何勤思　白　樺　鄭　智

(1 南昌大學醫(yī)學部研究生院，南昌，330029; 2 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)，北京，102618；3 江西省腫瘤醫(yī)院，江西省腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，南昌，330029)

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自噬在中醫(yī)藥治療大腸癌中的作用研究

何勤思1白樺2鄭智3

(1 南昌大學醫(yī)學部研究生院，南昌，330029; 2 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院南區(qū)，北京，102618；3 江西省腫瘤醫(yī)院，江西省腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學重點實驗室，南昌，330029)

大腸癌是我國常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和病死率逐年上升。目前，大腸癌的治療多以手術(shù)治療為主，但大多數(shù)患者發(fā)病時已屬晚期，治療及預(yù)后不佳。中醫(yī)藥在防治大腸癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者生存質(zhì)量方面具有較好的治療優(yōu)勢，但臨床治療效果個體差異較大，作用機制和作用靶點仍有待進一步明確。近年來研究表明，細胞自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色，也成為目前抗腫瘤治療的研究熱點[1]，本文對中醫(yī)藥通過自噬作用抗大腸癌的研究進行綜述，為中醫(yī)藥防治大腸癌的研究提供依據(jù)和參考。

大腸癌；自噬；中醫(yī)藥

大腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，隨著我國經(jīng)濟水平的發(fā)展和生活水平的提高，我國大腸癌的發(fā)病率逐年攀升，嚴重威脅人們的健康和生命。中醫(yī)古籍有關(guān)大腸癌的論述散見于“腸積”“積聚”“腸覃”“下痢”等病證中，其發(fā)病多與濕熱內(nèi)蘊、脾腎陽虛、肝腎陰虛等因素相關(guān)[2]。在中醫(yī)的“辨證論治”理論指導下，中醫(yī)藥在防治大腸癌的復發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者生存質(zhì)量方面具有較好的治療優(yōu)勢，但臨床治療效果個體差異較大，作用機制和作用靶點仍有待進一步明確。自噬(Autophagy)是廣泛存在于真核細胞中的基本生命現(xiàn)象，自1962年在電子顯微鏡下觀察到自噬現(xiàn)象后，隨著分子生物學、基因組學等實驗手段的日臻完善，對細胞自噬的認識有了很大的提高，明確了自噬與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。同時，越來越多的研究表明，中醫(yī)藥可通過腫瘤細胞自噬發(fā)揮它的抗腫瘤作用，本文對自噬介導的中醫(yī)藥治療大腸癌作用進行綜述。

1　細胞自噬

自噬是細胞處于不利條件時維護細胞穩(wěn)態(tài)的自我保護機制，根據(jù)將物質(zhì)運送至溶酶體方式的不同，自噬有以下3種類型：大自噬(Macroautophagy)、小自噬(Microautophagy)和分子伴侶介導自噬(Chaperone-mediated Autophagy，CMA)。在大自噬中，細胞質(zhì)中可溶性蛋白和變性壞死的細胞器被非溶酶體來源的雙層膜結(jié)構(gòu)所包裹，即吞噬泡(Phagophore)，吞噬泡的外膜與溶酶體膜融合，內(nèi)膜及其包裹的物質(zhì)被溶酶體腔中的水解酶水解；小自噬的形式與之不同，溶酶體膜自身內(nèi)陷，包裹待降解的底物。CMA為胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后轉(zhuǎn)運到溶酶體腔中，被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白分子，所以CMA降解途徑在清除蛋白質(zhì)時有選擇性，而前兩者無明顯的選擇性。由于CMA的這種選擇性，使得在營養(yǎng)缺乏的條件下，細胞生存的非必需成分被降解掉從而再循環(huán)利用。大自噬是這3類中最常見的自噬，本文所提及的自噬都是以大自噬為基礎(chǔ)，簡稱為自噬[3]。

2　細胞自噬與腫瘤

自噬的發(fā)生過程首先是自噬的誘導階段，受到MTOR的調(diào)節(jié)，然后形成Atg6-Atg14-Vps34-Vps15復合體構(gòu)成前自噬體結(jié)構(gòu)，其次Atg12-Atg5-Atg16和LC3-II-PE泛素樣蛋白系統(tǒng)參與了自噬膜的延長階段，最后自噬體膜與溶酶體膜相互融合形成自噬溶酶體，將其包裹的內(nèi)容物降解掉，這一過程稱為成熟降解階段[4]。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的過程,它是由環(huán)境因素與遺傳因素相互作用而產(chǎn)生的。在不同損傷因素刺激下導致正常細胞向腫瘤細胞轉(zhuǎn)化。自噬作為維護細胞穩(wěn)態(tài)的機制，與影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的因素相關(guān)。而在由正常細胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞的階段中，隨著細胞內(nèi)外環(huán)境的變化，自噬對于腫瘤形成過程而言，發(fā)揮的作用可能有所不同，從而使得自噬在腫瘤發(fā)生發(fā)展中表現(xiàn)出兩面性的特點。

自噬是一把雙刃劍：一方面自噬與腫瘤的發(fā)生發(fā)展負相關(guān)，主要從自噬相關(guān)基因(Autophagy-related Genes，Atgs)在腫瘤中表達的研究，以及對Atgs缺失的細胞系及小鼠模型的研究這幾個方向說明。研究發(fā)現(xiàn)，Beclin1的缺失或雜合突變發(fā)生在人類乳腺癌和卵巢癌中，而小鼠自發(fā)多種腫瘤如淋巴瘤、肺癌和肝癌的原因與Beclin1的雜合性缺失相關(guān)[5-7]。有研究進一步表明，UVRAG和Bif-1，以及其他Atgs，如Atg4C，Atg5，Atg7的缺失均能促進腫瘤發(fā)生[8-11]。另一方面自噬與腫瘤的發(fā)生發(fā)展正相關(guān)。研究證實自噬是BCR-Abl介導的淋巴瘤發(fā)生的必要條件[12]，缺失Atgs FIP200使得乳腺癌的發(fā)生機率降低[13]，自噬與Ras基因過表達引起的腫瘤相關(guān)[14]。與此同時，許多研究表明，自噬有助于腫瘤細胞在惡劣的微環(huán)境中生存，并且使得腫瘤細胞對放化療不敏感[15-21]。這些研究表明，自噬同樣具有促進腫瘤的作用。

3　細胞自噬與中醫(yī)理論的關(guān)系

3.1細胞自噬與中醫(yī)氣虛痰瘀黃桂華等[22]認為自噬作為細胞的物質(zhì)代謝的機制，是機體應(yīng)對正虛邪實的的調(diào)控方式。在正氣虛的情況下，細胞降解錯誤折疊的蛋白質(zhì)及受損的細胞器產(chǎn)生的能量補充自身代謝的需要，通過精化氣以維持機體生命活動，自噬作為正氣虛的自救方式；當自噬調(diào)節(jié)能力下降時，細胞不能清除錯誤折疊的蛋白質(zhì)及受損的細胞器等物質(zhì)，導致病理性生化產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，屬于中醫(yī)的內(nèi)生痰瘀之邪，此時增強自噬清除體內(nèi)的“殘余物”，使機體達到內(nèi)環(huán)境的平衡，從而符合中醫(yī)的陰陽平衡。

3.2細胞自噬與中醫(yī)陰陽李新志等提出心臟陰陽平衡與心肌細胞有關(guān)，當心肌細胞自我保護功能(屬陽，細胞自噬作用)和心肌細胞損傷(屬陰，細胞凋亡和壞死)處于人體自組織調(diào)控下的穩(wěn)態(tài)，表現(xiàn)為心臟的陰陽自和、氣血旺行。

韋云等[23]認為生理狀態(tài)下自噬可以通過及時降解并清除細胞內(nèi)廢舊的代謝產(chǎn)物(陰)來產(chǎn)生新的可供機體利用的能量物質(zhì)(陽)，陰陽相互為用、相互制約，呈現(xiàn)一個動態(tài)平衡和動態(tài)發(fā)展的過程，使機體保持陰陽平和的狀態(tài)，保證細胞的正常功能。自噬就是一種調(diào)節(jié)細胞內(nèi)陰陽使其保持平和的機制。

3.3細胞自噬與肝主疏泄周江霞等[24]認為自噬與肝主疏泄之間存在聯(lián)系，肝主疏泄功能正常，則氣血調(diào)和，五臟六腑功能正常運行。肝主疏泄功能異常，一方面表現(xiàn)為疏泄太過，導致氣機亢逆、生發(fā)太過，與過度自噬引起自噬性死亡的性質(zhì)相通，另一方面表現(xiàn)為疏泄不及，氣機郁滯，與自噬能力下降不能將“廢物”完全排除體外的過程相類似。

4　中醫(yī)藥通過自噬發(fā)揮抗大腸癌的研究

4.1中藥對大腸癌細胞自噬的誘導作用蟾毒靈(Bufalin)是中藥蟾酥發(fā)揮抗腫瘤作用的主要活性成分之一，Chuan-Ming Xie等[25]在人結(jié)腸癌細胞HT-29、Caco-2中發(fā)現(xiàn)，蟾毒靈發(fā)揮抗腫瘤作用是通過促進結(jié)腸癌細胞自噬，使細胞產(chǎn)生大量ROS，ROS激活JNK通路而上調(diào)Atgs ATG5和Beclin1的表達從而啟動腫瘤細胞自噬過程，阻斷ROS、JNK可以降低蟾毒靈作用。并且它可作為放化療增敏劑輔助抗腫瘤治療。

龍葵具有清熱解毒、活血消腫的作用，Chen-Jei Tai等[26]采用傳統(tǒng)中藥煎煮方式將龍葵加水煎煮成濃縮液，用于研究龍葵的水提物誘導人結(jié)腸癌細胞HT-29、DLD-1的自噬活性及增強順鉑、阿霉素和紫杉醇的細胞毒性。提示龍葵的水提物導致的細胞死亡是通過LC3A/BII的聚集誘導的自噬途徑而不是依賴caspase-3介導的凋亡途徑，而且與其他化療藥物聯(lián)合運用將增強化療藥物的細胞毒性。在此研究中，自噬作為抑瘤劑，導致細胞死亡，但由于水提物中藥物成分的復雜性，要進一步闡明抑制腫瘤的機制，還需要對龍葵水提物中有效成分做進一步分析。

白藜蘆醇(Resveratrol，Res)是許多中藥中存在的一種活性非黃酮類多酚化合物，主要來源于葡萄(紅葡萄酒)、虎杖、花生、桑椹等藥物。研究表明白藜蘆醇不僅有保護心血管的能力而且在抑制腫瘤方面也有較好的功效。Hisanori Miki等[27]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可以抑制人結(jié)直腸腺癌細胞HT-29、COLO 201的生長，是通過ROS介導的自噬誘導caspase-8/caspase-3凋亡途徑完成的。在不同的腫瘤細胞中，Res調(diào)節(jié)自噬的作用機制不同。

牛蒡子苷元(Arctigenin，ATG)作為中藥牛蒡子中提取的木脂素類化合物,既具有抗炎的作用又對許多腫瘤有抑制作用，在人結(jié)腸癌細胞LOVO和HCT-116中，牛蒡子苷元可激活細胞AMPK/Raptor通路，抑制mTOR/P70S6K通路，不僅使IFN-y、IL-2的分泌減少，而且誘發(fā)自噬，從而遏制結(jié)腸癌細胞增殖[28]。

吳茱萸堿(Evodiamine，Evo)是吳茱萸中重要的生物堿，不僅可以健胃、鎮(zhèn)痛、止干嘔和止噯酸等功效，而且對多種腫瘤細胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移均有抑制作用，李俊霖等[29]將吳茱萸堿作用于人結(jié)腸癌Lovo細胞，探討吳茱萸堿誘導自噬后對其抗腫瘤效應(yīng)的影響。發(fā)現(xiàn)作為自噬誘導劑的Evo所誘導的自噬對細胞具有保護作用，阻斷自噬可增強Evo的細胞毒性作用。

藤黃酸(Gambogic acid，GA)為藤黃科植物藤黃的樹脂中主要的活性成分，不僅具有解毒、抗炎、殺寄生蟲的作用，近年來的研究表明它還具有很強的抗腫瘤活性。ZhangHaiyuan等[30]發(fā)現(xiàn)GA的抗腫瘤活性通過誘導人結(jié)腸癌細胞HCT-116、SW620凋亡；與此同時脂質(zhì)代謝異常激活5-LOX，從而導致細胞內(nèi)ROS因子積聚，抑制Akt-mTOR信號傳導通路，誘導自噬的開始，運用自噬抑制劑提高GA誘導凋亡的能力，表明自噬是癌細胞的保護機制。

烏索酸(Ursolic acid)是中草藥枇杷葉的提取物。其在體內(nèi)外具有抗腫瘤活性，Cristina P.R.Xavier等[31]研究烏索酸誘導耐凋亡結(jié)腸癌細胞HCT-15細胞死亡時發(fā)現(xiàn)他是通過激活JNK通路誘導凋亡而不是依賴Caspase介導的凋亡，而且它使細胞死亡的主要原因是作為自噬誘導劑激活JNK通路，并且與5-FU聯(lián)合運用可以增強細胞毒作用。

藏紅花素(Crocin)是藏紅花的生物活性組分，是其中最重要的抗腫瘤成分之一。研究學者探討藏紅花素抗腸癌的分子機制發(fā)現(xiàn)，藏紅花素作用于p53野生型人結(jié)腸癌細胞HCT-116和p53突變型人結(jié)腸癌細胞HCT-116 p53-/-后，可以抑制2種腫瘤細胞的增殖，阻滯細胞周期的進程，并且在HCT-116 p53+/+細胞株內(nèi)可以檢測到LC3-I到LC3-II的轉(zhuǎn)變，使用Baf(自噬抑制劑)可以明顯檢測到LC3-II、P62、凋亡率的升高，而HCT-116 p53-/-細胞株中此現(xiàn)象不明顯，表明藏紅花素既可以誘導HCT-116 p53+/+細胞株自噬又可以誘導凋亡，自噬作為細胞的“保護傘”，讓細胞應(yīng)對不良刺激做出反應(yīng)[32]。

4.2中藥對大腸癌細胞自噬的抑制作用辣椒堿(Capsaicin)是辣椒中的主要活性成分，具有多種生物學活性。朱劍梅等[33]用不同濃度的辣椒堿作用于人結(jié)腸癌細胞SW480研究自噬的作用，發(fā)現(xiàn)低濃度的辣椒堿能顯著激活A(yù)kt和mTOR的磷酸化水平，抑制了LC3的活化，促進了p62的表達，從而抑制了細胞自噬，并且用低濃度辣椒堿(100 μmol/L)處理時，細胞出現(xiàn)增殖現(xiàn)象，提示抑制細胞自噬可以抑制細胞死亡。

鴉膽子油乳(Brucea Javanica oil emulsion，BJOE)是鴉膽子的石油醚提取物經(jīng)磷脂乳化而成，張蓓等研究發(fā)現(xiàn)BJOE抑制人結(jié)腸癌細胞HCT-116的自噬相關(guān)蛋白，并增加促凋亡蛋白Bim在HCT-116細胞中的表達，當自噬抑制效應(yīng)被自噬誘導劑海藻糖逆轉(zhuǎn)后，BJOE誘導腫瘤細胞凋亡的能力減弱。證明了結(jié)腸癌HCT-116細胞株有高水平的基礎(chǔ)自噬；BJOE抑制HCT-116細胞自噬并誘導凋亡；抑制人結(jié)腸癌細胞自噬可能是BJOE的一種抗癌機制。

5　中藥方劑

5.1健脾活血解毒法拆方丁寧等[34]根據(jù)2011年中國老年學會腫瘤分會上提出了結(jié)直腸癌脾氣虧虛、氣血瘀滯、毒邪久犯三位一體致病理論，進而組方健脾活血解毒法拆方，對健脾活血解毒法拆方含藥血清對人大腸癌細胞HCT-116細胞的增殖抑制作用及其機制研究，發(fā)現(xiàn)健脾活血解毒法各拆方組5%，10%含藥血清能抑制HCT-116腫瘤細胞增殖，其機制可能與自噬作用關(guān)系密切相關(guān)。

5.2腸胃清腸胃清是由生黃芪、黨參、白術(shù)、豬苓、薏苡仁、八月札、野葡萄藤、紅藤組成的中藥復方，張瑞娟等[35]研究發(fā)現(xiàn)腸胃清可以通過調(diào)控miR-30a/Beclin1通路而抑制結(jié)腸癌細胞自噬，并逆轉(zhuǎn)人結(jié)腸癌細胞HCT-116/L-OHP對奧沙利鉑化療藥物耐藥，從而增加人結(jié)腸癌細胞對奧沙利鉑的敏感性。

6　結(jié)語與展望

目前大腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢，中藥及其有效成分與中藥復方防治大腸癌的研究已得到越來越多的關(guān)注和認可，這些研究主要涉及抑制腫瘤細胞增殖與誘導凋亡、阻滯細胞周期、抑制端粒酶的活性、誘導腫瘤細胞衰老、抑制腫瘤血管生成等方面，從自噬角度研究中醫(yī)藥抗結(jié)腸癌作用機制的報道則相對較少[36]，自噬現(xiàn)象存在于多種疾病中，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，自噬扮演了重要的角色。自噬是細胞的自我保護機制，自噬的過度表達又將導致細胞程序性死亡，因此，自噬作為一把雙刃劍，其抗腫瘤作用的研究仍有待進一步深入，對于自噬檢測方法和我們對其的認識還有待完善，不能僅僅根據(jù)自噬體的增多減少或自噬相關(guān)蛋白表達的高低就草率的得出自噬增強或減弱的結(jié)論，需要多種方法聯(lián)合運用作為自噬的依據(jù)。中藥及其有效成分與中藥復方將在預(yù)防大腸癌復發(fā)和轉(zhuǎn)移，改善患者生存質(zhì)量具有較好治療優(yōu)勢，隨著對自噬介導的中醫(yī)藥抗大腸癌腫瘤的作用研究不斷深入，在中醫(yī)學“辨證論治”理論基礎(chǔ)上采用中醫(yī)藥與西醫(yī)相結(jié)合的腫瘤“個體化治療方案”，有助于為更多的大腸癌患者降低治療費用，提高治療效果提供有益的治療思路與參考。

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(2016-03-22收稿責任編輯：徐穎)

Autophagy Effect in Chinese Medicine Treatment in Colorectal Cancer

He Qinsi1,Bai Hua2,Zheng Zhi3

(1 Postgraduate School of Medicine，Nanchang University,Nanchang 330029,China； 2 South Area of Guang′anmen Hospital，ChinaAcademyofChineseMedicalSciences，Beijing102618，China； 3JiangxiProvincialKeyLabofOncologyTranslationMedicine，JiangxiCancerHospital，Nanchang330029，China)

Colorectal cancer is one of the common malignant tumor diseases in digestive system with the increasing of morbidity and mortality in China.Currently，the surgery is still a unique treatment for the colorectal cancer.The prognosis of colorectal cancer is mainly associated with the disease stage.However，many patients are not diagnosed until in advance stage，and the treatment is not always satisfactory in those patients.Chinese medicine has a unique advantage in preventing recurrence and metastasis of the cancer and keeping patients′ life quality.But it differs among patients.And its mechanism and targets should be explored in further depth.In recent years，researches have shown that Chinese medicine treatment played an important role in the tumor growth and metastasis，making it a heated research topic.This paper reviewed the effect of Chinese medicine via autophagy in treating the cancer so as to provide evidence for clinical treatment of the cancer.

Colorectal cancer； Autophagy； Chinese Medicine

國家自然科學基金項目(編號：81260592)——p21WAF1/CIP1去泛素化介導復方浙貝顆粒逆轉(zhuǎn)大腸癌化療耐藥的機制研究；江西省衛(wèi)計委中醫(yī)藥科研基金項目(編號：2012A083)——益氣散結(jié)法調(diào)節(jié)結(jié)、直癌化療耐藥患者miRNA-17-92表達的臨床研究

何勤思(1992.07—)，女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail:384289328@qq.com

鄭智(1979.06—)，男，博士，碩士研究生導師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤，E-mail：zhengxia_2007@163.com

R256;R242

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.074