黃惠真　李偉　于倩　馬剛　仇雅璟　常雷　金云波　林曉曦

單用0.5%噻嗎洛爾乳膏與聯(lián)合得寶松局部注射治療較厚的淺表型嬰幼兒血管瘤的療效比較

黃惠真李偉于倩馬剛仇雅璟常雷金云波林曉曦

目的比較單用0.5%噻嗎洛爾乳膏與聯(lián)合局部得寶松注射，治療較厚的淺表型嬰幼兒血管瘤（IH）的臨床療效及安全性。方法自2015年1月至2015年11月，對43例具有一定厚度（2～6mm）的增生期淺表型IH患者進行自身對照研究。病灶一半單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏治療，而另一半聯(lián)合局部得寶松注射治療。乳膏一天涂4次，涂5個月；得寶松注射治療4周一次，當(dāng)病灶厚度小于2mm或連續(xù)3次注射病灶未見任何反應(yīng)時停止注射治療。5個月后，針對治療前后病灶厚度、顏色及面積進行評分，比較兩種方法的有效率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果38例患兒（共39個病灶）完成治療，兩組有效率無統(tǒng)計學(xué)差異。聯(lián)合治療組的厚度和顏色消退評分，及起效時間均顯著優(yōu)于單純外用乳膏組，而面積消退方面兩者無統(tǒng)計學(xué)差異。聯(lián)合治療組中2例病灶（5.13%）治療后出現(xiàn)破潰，2例病灶（5.13%）注射后1個月出現(xiàn)局部萎縮凹陷，1例病灶（2.56%）在兩個治療組中均出現(xiàn)脫皮。結(jié)論相比單用乳膏治療，局部外用0.5%噻嗎洛爾乳膏聯(lián)合得寶松注射治療較厚的增生期淺表型IH，可縮短起效時間，提高療效，尤其在厚度及顏色消退方面效果更佳。

噻嗎洛爾得寶松激素注射淺表型嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤（I nfantile hemangioma，IH）是以血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖為特征的良性腫瘤，為嬰幼兒最常見的良性腫瘤[1-2]。通常根據(jù)病灶的深淺分為淺表型血管瘤、深部血管瘤及深淺混合型血管瘤。當(dāng)前，口服普萘洛爾已成為治療深部或混合型血管瘤，尤其是嚴(yán)重影響容貌或累及重要組織器官病灶的一線治療方法[3]。淺表型血管瘤的治療方法有局部藥物治療，如咪喹莫特、噻嗎洛爾、卡替洛爾及普萘洛爾等各種外用制劑[4]，局部注射皮質(zhì)類固醇激素[5]和激光治療[6]等。本研究的目的在于比較單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏，與聯(lián)合局部得寶松注射，治療一定厚度的淺表型嬰幼兒血管瘤的臨床療效及安全性。

1　資料和方法

1.1臨床資料

收集2015年1月至2015年11月在我科血管瘤與脈管畸形?？崎T診就診的，具有一定厚度的淺表型嬰幼兒血管瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國際脈管畸形分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為增生期淺表型嬰幼兒血管瘤，非黏膜部位；②患者年齡≤6個月；③具有一定厚度的血管瘤面積（2～10 cm2），根據(jù)B超確認(rèn)病灶厚度2～6 mm；④未接受過其他任何治療；⑤無噻嗎洛爾過敏、哮喘、過敏性鼻炎、呼吸道疾病及先天性心臟病。告知家長該治療為超處方用藥，獲知情同意。

1.2治療方法

垂直于病灶長軸將病灶分為兩半，進行隨機自身對照治療。一側(cè)單純外用0.5%噻嗎洛爾血管瘤乳膏（自制）治療；另一側(cè)外用乳膏的同時，聯(lián)合局部注射得寶松（MSD，Merck Sharp&Dohme AG，Switzerland）治療。0.5%噻嗎洛爾乳膏均勻涂抹于患處，1天4次，治療5個月。得寶松局部注射治療前行血常規(guī)檢查，確保白細(xì)胞數(shù)在正常范圍，術(shù)前及術(shù)后1周禁止任何疫苗注射。注射過程：25G針頭1 ml注射器沿病灶邊緣淺表進針，回抽無血液回流后勻速緩慢推注藥物的同時退針，可看到病灶瞬時顏色發(fā)白，注意注射壓力不要太大（圖1）。注射劑量根據(jù)病灶大小變化，一般不超過0.2m L/cm2，每次總量不超過1m L。治療間隔4周一次，治療次數(shù)根據(jù)病灶情況而定，當(dāng)病灶厚度小于2mm或連續(xù)3次注射病灶未見任何反應(yīng)時停止注射治療。病灶出現(xiàn)破潰時，停止外用噻嗎洛爾乳膏及局部激素注射治療，等破潰愈合后繼續(xù)治療。治療過程中要求患兒家屬密切觀察病灶變化，每個月門診隨訪一次，拍照并記錄病灶厚度、顏色及范圍，同時記錄不良反應(yīng)。

圖1　局部注射得寶松Fig.1 Local injection of Diprospan

1.3評價方法

完成5個月治療后，由3位?？漆t(yī)師根據(jù)治療前后照片，分別對兩組治療結(jié)果進行評價。對病灶的厚度、顏色及范圍3個方面進行5分制評分：5分，完全消退，和正常皮膚一樣；4分，75%～99%消退；3分，50%～74%消退；2分，25%～49%消退；1分，1%～24%消退；0分，無變化或繼續(xù)增長?？傇u分為3項評分分值總和，有效率=評分≥1例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS統(tǒng)計軟件分別對兩組病灶的厚度、顏色及范圍消退程度的評分及有效率，進行配對t檢驗及χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1治療效果

本研究共納入43例患者，其中3例失訪，2例未遵醫(yī)囑按時涂藥，最終38例患兒（共39個病灶）符合研究要求完成治療。其中，男11例（28.95%），女17例（71.05%）；年齡1.5～6個月，平均3.98個月；11個病灶位于頭頸部（28.2%），20個病灶位于軀干（51.28%），8個病灶位于四肢（20.51%）；病灶平均面積（3.87±0.29）cm2，平均厚度（3.40±0.13）mm。患者平均局部得寶松注射治療1.5次（1～3次），56.41%（22/39）的病灶只進行1次注射治療，35.90%（14/39）進行2次注射治療，7.69%（3/39）的病灶進行3次注射治療。注射的次數(shù)與病灶的部位、大小和厚度無明顯相關(guān)性（P＞0.05）。單純噻嗎洛爾乳膏治療組平均反應(yīng)時間（即病灶開始在顏色，厚度等方面出現(xiàn)變化的時間）為（9.80±5.72）d，聯(lián)合注射組為（6.30±4.95）d（P＜0.05）。

5個月治療后療效評價顯示，單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏治療的有效率為92.3%（36/39），3項平均總得分為（5.84±2.07）分[其中：厚度（2.90±1.05）分；顏色（2.47±0.77）分；面積（0.47±0.51）分]；聯(lián)合治療的有效率為97.4%（38/39），平均總得分（6.90± 1.89）分[其中：厚度（3.32±0.75）分；顏色（2.95±0.52）分；面積（0.63±0.50）分]。兩組有效率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），聯(lián)合治療的三項總平均得分、厚度消退評分及顏色消退評分均顯著優(yōu)于單純外用噻嗎洛爾乳膏（P＜0.05），而面積消退評分兩者無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（圖2-3）。

圖2　典型病例1，左前臂增厚淺表型IH病灶，左半部分聯(lián)合得寶松激素治療，右半部分單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏Fig.2 Typical case 1,thick superficial IH on the left forearm,right part was treated w ith topical timolol 0.5% cream sim p ly and left part was com bined w ith intralesional Diprospan treatm ent

圖3　典型病例2，腹部增厚淺表型IH病灶，左半部分聯(lián)合得寶松激素治療，右半部分單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏Fig.3 Typical case 2,thick superficial IH on the abdom en, right part was treated w ith topical timolol 0.5%cream sim p ly and left part was com bined w ith intralesional Diprospan treatment

2.2不良反應(yīng)

聯(lián)合治療組中有2例病灶（5.13%）治療后2～3周出現(xiàn)破潰，2例病灶（5.13%）注射后1個月出現(xiàn)局部萎縮凹陷。1例病灶（2.56%）在兩個治療組中出現(xiàn)蛻皮。病灶破潰時停用乳膏，2周內(nèi)自行愈合，未遺留瘢痕。2例局部萎縮凹陷患者亦在3～6個月后自行恢復(fù)。無過敏及其他全身激素相關(guān)性并發(fā)癥發(fā)生。

3　討論

目前，從療效及安全性考慮，增生期淺表型IH的治療主要為局部藥物治療或激光治療[6]。激光治療存在疼痛、易復(fù)發(fā)、術(shù)后較難護理及并發(fā)癥多等缺點，故存在較多爭議。本中心進行了一項淺表大面積IH外用0.5%噻嗎洛爾乳膏的前瞻性自身對照研究，證實外用0.5%噻嗎洛爾乳膏對于淺表IH是一種安全有效的治療方法[7]。但是，乳膏穿透深度有限，對于具有一定厚度的淺表型病灶消退效果欠佳，尤其是厚度消退方面不盡如人意，甚至在消退期后還需手術(shù)切除。而局部激素注射治療IH已有廣泛報道，將藥物直接注射到病灶內(nèi)部，可彌補外用藥物滲透不足的缺點，得寶松已有效運用于體積較小的血管瘤[8]。因此，我們設(shè)計了本實驗，探討單純外用0.5%噻嗎洛爾乳膏與聯(lián)合局部得寶松注射，治療具有一定厚度的增生期淺表嬰IH的療效及安全性。

結(jié)果顯示，聯(lián)合治療的有效率與單純?nèi)楦嘀委煵o統(tǒng)計學(xué)差異，可能是得寶松不可避免地從聯(lián)合治療的一側(cè)略微擴散到單純外用乳膏治療側(cè)，造成輕度的疊加效應(yīng)。但是，聯(lián)合治療在起效時間、厚度及顏色消退方面明顯優(yōu)于單純外用噻嗎洛爾乳膏。

為了盡量減少兩組藥物之間的相互作用，我們只選取表面積大于2 cm2的病灶。通常情況下，局部激素注射治療IH是相對安全的。但目前局部糖皮質(zhì)激素注射治療IH的藥物種類、注射劑量及方法均未達成共識。已有激素全身性吸收引起柯興氏綜合征樣外觀或腎上腺抑制等不良反應(yīng)的報道[9]，尤其是一些大劑量局部使用激素的患者可增加系統(tǒng)性并發(fā)癥的風(fēng)險[10-12]。因此，我們選取表面積不超過10 cm2的病灶，確保得寶松的注射量≤2 m L/cm2（按照得寶松說明書要求），每次注射總量不超過1mL。同時，我們通過B超選取一定厚度（2～6 mm）的表淺病灶，過于表淺的IH（＜2mm）單純外用0.5%的噻嗎洛爾乳膏即可達到很好的療效，而厚度超過6 mm的病灶可能需要口服普萘洛爾治療。

得寶松為常用復(fù)方制劑，組分為二丙酸倍他米松（5mg/mL）及倍他米松磷酸二鈉（2mg/mL）。可溶性倍他米松磷酸二鈉注射后,可被迅速吸收，立即發(fā)揮作用；而微溶性二丙酸倍他米松，則可在病灶內(nèi)緩慢吸收，發(fā)揮較為持久的藥效。本實驗中，我們觀察到一部分病灶在得寶松注射治療后第二天，即有病灶顏色變暗、體積開始萎縮的消退跡象，起效時間明顯快于單純外用噻嗎洛爾乳膏側(cè)。聯(lián)合治療組可以在持續(xù)外用噻嗎洛爾乳膏作用于病灶表淺部位的同時，通過深部病灶注射得寶松，達到更加快速有效的治療目的，因此在厚度，顏色及起效時間方面均明顯優(yōu)于單純?nèi)楦嘀委煛?/p>

本組患者平均注射次數(shù)為1.5次（1～3次），92.04%的患者需要1～2次注射治療，只有7.69%的患者需要3次注射。而Javier等[5]報道的一項100例局部嬰幼兒血管瘤（直徑＜3 cm）病灶內(nèi)激素注射的臨床研究中，每4～6周注射一次，有18%的患者需要3次以上的注射治療。Hoornweg等[13]報道局部激素注射治療眶周IH，有55%（16/29）患者給予2次以上注射治療。我們平均注射次數(shù)少于這些研究，可能是他們的病例中包括深部的和混合型的IH，另外他們注射激素的成分與我們不同。

本研究中聯(lián)合治療的不良反應(yīng)發(fā)生率較單純?nèi)楦嘀委煾?，但均為是可逆的?例破潰的病灶發(fā)生部位為枕后及上腹部（患兒喜歡趴著睡覺），而且發(fā)生時間均為注射后14～20 d，而不是注射后迅速出現(xiàn)。因此，我們推測破潰的發(fā)生可能與病灶快速消退的同時局部受壓缺血有關(guān)。另外2例病灶在頭頂及下腹部注射治療后1個月左右，出現(xiàn)局部軟組織萎縮的現(xiàn)象。軟組織萎縮并發(fā)凹陷并不少見[8]，為了防止軟組織萎縮，Chen等[9]建議在病灶變平時停止注射治療。本研究中，我們盡量表淺注射，并控制局部藥物濃度，在病灶厚度小于2mm時停止注射治療，目的就是為了防止藥物向深部軟組織滲透。這2例萎縮病灶具有自限性，在3～6個月自行恢復(fù)平整。

綜上所述，局部外用0.5%噻嗎洛爾乳膏聯(lián)合得寶松注射，治療具有一定厚度的表淺型IH起效時間短、療效好，尤其是厚度及顏色消退方面有更好的效果。但是，注射治療過程中并發(fā)癥不容忽視，嚴(yán)格控制好適應(yīng)證、注射技巧及劑量，可降低不良反應(yīng)發(fā)生率。本研究未涉及長期隨訪的效果評估，尚不能比較在消退期中兩種治療方法的遠(yuǎn)期效果，有待進一步深入研究。

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Com parison of Sim ply Topical Timolol 0.5%Cream and Combined with Intralesional Diprospan Injection for the Treatment of Thick Superficial Infantile Hemangiomas

HUANG Huizhen,LIWei,YU Qian,MA Gang,QIU Yajing, CHANG Lei,JIN Yunbo,LIN Xiaoxi.Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth Peop le's Hospital, Shanghai Jiaotong University School Of Medicine,Shanghai 200011,China.Corresponding author:LIWei(E-mail: liweiboshi@163.com).

Objective To compare the efficacy and safety of simply topical timolol 0.5%cream and timolol combined with intralesional Diprospan in the treatment of thick superficial infantile hemangiomas(IH).M ethods From January to November 2015,43 patients with thick superficial IH(2～6 mm)were recruited for a self-control study.Half lesion was treated with topical timolol 0.5%cream simply,while the other was treated with topical timolol 0.5%cream combined with Diprospan injection.Cream was applied four times daily for fivemonths,and the injection of Diprospan was given every 4 weeks.The injection time depended on tumor thickness and the effect,when the depth of lesion was less than 2 mm or no further improvementwas observed after three treatment procedures,injection treatment should be stopped.Finally,according to the thickness,the color and area score,the effective rate and the incidence rate of adverse reaction were compared between the two groups.Results Thirty-eight patients with thirty-night lesions finished the research.The efficacy rates of topical timolol group and combined treatment group were 92.3%and 97.4%,no significant difference was observed.The combined treatmentgroup exhibited better effect than timolol cream group,especially in the involution of thickness,color and onset time,while not in the involution of area.The side effects included ulceration(5.13%)and soft tissue atrophy(5.13%) were observed in combined treatment group and peeling(2.56%)in both group.Conclusion Compared with simply topical cream,intralesional Diprospan combined with topical timolol 0.5%cream has a better effect for treating superficial IH with a certain protruding degree in the aspects of thickness,color and onset time.

Timolol;Diprospan;Hormone injection;Superficial infantile hemangiomas

R732.2

A

1673－0364（2016）05－0309－04

10.3969/j.issn.1673-0364.2016.05.011

國家自然科學(xué)基金（81071565）。

200011上海市上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科。

李偉（E-mail：liweiboshi@163.com）。

（2016年3月20日；

2016年3月29日）