法測(cè)定了喜樹(shù)堿(camptothecine，CPT)在二甲亞砜(dimethylsulfoxide, DMSO)+甲醇(或乙醇)混合溶劑中的溶解度，溫度范圍是274.50~326.00 K。在混合溶劑中CPT的溶解度隨溫度的升高而增大，隨混合溶劑中DMSO摩爾分?jǐn)?shù)含量的增大而增大。分別用修正Apelblat方程、方程和理想狀態(tài)方程進(jìn)行關(guān)聯(lián)，關(guān)聯(lián)效果令人滿意，獲得了相關(guān)模型參數(shù)。相對(duì)而言，方程關(guān)聯(lián)的效果較好。根據(jù)溶解度數(shù)據(jù)和修正的Apelblat方程計(jì)算出溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能。

喜樹(shù)堿；溶解度；固液相平衡；熱力學(xué)參數(shù)

1 前 言

喜樹(shù)堿(分子式C20H16N2O4，CAS號(hào)：7689-03-4，簡(jiǎn)稱CPT)是一種天然生物堿，結(jié)構(gòu)式如圖1，1958年首次被Wall 和Wani[1,2]從亞洲喜樹(shù)中分離提取出。作為一種抗癌天然藥物，CPT能夠有效抑制真核拓?fù)洚悩?gòu)酶I。目前市場(chǎng)上有伊立替康和拓?fù)涮婵狄幌盗蠧PT衍生物的抗癌藥物，CPT作為一種中間產(chǎn)物，其純度對(duì)CPT抗癌藥物有著重要的影響。

圖1 CPT的結(jié)構(gòu)式

原料藥或合成藥物的中間產(chǎn)物的提純方法很多種，最常用的是結(jié)晶[3~5]。對(duì)于結(jié)晶過(guò)程固液相平衡研究中，溶解度的測(cè)定是很重要不可缺少的部分[6~11]。目前還未見(jiàn)有關(guān)CPT溶解度的文獻(xiàn)報(bào)道，本文旨在研究CPT在二甲亞砜(dimethylsulfoxide, DMSO)和甲醇(或乙醇)混合溶液的溶解度的測(cè)定，并計(jì)算了相關(guān)的熱力學(xué)參數(shù)，這對(duì)以后CPT的結(jié)晶提純有著理論指導(dǎo)意義。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 原料

試驗(yàn)中所用的原料見(jiàn)表1。CPT含量為98%(wt)，甲醇、乙醇和DMSO都是分析純，實(shí)驗(yàn)用水為去離子水。

表1 原料的來(lái)源和純度

2.2 實(shí)驗(yàn)測(cè)定方法

實(shí)驗(yàn)中采用重量法測(cè)定CPT的溶解度[7~11]。重量法是特定溫度下，在溶劑中加入過(guò)量的溶質(zhì)攪拌溶解后，靜置取上層清液并稱重(即：1+2+3)，待溶劑蒸發(fā)完全后，對(duì)剩余固體溶質(zhì)再次稱重(1,)，兩次稱重的差值為溶劑的質(zhì)量(2+3)，混合溶劑按照一定的摩爾比配制，求算出2和3，從而計(jì)算溶解度。把過(guò)量CPT和定量的溶劑置于夾層反應(yīng)器中，夾層反應(yīng)器用低溫恒溫槽控溫(溫度的不確定度為0.05K)，磁力攪拌最少保持12 h，靜置8 h后取上層清液用0.22 μm的有機(jī)濾膜過(guò)濾，慮后的樣品置于玻璃培養(yǎng)皿中稱重，在真空干燥箱中干燥，待溶劑揮發(fā)完全后再次稱重即為1。CPT在溶劑中的溶解度1由下式計(jì)算得出：

式中1，2，3分別是CPT，DMSO和甲醇(或乙醇)的摩爾質(zhì)量(g×mol-1)，1，2，3分別是CPT，DMSO和甲醇(或乙醇)的質(zhì)量(g)，2是DMSO在DMSO和甲醇(或乙醇)混合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)。

表2 壓強(qiáng)為0.1 MPa下對(duì)甲基苯甲酸在水中的溶解度實(shí)驗(yàn)值xexp和文獻(xiàn)值xlit

2.3 驗(yàn)證試驗(yàn)

采用重量法測(cè)定對(duì)甲基苯甲酸的溶解度，在溶劑水中加入過(guò)量的對(duì)甲基苯甲酸，攪拌后靜置取上層清液于培養(yǎng)皿中稱重，真空干燥后對(duì)剩余固體再次稱重，即可計(jì)算出對(duì)甲基苯甲酸的溶解度，如下表中，exp為重量法測(cè)定的實(shí)驗(yàn)值，lit為對(duì)甲基苯甲酸的文獻(xiàn)值，數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)值[12~14]比較，溶解度的相對(duì)誤差在2% 以內(nèi)，說(shuō)明此實(shí)驗(yàn)方法是可靠的。

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

3.1 CPT溶解度測(cè)定的結(jié)果

由上述方法測(cè)得CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)混合溶劑中的溶解度見(jiàn)表3和圖2、圖3。表中為絕對(duì)溫度(K)。從表3和圖2、圖3中可看出，CPT溶解度隨著DMSO在混合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)和溫度的增大而增大。

圖2 CPT在DMSO+甲醇溶劑中的溶解度

■2= 0 ○2= 0.20 ▲2= 0.40 ▽2= 0.60 ●2= 0.8

圖3 CPT在DMSO+乙醇溶劑中的溶解度

■2= 0 ○2= 0.20 ▲2= 0.40 ▽2= 0.60 ●2= 0.8

表3 壓強(qiáng)為0.1 MPa下CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)溶劑中固液相平衡數(shù)據(jù)

be continued

T / K104x1100ADDT/K104x1100ADD Eq.4Eq.8Eq.7Eq.4Eq.8Eq.7 DMSO + ethanol x2 = 0.40x2 = 0.60 276.310.94401.430.720.40276.703.20272.764.443.42 279.801.04291.961.010.15280.053.42082.863.522.77 283.391.12850.370.821.45283.153.61932.512.361.84 286.431.25973.452.151.70286.503.85712.401.531.22 290.291.35200.770.731.00288.954.05762.731.431.25 293.071.46992.210.640.48291.604.23832.000.310.24 296.741.60111.810.140.09294.154.42001.290.690.66 300.161.75232.660.950.97296.854.63750.901.291.19 303.371.87021.650.110.05300.154.93370.761.571.42 306.602.01471.650.110.05303.405.19990.212.572.41 310.102.19922.510.780.82306.505.58450.991.231.09 313.242.35702.480.790.77308.855.79140.141.941.84 316.282.51492.310.680.57311.756.13590.391.421.40 319.152.67172.210.640.44314.656.49420.550.900.99 321.942.82291.820.330.00317.306.89951.560.520.30 324.172.95411.710.290.16319.507.25832.451.791.45 326.783.11861.750.430.17322.257.71523.333.192.68 x2 = 0.80 276.497.05971.981.110.08 279.987.48131.830.840.18 283.567.90612.030.280.05 286.528.30521.770.290.19 289.398.68171.810.060.14 292.279.01642.490.750.53 295.399.55061.490.130.46 298.629.94972.290.720.32 301.8610.50001.720.170.25 304.9011.00001.570.010.41 307.5911.40001.930.280.07 309.8411.80001.730.000.27 312.7012.20002.530.660.51 315.2112.70002.070.070.05 317.2713.10001.870.250.14 319.9613.60001.890.430.11 322.5614.10001.900.630.09

3.2 數(shù)據(jù)擬合

采用Apelblat方程、方程和理想狀態(tài)方程來(lái)表述固液相平衡狀態(tài)的相關(guān)參數(shù)。表述固液相平衡狀態(tài)經(jīng)常用Apelblat方程來(lái)表示[15]：

式中、和表示Apelblat經(jīng)驗(yàn)方程中的三個(gè)參數(shù)；表示溶液中CPT的摩爾分?jǐn)?shù)；表示絕對(duì)溫度(K)。、和的擬合值見(jiàn)表4。平均偏差()和均方根偏差()的計(jì)算公式如下：

方程是一個(gè)半經(jīng)驗(yàn)方程，最初由Buchowski提出，所以也被稱為Buchowski–Ksiazczak方程，方程中只用兩個(gè)參數(shù)和來(lái)表述固液相平衡狀態(tài)。方程如下式[16]：

式中m是溶質(zhì)(CPT)的熔點(diǎn)；和是方程的兩個(gè)參數(shù)；表示溶液中CPT的摩爾分?jǐn)?shù)；表示絕對(duì)溫度(K)。CPT的熔點(diǎn)由差示掃描量熱法(型號(hào)是STA409PC-luxx)測(cè)得為543.95 K。和是由方程7擬合得到，見(jiàn)表5。

表4 Apelblat方程的擬合結(jié)果

表 5 λh 方程的擬合結(jié)果

理想狀態(tài)方程是基于熱力學(xué)原理用來(lái)表述固液平衡狀態(tài)的最常用的方程[17]，理想狀態(tài)模型如下式(8)：

式中；和是方程的兩個(gè)參數(shù)；表示溶液中CPT的摩爾分?jǐn)?shù)；表示絕對(duì)溫度(K)。和由方程(8)擬合得到，見(jiàn)表6。

表6 理想狀態(tài)方程的擬合結(jié)果

如上所示，采用Apelblat方程、方程和理想狀態(tài)方程來(lái)擬合相平衡實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，單從和很難判斷哪個(gè)模型擬合的效果更好，在此引入Akaike信息的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)()來(lái)評(píng)判擬合效果。在文獻(xiàn)[18]中，提供了一個(gè)簡(jiǎn)單有效客觀的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，選出“最佳數(shù)據(jù)模型”。一般來(lái)說(shuō)，的值最小的模型可以被認(rèn)為是擬合效果最好的數(shù)據(jù)模型。

的計(jì)算公式如下[19]：

式中是統(tǒng)計(jì)模型中參數(shù)的數(shù)量，是估計(jì)的似然函數(shù)的模型的最大值。

進(jìn)一步假設(shè)模型的方差未知且相等，的計(jì)算公式簡(jiǎn)化如下式：

式中是實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)的數(shù)量，是殘差平方和，的計(jì)算公式如下：

按照參考文獻(xiàn)[18]把ln(2)和常數(shù)分離出來(lái)，可簡(jiǎn)化為：

按照上式計(jì)算出Apelblat方程、方程和理想狀態(tài)方程的值見(jiàn)表7。從表中可以看出：在DMSO + (甲醇或乙醇)混合系統(tǒng)中方程的值最小，所以方程的擬合效果最好。在(DMSO +甲醇)混合系統(tǒng)，方程的最小相關(guān)誤差最小，分別是Apelblat方程和理想狀態(tài)方程的1.10×1015和3.0倍；同樣在(DMSO +乙醇)混合系統(tǒng)，方程的最小相關(guān)誤差分別是Apelblat方程和理想狀態(tài)方程的1.59×107和32.33倍。

表7 Apelblat方程，λh方程和理想狀態(tài)方程的Akaike信息的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)

3.3 熱力學(xué)參數(shù)

在固液相平衡體系中，熱力學(xué)參數(shù)是很重要的熱力學(xué)參數(shù)，作者計(jì)算出在DMSO + (甲醇或乙醇)混合系統(tǒng)中溶解焓、溶解熵和溶解吉布斯自由能。為了減小計(jì)算誤差，采用修正的van’t Hoff 方程來(lái)計(jì)算熱力學(xué)參數(shù)，在此引入一個(gè)參數(shù)簡(jiǎn)諧溫度hm：

式中是測(cè)得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的溫度的個(gè)數(shù)。

在恒定壓力下，固體在溶液中的溶解度和溫度存在下面的函數(shù)關(guān)系式[20~22]：

吉布斯自由能也是在溫度為hm計(jì)算得出的：

是以ln1和(1/?1/hm)作圖得出的斜率，溶解熵由下式計(jì)算出[23~25]：

表8 溶解焓、溶解熵和吉布斯自由能的計(jì)算結(jié)果

4 結(jié) 論

(1) 采用重量法測(cè)定了CPT在DMSO + 甲醇(或乙醇)混合溶劑中的溶解度，CPT的溶解度隨溫度和混合溶劑中DMSO摩爾分率的增大而增大。

(2) 分別用修正Apelblat方程、方程和理想狀態(tài)方程對(duì)CPT在DMSO+甲醇(或乙醇)混合溶劑中的溶解度進(jìn)行關(guān)聯(lián)，獲得了相關(guān)模型參數(shù)。通過(guò)Akaike信息的價(jià)值標(biāo)準(zhǔn)得出方程關(guān)聯(lián)的效果較好。

(3) 根據(jù)溶解度數(shù)據(jù)和修正的Apelblat方程計(jì)算出溶解焓、溶解熵和溶解吉布斯自由能。

符號(hào)說(shuō)明：

m1? CPT的質(zhì)量，gx2?DMSO在混合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)，% m2? DMSO的質(zhì)量，g下標(biāo) m3?甲醇(或乙醇)的質(zhì)量，gcal?計(jì)算值 M1? CPT的摩爾質(zhì)量，g·mol?1exp?實(shí)驗(yàn)值 M2? DMSO的摩爾質(zhì)量，g·mol?1lit?文獻(xiàn)值 M3?甲醇（或乙醇）的摩爾質(zhì)量，g·mol?1m? 純物質(zhì)CPT的熔點(diǎn)，K x1? CPT在混合溶液中的摩爾分?jǐn)?shù)，%

參考文獻(xiàn)：

[1] Wall M E, Wani M C, Cook C E. Plant antitumor agents. I. The isolation and structure of camptothecin, a novel alkaloidal leukemia and tumor inhibitor from camptotheca acuminata1,2 [J]. Journal of the American Chemical Society,1966, 88(16): 3888-3890.

[2] Lorence A, Nessler C L. Camptothecin, over four decades of surprising findings [J]. Phytochemistry, 2004, 65 (20): 2735-2749.

[3] ZHANG Hai-tao (張海濤). Research on crystallization technique of cefotaxime sodium (頭孢噻肟鈉結(jié)晶技術(shù)研究) [D]. Tianjin (天津): Tianjin University (天津大學(xué)), 2008.

[4] LIN Bo (林波). Crystal structure studies of-conotoxins in complex with acetylcholine-binding proteins (-芋螺毒素與乙酰膽堿結(jié)合蛋白共結(jié)晶研究）[D]. Haikou (?？?: Hainan University (海南大學(xué)), 2014.

[5] CHEN Kui (陳葵). Study on the erythromycin crystallization processes (紅霉素結(jié)晶過(guò)程研究) [D]. Shanghai (上海)：East China University of Science and Technology (華東理工大學(xué)), 2011.

[6] WANG Wei (汪偉), ZHANG Yan (張彥), WANG Ya-yun (王亞運(yùn)),Measurement and correlation of the solubility of aluminium ethoxide (三乙醇鋁溶解度的測(cè)定及關(guān)聯(lián)) [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities (高校化學(xué)工程學(xué)報(bào)), 2015, 29(6): 1293-1296.

[7] Shen Y M, Liu Z F, Li T,Determination and correlation of solubility of tylosin tartrate in alcohol mixtures [J]. The Journal of Chemical Thermodynamics, 2015, 80: 128-134.

[8] Zhang Y, Liu J J, Zhang L,Solubility of 2,5-di-tert-butylhydroquinone and process design for its purification using crystallization [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2015, 60 (7): 1968-1974.

[9] Li C L, Wang Q B, Shen B W,Solubilities of 5,10,15,20-tetraphenylporphyrin and 5,10,15,20-tetra(-chlorophenyl)porphyrin in binary N,N-dimethylformamide + water solvent mixtures [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2015, 60(10): 2834-2842.

[10] Gao X, Xue W L, Zeng Z X,Determination and correlation of solubility of N-tert-butylacrylamide in seven different solvents at temperatures between (279.15 and 353.15) K [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2015, 60(8): 2273-2279.

[11] Shen Y M, Liu Z F, Zhi J J,Solubility correlation and thermodynamic analysis of solution of tylosin tartrate in methanol + tetrahydrofuran or acetone) mixtures [J]. Journal Of Molecular Liquids, 2015, 203: 131-136.

[12] Sugunan S, Thomas B. Salting coefficients of 2-, 3-, and 4-methylbenzoic acids [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 1993, 38(4): 520-521.

[13] Apelblat A, Manzurola E. Solubilities of-acetylsalicylic, 4-aminosalicylic, 3,5-dinitrosalicylic, and-toluic acid, and magnesium-- aspartate in water from= (278 to 348)K [J]. The Journal of Chemical Thermodynamics, 1999, 31: 85-91.

[14] Kong Q R, Cheng Y W, Bao X X,Solubility and partition coefficient of-toluic acid in-xylene and water [J]. Fluid Phase Equilibria, 2013, 340: 46-51.

[15] Apelblat A, Manzurola E. Solubilities of-acetylsalicylic, 4-aminosalic, 3,5-dinitrosalicylic and-toluic acid and magnesium--aspartate in water from 278 to 348 K [J].The Journal of Chemical Thermodynamics, 1991, 31: 85-91.

[16] Buchowski H, Ksiazcak A, Pietrzyk S. Solvent activity along saturation line and solubility of hydrogen-bonding solids [J]. The Journal of Chemical Physics, 1980, 84(9): 975-979.

[17] HAN Shi-jun (韓世鈞). Chemical phase equilibrium (化工相平衡) [M]. Beijing (北京): China Petrochemical Press (中國(guó)石化出版社), 1991.

[18] Burnham K P, Anderson D R, Huyvaert K P. AIC model selection and multimodel inference in behavioral ecology: some background, observations, and comparisons [J]. Behavioral Ecology and Sociobiology, 2011, 65(1): 23-35.

[19] Kai Y, Hu Y, Liu Y,The solubility of mercaptosuccinic acid in water + (methanol, ethanol, acetone) mixtures from (278.15 to 333.15 K) [J]. Fluid Phase Equilibria, 2014, 361: 282-288.

[20] Guo Q R, Hua Y H, Yang W G,Thermodynamic models for determination of the solubility of omeprazole sulfide in (ethanol + ethyl acetate) binary solvent mixtures [J]. Fluid Phase Equilibria, 2015, 406: 1-26.

[21] Wu G, Hu Y H, Gu P F,Solubility and solution thermodynamics of gibberellin A4 in di?erent organic solvents from 278.15 K to 333.15 K [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2015, 60(7): 2104-2109.

[22] Deng Y J, Xu L, Sun X B,Measurement and correlation of the solubility for 4,4′-diaminodiphenylmethane in different solvents [J]. Journal of Chemical & Engineering Data, 2015, 60(8): 2028-2034.

[23] Zhang M D, Fang Z X, Zhai J H,Measurement and correlation of the solubility of rivaroxaban (form I) in binary mixtures of ethyl acetate with tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, and N,N-dimethylacetamide from= (278.15 to 318.15) K [J].The Journal of Chemical Thermodynamics, 2016, 94: 1-6.

[24] Xue J C, Wang Y L, Wang G,Thermodynamic equilibrium of 4-hydroxy-2,5-dimethyl-3(2H)-furanone in different solvent systems [J].The Journal of Chemical Thermodynamics, 2016, 92: 12-20.

[25] Zhu P P, Chen Y X, Fang J,Solubility and solution thermodynamics of thymol in six pure organic solvents [J].The Journal of Chemical Thermodynamics, 2016, 92: 198-206.

Measurement and Correlation of Camptothecine Solubility in Dimethylsulfoxide-Methanol/Ethanol Mixed Solvents

ZHI Juan-juan1, XU Jia-kuo1, LIU Qiong1,2, LI Tao1, REN Bao-zeng1

(1. School of Chemical Engineering and Energy, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China;2. School of Environmental Engineering and Chemistry, Luoyang Institute of Science and Technology, Luoyang 471023, China)

Camptothecine solubility in dimethylsulfoxide-methanol/ethanol mixed solvents was measured over temperature range of 274.50~326.00 K under atmospheric pressure. The experimental results show that the solubility of camptothecine in the mixed solvents increases with the increase of temperature and dimethylsulfoxide mole fraction. The experimental solubility data are well correlated with a modified Apelblat equation,equation and ideal equation, respectively. The Akaike’s Information Criterion () was used to select the best model for correlation. The dissolution enthalpy, entropy and Gibbs free energy change of camptothecine are calculated using the measured solubility.

camptothecine; solubility; solid-liquid equilibrium; thermodynamic properties

1003-9015(2016)05-0999-08

Q813.11

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2016.05.003

2015-12-16；

2016-03-06。

河南技術(shù)突破重大項(xiàng)目(112101210200)。

支娟娟(1986-)，女，河南周口人，鄭州大學(xué)博士生。通訊聯(lián)系人：任保增，E-mail：renbz@zzu.edu.cn