劉少華+石會(huì)+韓程程+郭亞運(yùn)

取代苯甘氨酸是一類重要的化工中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域中具有廣泛的應(yīng)用。比如苯甘氨酸用于生產(chǎn)氨芐青霉素、頭孢拉定、頭孢氨芐；對(duì)羥基苯甘氨酸是合成抗生素阿莫西林、頭孢羥氨芐、頭孢哌酮、頭孢羅奇及頭孢羥胺唑等的重要原料；對(duì)氟苯甘氨酸廣泛用于治療急性或延遲性化療和術(shù)后引起的惡心、嘔吐藥物阿瑞吡坦的關(guān)鍵手性中間體；對(duì)氯苯甘氨酸是具有廣譜殺蟲活性溴蟲腈的主要原料。鑒于其應(yīng)用前景，本文對(duì)取代苯甘氨酸的合成方法進(jìn)行了研究總結(jié)。

1、Bucherer-Bergs法

Bucherer-Bergs法是以苯甲醛、碳酸氫銨和氰化鈉為原料先環(huán)合得到取代苯海因，再堿性水解，最后酸化制備取代苯甘氨酸。

該工藝路線分為均相反應(yīng)和非均相反應(yīng)兩種，均相反應(yīng)是將取代苯甲醛、氰化鈉溶液和碳酸氫銨一次性投入，用溶劑甲醇溶解，制備取代苯海茵后蒸出甲醇，然后再水解、酸化制備苯甘氨酸。非均相反應(yīng)制備方法是取消甲醇溶劑，將苯甲醛和氰化鈉溶液同時(shí)滴加到碳酸氫銨水溶液中合成取代苯海茵，再經(jīng)堿解、酸化制得苯甘氨酸。

2、苯乙酸法

苯乙酸法是將取代苯乙酸溶解于惰性溶劑中（如四氯化碳），在三氯化磷或苯乙酰氯催化作用下，使苯乙酸的α-碳發(fā)生鹵化反應(yīng)制備α-鹵代取代苯乙酸，然后在催化劑（有機(jī)酯環(huán)叔胺或活潑鹵化物）作用下與氨發(fā)生取代反應(yīng)得到粗品，最后重結(jié)晶提純得到取代苯甘氨酸產(chǎn)品。Gabriel用α-鹵代苯乙酸酯代替α-鹵代苯乙酸進(jìn)行改良，與鄰苯二甲酰亞胺的鉀鹽反應(yīng)，再堿解酸化制備產(chǎn)品，收率有所提高。

3、乙醛酸法

乙醛酸法是在酸性條件下乙醛酸與醋酸銨、碳酸銨、氯化銨等易分解的銨鹽或氨甲基酸酯、尿素、乙酰胺等酰胺基化合物，或乙腈、丙腈或丁腈等低碳鏈腈發(fā)生縮合反應(yīng)，再與含有不同取代基團(tuán)的苯反應(yīng)制得N-乙酸取代苯甘氨酸，提純后再加熱堿解、酸化制備取代苯甘氨酸。

由于乙醛酸溶液易分解脫羧，穩(wěn)定性較差，為了克服此缺點(diǎn)，提高產(chǎn)品的收率和質(zhì)量，可以采用晶體乙醛酸為原料，選用合適的溶劑在相轉(zhuǎn)移催化

劑的作用下制備取代苯甘氨酸。

4、尿素法

以取代苯甲醛為主要原料，采用尿素代替劇毒氰化鈉，四丁基溴化銨（TBAB）作為相轉(zhuǎn)移催化劑，先環(huán)合成取代苯海因，之后在堿性條件下進(jìn)行水解，最后用鹽酸酸化制成取代苯甘氨酸，此方法反應(yīng)步驟多，收率較低。

5 Landini法

以取代苯甲醛、氯仿和氫氧化鈉為原料生成2，2-二氯-3-苯基環(huán)氧乙烷，然后氨離子與環(huán)氧乙烷發(fā)生親核反應(yīng)使之開環(huán)，生成α-氨基苯乙酰氯，用鹽酸酸化后得到苯甘氨酸。此方法容易發(fā)生副

反應(yīng)生成α-羥基苯乙酸，收率偏低。

6、Strecker法

Strecker法是制備α-苯氨基酸的常用方法，以取代苯甲醛與氰化鈉、氯化銨作用生成α-氨基取代苯乙腈，再經(jīng)酸性水解成目標(biāo)化合物。該法工藝較成熟，反應(yīng)時(shí)間短，但因苯甲醛的活性偏低，不易生成中間體氰胺，以致收率較低。

7、結(jié)束語(yǔ)

通過對(duì)制備取代苯甘氨酸的各種方法進(jìn)行的概

述，從中可以看出不同方法各有優(yōu)勢(shì)和不足之處。目前國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家均采用Bucherer-Bergs法進(jìn)行取代苯甘氨酸的制備，其他路線因收率低等因素仍停留在理論研究階段。無庸置疑，隨著取代苯甘氨酸廣泛應(yīng)用，其合成方法仍是研究的熱點(diǎn)，具有很大的研究改進(jìn)空間。

（摘編自《精細(xì)與專用化學(xué)品》）