郝敏鋒 任 秀 吳中亮

第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032

尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆的Meta分析

郝敏鋒 任 秀 吳中亮

第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安710032

目的系統(tǒng)評(píng)價(jià)尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦對(duì)比尼莫地平治療腦梗死后血管性癡呆的療效與安全性。方法檢索自2000年1月～2016年1月期間維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCI）、web of science（SCI）、PubMed、Springerlink等數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)關(guān)于腦梗死后血管性癡呆的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），用改良后的Jadad量表進(jìn)行評(píng)價(jià)并提取資料，然后運(yùn)用Review Manager 5.3軟件及Stata軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果最終納入5篇RCT，共346例患者，其中172例給予尼莫地平（對(duì)照組），172例給予尼莫地平和吡拉西坦聯(lián)合治療（觀察組）。Meta結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組經(jīng)6個(gè)月治療后，MMSE評(píng)分增高（95%CI：4.40～5.82，Z=14.12，P＜0.000 01）；ADL評(píng)分降低（95%CI：-13.00～-7.29，Z=6.96，P＜0.000 01），且不良反應(yīng)增加比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆療效優(yōu)于單用尼莫地平，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。

尼莫地平；吡拉西坦；癡呆

血管性癡呆（VaD）是指各種腦血管病，包括梗死、出血、缺血相關(guān)性改變所導(dǎo)致的癡呆綜合征［1］。由于VaD機(jī)制復(fù)雜，病因不詳，臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特效的金標(biāo)準(zhǔn)診斷，目前尚缺乏特效的治療藥物［2］。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)是識(shí)別早期癡呆，評(píng)價(jià)治療效果的最佳方法。常用的量表包括簡(jiǎn)明精神狀態(tài)檢查（MMSE）量表、日常生活能力（ADL）量表等［3］。

尼莫地平是鈣離子拮抗劑，通過(guò)減少鈣離子內(nèi)流，抑制平滑肌痙攣，緩解腦血管痙攣，改善腦血液循環(huán)，同時(shí)減少自由基產(chǎn)生，減輕或延緩認(rèn)知損害過(guò)程［4］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，能夠促進(jìn)腦內(nèi)ADP轉(zhuǎn)化為ATP，促進(jìn)乙酰膽堿生成，增強(qiáng)神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，對(duì)于因多種腦損害引起的認(rèn)知障礙有一定療效［5］。有關(guān)吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平聯(lián)合治療的腦梗死后血管性癡呆的研究有不少，但由于實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)欠科學(xué)，樣本量過(guò)少等原因，關(guān)于二者聯(lián)合的療效及安全性尚缺乏進(jìn)一步的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。本研究匯總相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦在腦梗死后血管性癡呆的療效及安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為本病的進(jìn)一步治療提供臨床決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

檢索關(guān)鍵詞為①中文為“尼莫地平”、“吡拉西坦”、“癡呆”。②英文為“nimodipine”、“piracetam”、“dementia”。檢索以下數(shù)據(jù)庫(kù)：①中文數(shù)據(jù)庫(kù)：維普期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CQVIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫(kù)（CMCI）。②英文數(shù)據(jù)庫(kù)：web of science（SCI）、PubMed、Springerlink。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①以論著形式發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照的臨床研究。②文獻(xiàn)中研究對(duì)象的診療標(biāo)準(zhǔn)符合《急性缺血性腦卒中診治指南》［6］中關(guān)于腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；繼發(fā)性血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)中任意一個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。③研究對(duì)象資料完整，樣本量確切；④研究對(duì)象的組間資料具有可比性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①主要信息、數(shù)據(jù)缺失的論文；②重復(fù)性論文：③與本研究信息、結(jié)果不具可比性的論文。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用改良后Jadad量表評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括①隨機(jī)序列的產(chǎn)生。②隨機(jī)化隱藏。③盲法。④撤出與退出［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)使用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各試驗(yàn)間的異質(zhì)性采用Mantel-Haenszel χ2檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05。當(dāng)I2＜50%時(shí)，視為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)，視為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析［9］。根據(jù)整合后的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果繪制森林圖，以顯示研究結(jié)論。對(duì)于異質(zhì)性較大的結(jié)果采用Ststa軟件進(jìn)行敏感性分析，探討異質(zhì)性可能來(lái)源；采用倒漏斗圖以及Egger法逐層遞進(jìn)分析是否存在發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照關(guān)鍵詞，初步檢索到文獻(xiàn)56篇。按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入5篇文獻(xiàn)。見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。兩組患者的性別構(gòu)成比、年齡等資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

總結(jié)所納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表2，用改良Jadad量表評(píng)分并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)：其中5篇文獻(xiàn)［10-14］均為3分，均屬于低質(zhì)量，本研究所納入文獻(xiàn)的整體可信度一般。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3 治療有效性

2.3.1 應(yīng)用尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與應(yīng)用尼莫地平組患者M(jìn)MSE評(píng)分將5篇文獻(xiàn)［10-14］納入分析。各研究結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.22，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。5條橫線完全在垂直線的右側(cè)，可見(jiàn)5個(gè)結(jié)果均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果顯示兩組合并差值為5.11，其假設(shè)檢驗(yàn)：Z=14.12，（P＜0.000 01），可以認(rèn)為尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者6個(gè)月后MMSE評(píng)分明顯高于尼莫地平組，即尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆的療效優(yōu)于尼莫地平組，其95%置信區(qū)間為（4.40，5.82）。見(jiàn)圖2。

2.3.2 應(yīng)用尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與應(yīng)用尼莫地平組患者ADL評(píng)分5篇文獻(xiàn)［10-14］納入分析。各研究結(jié)果之間存在顯著性差異（P=0.0009，I2=79%），采用隨機(jī)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。5條橫線完全在垂直線的左側(cè)，其假設(shè)檢驗(yàn)：Z=6.96（P＜0.000 01），可以認(rèn)為尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者6個(gè)月后ADL評(píng)分明顯低于尼莫地平組，即尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組治療腦梗死后血管性癡呆患者的療效優(yōu)于尼莫地平組，其95%置信區(qū)間為（-13.00，-7.29）。見(jiàn)圖3。

2.3.3 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評(píng)分敏感性分析ADL評(píng)分MD為-10.15，95%置信區(qū)間為（-13.00，-7.30）。剔除其中任何一篇文獻(xiàn)，MD仍在可信區(qū)間內(nèi)，即敏感性分析前后效應(yīng)尺度MD不改變，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。見(jiàn)圖4。

圖2 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者M(jìn)MSE評(píng)分森林圖

圖3 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評(píng)分森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析

以入選研究的5篇文獻(xiàn)［10-14］MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分為指標(biāo)，繪制倒漏斗圖，結(jié)果均顯示，研究對(duì)象散點(diǎn)大致呈底朝下漏斗狀，在橫軸方向大致對(duì)稱排列，提示發(fā)表偏倚不明顯。經(jīng)Egger偏倚分析，MMSE評(píng)分P=0.659（P＞0.05），95%CI（-14.128，10.376）。ADL評(píng)分P=0.617（P＞0.05），95%CI（-8.022，11.419），均提示不存在明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5～6。

圖4 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評(píng)分敏感性分析

圖5 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者M(jìn)MSE評(píng)分倒漏斗圖

圖6 尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦組與尼莫地平組患者ADL評(píng)分倒漏斗圖

2.5 納入研究的不良事件

5篇RCT［10-14］報(bào)道患者治療周期內(nèi)，觀察組與對(duì)照組比較，不良反應(yīng)無(wú)明顯增加（P＞0.05），且均未報(bào)道出現(xiàn)惡性不良反應(yīng)，總體來(lái)看，尼莫地平聯(lián)合吡拉西坦治療腦梗死后血管性癡呆不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。

3 討論

血管性癡呆（VaD）患者多有卒中史，表現(xiàn)為認(rèn)知功能顯著受損達(dá)到癡呆標(biāo)準(zhǔn)，伴有局灶性神經(jīng)系統(tǒng)受損的癥狀體征。其中以腦梗死繼發(fā)的VaD最常見(jiàn)［15］。發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與腦梗死有共同的發(fā)病機(jī)制和病理變化，如長(zhǎng)期高血壓引起腦血管玻璃樣變、硬化，內(nèi)膜增厚、壞死，血管通透性改變［16］；糖尿病、胰島素抵抗綜合征以及高血糖的毒性作用通過(guò)多種通路引起氧自由基活性及抗氧化狀態(tài)的異常［17］；高血脂導(dǎo)致引發(fā)血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，促使動(dòng)脈硬化，損傷血管導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙甚至死亡［18］，引發(fā)卒中及認(rèn)知障礙，嚴(yán)重影響日常生活能力。尼莫地平通過(guò)選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管，減輕腦梗死后繼發(fā)的腦血管痙攣，增加腦血流量，改善腦循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)，促進(jìn)認(rèn)知功能以及其他功能的恢復(fù)［19］。吡拉西坦是γ-氨基丁酸的環(huán)形衍生物，可促進(jìn)大腦對(duì)于磷脂和氨基酸的利用，增加腦內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)大腦多核糖體的合成，激活腦內(nèi)腺苷酸激酶，增加腦內(nèi)ATP的形成和轉(zhuǎn)運(yùn)，從另一方面保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)細(xì)胞，促進(jìn)學(xué)習(xí)能力，推遲缺氧性記憶障礙的形成［20］。尼莫地平和吡拉西坦通過(guò)不同的藥理機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用。

本次研究通過(guò)常用的MMSE評(píng)分、ADL評(píng)分，對(duì)經(jīng)過(guò)入選的RCT匯總得出結(jié)論：吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療腦梗死后血管性癡呆的療效優(yōu)于單用尼莫地平。但本研究尚存在以下不足：①藥物來(lái)源、藥物劑量不完全相同，一定程度影響系統(tǒng)評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性；②符合研究要求的RCT較少，且入選的RCT有好些信息并不完整，比如對(duì)于治療的遠(yuǎn)期報(bào)道，這在一定程度可能會(huì)存在一些信息偏倚及發(fā)表偏倚；③Meta分析顯示結(jié)果存在異質(zhì)性，尤其是對(duì)于ADL評(píng)分的結(jié)果，但由于多數(shù)RCT并未交代一些詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)信息，如研究類型、劑量梯度以及量表評(píng)分等級(jí)等，導(dǎo)致無(wú)法準(zhǔn)確分析異質(zhì)性來(lái)源，從而為臨床決策提供更多有效的證據(jù)。④鑒于本研究國(guó)外并無(wú)相應(yīng)治療方法報(bào)道，國(guó)內(nèi)的文獻(xiàn)多數(shù)為小樣本較低質(zhì)量，且都是二臂研究，僅和尼莫地平進(jìn)行了比較，未設(shè)立吡拉西坦對(duì)照組，所以聯(lián)合應(yīng)用作用較優(yōu)秀的結(jié)論并不確切，也可能是吡拉西坦單獨(dú)作用所致。

整合同類研究資料可以改善單項(xiàng)研究樣本量過(guò)小以及異質(zhì)性過(guò)大等缺陷，使研究結(jié)果更加標(biāo)準(zhǔn)、客觀。但限于筆者的文獻(xiàn)檢索、質(zhì)量評(píng)價(jià)、結(jié)果分析等水平的限制，加上系統(tǒng)評(píng)價(jià)并非真正的可信度高的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本研究結(jié)果雖然為腦梗死后的血管性癡呆的治療提供一些依據(jù)和方向，但仍需要不斷關(guān)注國(guó)內(nèi)外新的研究證據(jù)可能帶來(lái)的改變。

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Meta analysis of Nimodipine combined with piracetam in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction

HAO MinfengREN XiuWU Zhongliang
Department of Neurology，Xijing Hospital，F(xiàn)ourth Military Medical University，Shaanxi Province，Xi＇an 710032，China

Objective To evaluate therapeutic efficacy and safety of nimodipine combined with piracetam vs nimodipine in the treatment of vascular dementia after cerebral infarction.Methods By searching the randomized controlled trial（RCT）about vascular dementia after cerebral infarction from VIP，CNKI，CBM，CMCI，SCI，PubMed，Springerlink database from January 2000 to January 2016.Review Manager 5.3 software and Stata software was used to extract the data after evaluating the quality of documents by modified Jadad scale and conducting Meta-analysis.Results 5 RCT was included，involving 346 patients，of which 172 patients were treated with nimodipine（the observation group），the others was treated with nimodipine combined with piracetam（the control group）.Meta-analysis showed that nimodipine combined piracetam increased MMSE score（95%CI：4.40-5.82，Z=14.12，P＜0.000 01），reduced ADL score［95%CI：（-13.00，-7.29），Z=6.96，P＜0.000 01］；at the same time，there was no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups after six months（P＞0.05）.Conclusion The efficacy of nimodipine combined with piracetam is better than sole using nimodipine and there is no significant increase in the incidence of adverse reactions between the two groups.

Nimodipine；Piracetam；Dementia

R972

A

1673-7210（2016）07（b）-0140-04

2016-03-16本文編輯：趙魯楓）

郝敏鋒（1989.8-），男，第四軍醫(yī)大學(xué)2014級(jí)神經(jīng)病學(xué)專業(yè)在讀碩士研究生；主要研究方向：認(rèn)知障礙、睡眠障礙。

吳中亮（1962.10-），男，博士教授，第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科科室主任；研究方向：睡眠障礙、認(rèn)知障礙。