劉　明　劉子旺　趙　晶　陳云翔　龐　冉　王志群

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京，100039)

?

肝郁癥與正常人群欣賞歡快音樂的腦功能激活模式研究

劉明1劉子旺2趙晶1陳云翔1龐冉1王志群1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京，100078; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京，100039)

目的：探討肝郁證(肝氣郁結(jié)證)患者欣賞歡快音樂時(shí)血氧水平依賴腦功能磁共振成像(BOLD-fMRI)的激活模式，從影像學(xué)角度揭示肝郁證的病理生理機(jī)制。方法：選擇確診的肝郁證患者16例，均為典型單純肝氣郁結(jié)證、無其他兼證夾雜患者。正常對照組16例，年齡和性別與患者組匹配。實(shí)驗(yàn)方法采用組塊設(shè)計(jì)，所有受試者欣賞歡快音樂同時(shí)，用BOLD-fMRI技術(shù)進(jìn)行腦功能磁共振成像，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后獲取激活腦區(qū)，比較肝郁證組和正常對照組激活腦區(qū)的差異。結(jié)果：肝郁證組16例在大腦雙側(cè)額中回、雙側(cè)頂葉、右側(cè)小腦、左側(cè)楔葉和左側(cè)扣帶回等有顯著激活。正常對照組在雙側(cè)楔前葉、雙側(cè)中央前回、雙側(cè)中央后回、右側(cè)中央旁小葉、左側(cè)舌回、左側(cè)楔葉等有顯著激活。肝郁證組激活腦區(qū)范圍顯著減少。結(jié)論：研究發(fā)現(xiàn)肝郁證患者與正常對照者欣賞歡快音樂時(shí)腦區(qū)激活模式比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而進(jìn)一步證實(shí)肝郁證腦功能異常模式，為探明中醫(yī)肝氣郁結(jié)證的發(fā)病機(jī)制提供了客觀證據(jù)。

音樂欣賞；腦功能磁共振；肝郁證

磁共振成像不但能顯示正常人體解剖結(jié)構(gòu)的形態(tài)，而且可以觀察器官的血流、代謝及功能改變，對功能區(qū)進(jìn)行準(zhǔn)確定位，提供多方面影像信息，由于其具有成像清晰、分辨率高及無放射性等優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛應(yīng)用于臨床和科研工作中，尤其成為神經(jīng)系統(tǒng)疾病研究的最活躍的方法之一。血氧水平依賴(Blood Oxygen Level Dependent，BOLD)的功能磁共振成像是利用內(nèi)源性血紅蛋白作為對比劑，通過探測血流中血氧飽和度的變化，采集磁共振信號，間接反應(yīng)神經(jīng)元活動(dòng)的一種成像技術(shù)。肝郁證患者以情志抑郁精神癥狀為主要表現(xiàn)，我們推測在欣賞歡快音樂時(shí)腦功能激活可能與正常人有所差異，目前尚未見相關(guān)研究報(bào)道，本文通過對肝氣郁結(jié)證和正常對照組在欣賞歡快音樂時(shí)腦功能激活區(qū)差異的研究，旨在探討肝郁癥的腦功能異常模式，以揭示相關(guān)病理生理機(jī)制。

1　資料與方法

1.1一般資料肝郁證組16例，其中女11例、男5例，年齡24～49歲，入組患者采用中南大學(xué)湘雅醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合研究所典型肝氣郁結(jié)證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)選擇性別，年齡相匹配的健康志愿者16例。受試者均為右利手，母語均為漢語，聽覺和語言功能正常，未受過音樂專業(yè)教育，既往無神經(jīng)或精神心理疾病如腦卒中、癲癇、認(rèn)知障礙等。所有受試人員實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書。

1.2實(shí)驗(yàn)方法fMRI音樂聽覺刺激任務(wù)采用組塊設(shè)計(jì)(Block-design)。所有受試者進(jìn)行fMRI掃描的同時(shí)完成音樂刺激任務(wù)，采用Goldwave軟件編輯音樂刺激，由空氣導(dǎo)管式耳塞機(jī)傳入耳內(nèi)，強(qiáng)度為(90±10)dB。實(shí)驗(yàn)分為靜息控制和音樂任務(wù)刺激2種狀態(tài)，掃描從靜息期開始，刺激次序?yàn)殪o息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂-靜息-音樂.包括10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，每個(gè)時(shí)間段持續(xù)時(shí)間3 s，反復(fù)循環(huán)5次。其中靜息期無任何音樂刺激，歡快音樂節(jié)選自中國民樂《喜洋洋》片斷。BOLD-fMRI數(shù)據(jù)分析采用的是音樂刺激任務(wù)期圖像減去靜息期圖像，獲得差值圖像，即為歡快音樂激活的腦區(qū)

1.3MRI檢查fMRI掃描使用1.5T高場強(qiáng)全身MR掃描機(jī)(Plilips Intera Achieva)完成。BOLD-fMRI功能圖像采用單次激發(fā)平面回波成像序列(Single-shot Echo Planar Imaging，EPI)序列，層厚5 mm，無間隔，分辨率為2.4 mm×2.4 mm×5 mm，重復(fù)時(shí)間(Time Repetition，TR)=3 000 ms，回波時(shí)間(Time Echo，TE)=50 ms，反轉(zhuǎn)角(Flip Angle，F(xiàn)A)=90°，視野(Field of View，F(xiàn)OV)=230 mm×230 mm，矩陣(Matrix)=96 mm×96 mm，采集1次。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法首先使用MRIcro軟件將所有Dicom數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為適合SPM軟件可以使用的NIFTI格式。數(shù)據(jù)分析采用SPM(Statistical Parametric Mapping，SPM)軟件包進(jìn)行處理。首先對MRI圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，主要步驟包括：1)時(shí)間校正，即將不同時(shí)間點(diǎn)的圖像進(jìn)行對齊；2)頭動(dòng)校正，檢查每一位被試的頭動(dòng)參數(shù)，去除過度頭動(dòng)者；3)解剖結(jié)構(gòu)像與功能像配準(zhǔn)，將轉(zhuǎn)換后的結(jié)構(gòu)像采用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方法劃分為灰質(zhì)、白質(zhì)和腦脊液像；4)空間標(biāo)準(zhǔn)化：將分割后的MRI灰白質(zhì)圖像標(biāo)準(zhǔn)化到同一Talairach模板圖像上，并采樣為各向同性體素。5)平滑：空間平滑采用半高寬(Full Width-half maximum，F(xiàn)WHM)為12 mm×12 mm×24 mm的三維高斯核卷積；6)噪聲處理，使用帶通濾波(0.01～0.08Hz)對時(shí)間序列進(jìn)行處理，以消除低頻漂移和高頻噪聲，提高圖像信噪比。

對預(yù)處理后的MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)處理采用逐像素單邊t檢驗(yàn)，得到每個(gè)像素的t值，t值超過閾值(P<0.001)且相連像素超過30個(gè)的腦區(qū)構(gòu)成統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖，根據(jù)刺激時(shí)腦功能活躍程度計(jì)算出顯著激活(表1，表2)的腦區(qū)。這些腦區(qū)用偽彩色顯示，并全部疊加于模板2DT1WI軸位和3D結(jié)構(gòu)像上(圖1，圖2，圖3，圖4)，空間位置用Talairach坐標(biāo)值X、Y、Z(單位：mm)表示，按照該坐標(biāo)進(jìn)行解剖定位，并確定激活腦區(qū)對應(yīng)的Brodmann分區(qū)(Brodmann area，BA)。

2　結(jié)果

肝郁證組顯著激活腦區(qū)主要分布于雙側(cè)額中回、雙側(cè)頂葉、右側(cè)小腦、左側(cè)楔葉和扣帶回等。左側(cè)大腦半球激活范圍大于右側(cè)(P<0.05)。見表1和圖1，圖2。

表1　肝氣郁結(jié)證組欣賞歡快音樂時(shí)顯著激活的腦區(qū)

正常對照組顯著激活的腦區(qū)主要位于：左側(cè)大腦(按激活容積大小排序)：舌回(BA18、BA19)、楔葉(BA18)、楔前葉(BA7)、中央前回(BA45)、中央后回(BA35)、扣帶回(BA23、BA24)、額中回(BA6)。右側(cè)大腦(按激活容積大小排序)：中央前回(BA44)、中央后回(BA34)、中央旁小葉(BA24、BA5)、楔前葉(BA18、BA7)、枕中回(BA18)、顳下回(BA37)、頂下小葉(BA40)。左側(cè)枕葉和右側(cè)頂葉腦區(qū)激活容積較大，左側(cè)半球激活腦容積明顯大于右側(cè)(P<0.01)。見表2和圖3，圖4。

圖1　肝郁證組顯著激活腦區(qū)　　　　　圖2　肝郁證組顯著激活腦區(qū)(3D圖)

圖3　正常對照組顯著激活腦區(qū)　　　　圖4　正常對照組顯著激活腦區(qū)(3D圖)

3　討論

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦為奇恒之腑之首，“腦為髓之?！薄邦^者精明之府”；腦主精神活動(dòng)，與情志活動(dòng)有密切關(guān)系。“肝主疏泄”，即有肝具有保持全身疏通暢達(dá)的作用，其中2個(gè)主要功能表現(xiàn)：1)對氣機(jī)的影響：肝的疏泄功能減退，可形成氣機(jī)不暢、氣機(jī)郁結(jié)的病例變化。2)對情志的影響：人的情志活動(dòng)與肝的疏泄功能密切相關(guān)，功能正常，則氣機(jī)調(diào)暢，氣血和調(diào)，心情開朗。肝疏泄功能減退，則肝氣郁結(jié)，心情抑郁，稍有刺激，即抑郁難解。反之，持久情志異常，反過來影響肝的疏泄功能，加重肝氣郁結(jié)等病理變化。如《靈樞·本神》所說，“肝氣虛則恐，實(shí)則怒”，肝郁證多因情志不遂，或受到精神刺激或因病邪侵?jǐn)_所致。常見癥狀主要有：情志抑郁，多疑善慮，易怒，善太息，脅肋脹痛無定處、時(shí)作時(shí)止等，尤以精神情緒異常突出，研究已經(jīng)證明肝郁證多伴有認(rèn)知功能改變[1-2]。

表2　正常對照組歡快音樂刺激高激活的腦區(qū)

肝氣郁結(jié)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究很多，如：分子生物學(xué)、生化檢查、微循環(huán)檢測、自主神經(jīng)功能檢查、情緒量表、個(gè)性測驗(yàn)等從多個(gè)方面來研究揭示中醫(yī)肝氣郁結(jié)的本質(zhì)。在解剖結(jié)構(gòu)對應(yīng)功能腦區(qū)方面的研究目前很少。騰晶[3]等利用腦電信號非線性分析的方法研究肝氣郁結(jié)證腦區(qū)腦電非線性動(dòng)力學(xué)特性的變化特點(diǎn)，王愛成[4]和劉子旺[5]等用PET腦功能技術(shù)初步找到了肝氣郁結(jié)證相關(guān)腦區(qū)的功能定位信息，近幾年，磁共振腦功能(fMRI-BOLD)成像技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腦神經(jīng)疾病方面的研究，具有無創(chuàng)性、易操作性、高時(shí)間和空間分辨率等有點(diǎn)，尤其是在精神心理學(xué)認(rèn)知功能等方面得到廣泛應(yīng)用。鑒于肝郁證患者以情志抑郁精神癥狀為主要表現(xiàn)，本實(shí)驗(yàn)用歡快音樂刺激大腦并與正常組對比觀察腦功能改變特點(diǎn)，對其進(jìn)行研究以進(jìn)一步探討揭示肝郁證發(fā)病機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn)肝郁證患者欣賞歡快音樂時(shí)雙側(cè)額中回、雙側(cè)頂葉、右側(cè)小腦、左側(cè)楔葉和扣帶回等腦區(qū)存在顯著激活，肝郁證大腦激活腦區(qū)數(shù)量及范圍明顯小于正常組。我們推測肝郁證患者肝氣郁結(jié)，肝失疏泄，氣血不暢，不能上達(dá)神明之府，髓海不足，則大腦工作懈怠，所致參與工作的腦區(qū)比正常人明顯減少，客觀上符合肝郁證的中醫(yī)理論。劉子旺[6]等人發(fā)現(xiàn)肝郁證患者進(jìn)行漢字詞組刺激時(shí)大腦激活范圍明顯小于正常組，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。但漢字詞組刺激與本實(shí)驗(yàn)比較，參與激活的腦區(qū)的數(shù)量范圍存在一定差異，這可能與漢字詞組和歡快音樂的不同任務(wù)內(nèi)容等有關(guān)。

額葉是情感思維活動(dòng)的高級中樞，肝郁證組欣賞音樂時(shí)激活了右側(cè)額中回(BA6、BA10)、左側(cè)額中回(BA6)。正常組欣賞音樂時(shí)激活了左側(cè)額中回(BA6)、雙側(cè)中央前回(BA45)、右側(cè)中央前回(BA44)等腦區(qū)。2組相比肝郁證高激活面積明顯減少。有PET研究提示肝郁證患者左側(cè)額中回(BA6)葡萄糖代謝減低[4]，另有研究顯示左側(cè)額中回(BA9、BA10)葡萄糖代謝減低[5]，與本實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

頂葉是軀體感覺的重要中樞，肝郁證組音樂欣賞時(shí)激活了右側(cè)中央后回(BA4)，左側(cè)頂下小葉(BA4)、頂上小葉(BA7)、中央后回(BA2)、中央旁小葉(BA7)。正常組音樂欣賞時(shí)激活了左側(cè)中央后回(BA35)、右側(cè)中央后回(BA34)、中央旁小葉(BA24)。2組相比肝郁證高激活面積明顯減少。有PET研究[5]也發(fā)現(xiàn)肝郁證右側(cè)中央后回有葡萄糖代謝減低區(qū)。肝郁證的軀體感覺癥狀可能與頂葉功能改變有關(guān)。

本實(shí)驗(yàn)肝郁證和正常組均激活了左側(cè)扣帶回，扣帶回是作為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，在情感調(diào)節(jié)、認(rèn)知記憶及自我意識方面發(fā)揮著重要的作用，其功能依賴于額葉、顳葉皮質(zhì)及皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的調(diào)控。有文獻(xiàn)表明青少年抑郁癥前扣帶回與腦島、杏仁核、楔前葉網(wǎng)絡(luò)的連接會(huì)發(fā)生改變并隨著抑郁程度加重而表現(xiàn)為功能連接的減低[7]。

肝郁證組中欣賞歡快音樂時(shí)同時(shí)激活了右側(cè)小腦半球，研究發(fā)現(xiàn)小腦半球與大腦的功能區(qū)之間存在著廣泛的聯(lián)系。研究表明小腦通過與邊緣系統(tǒng)的聯(lián)絡(luò)，在情緒認(rèn)知加工過程中發(fā)揮著重要作用。楔葉的激活與想象幻覺有關(guān)，與歡快音樂的內(nèi)容旋律及音韻可能有一定關(guān)系，而肝郁證組激活區(qū)只有左側(cè)楔葉(BA7)，比正常組明顯減少。

值得提出的是，盡管肝郁證與抑郁癥在情緒情志方面臨床表現(xiàn)類似，多數(shù)的抑郁癥和肝郁證存在相互交叉性。但兩者仍屬于不同的體系，診斷標(biāo)準(zhǔn)和方法不能完全等同，肝郁證發(fā)病機(jī)制目前也未完全清楚。國內(nèi)外關(guān)于抑郁癥的磁共振腦功能方面的研究很多，特別是青少年抑郁癥的研究[8-9]、音樂治療抑郁癥[10-13]、音樂治療與認(rèn)知和情緒的關(guān)系[14-15]等。而關(guān)于肝郁證音樂欣賞過程中的腦功能研究未見報(bào)道，本實(shí)驗(yàn)初步探索發(fā)現(xiàn)了肝氣郁結(jié)與正常組比較相應(yīng)腦區(qū)激活的變化規(guī)律，為中醫(yī)整體水平研究肝氣郁結(jié)證提供了客觀的可視性的數(shù)據(jù)和資料。對進(jìn)一步研究中醫(yī)肝氣郁結(jié)的實(shí)質(zhì)起到重要幫助作用，間接對中醫(yī)臨床肝氣郁結(jié)患者診治提供了參考價(jià)值。

[1]孔軍輝,李雪,姚守志,等.肝郁脾虛型慢性疲勞綜合征患者的認(rèn)知功能特點(diǎn)[J].中國行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2006,15(6):492-493.

[2]杜貴友,趙雍,工秀榮,等.天麻促智沖劑對“肝郁型血瘀”大鼠血液流變學(xué)及腦缺血再灌注小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙的影響[J].中國中藥雜志,1999,24(10):626-628.

[3]滕晶，王玉來，姚斌，等.肝氣郁結(jié)證患者腦電非線性分析的研究[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,32(5):378-382.

[4]王愛成，王玉來，李柏，等.肝氣郁結(jié)證相關(guān)腦區(qū)的正電子發(fā)射斷層成像[J].中華中醫(yī)藥雜志，2005，20(8):479-481.

[5]劉子旺，王玉來,尹嶺，等。肝氣郁結(jié)證患者正電子發(fā)射斷層成像研究[J].臨床研究,2007,13(3):281-282.

[6]劉子旺，王玉來，王愛成，等.肝氣郁結(jié)證患者漢字詞組聽覺工作記憶功能磁共振成像研究[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2008,31(10):664-667.

[7]Colm G.Connolly，Jing Wu，et al.Resting-State Functional Connectivity of Subgenual Anterior Cingulate Cortex in Depressed Adolescents[J].Biol Psychiatry.2013,74(12)：898-907.

[8]Kathryn R.Cullen，M.D，Dylan G.Gee，et al.A Preliminary Study of Functional Connectivity in Comorbid Adolescent Depression[J].Neurosci Lett.2009,460(3):227-231.

[9]Yun Gong，Lili Hao，Xiyan Zhang，et al.Case-control resting-state fMRI study of brain functioning among adolescents with first-episode major depressive disorder[J].Shanghai Archives of Psychiatry,2014,26(4):207-215.

[10]Jaakko Erkkil?，Christian Gold，J?rg Fachner，et al.The effect of improvisational music therapy on the treatment of depression：protocol for a randomised controlled trial[J].BMC Psychiatry,2008,8:50.

[11]Sabine Aust，Karin Filip，Stefan Koelsch，et al.Music in depression：Neural correlates of emotional experience in remitted depression[J].World J Psychiatr,2013,3(2):8-17.

[12]Van Assche E，De Backer J，Vermote R.Music therapy and depression[J].Tijdschr Psychiatr，2015,57(11):823-829.

[13]Ramirez R，Palencia-Lefler M，Giraldo S，et al.Musical neurofeedback for treating depression in elderly people[J].Front Neurosci,2015,9:354.

[14]Carlson E，Saarikallio S，Toiviainen P，et al.Maladaptive and adaptive emotion regulation through music：a behavioral and neuroimaging study of males and females[J].Front Hum Neurosci，2015,9:466.

[15]Tai SY，Wang LC，Yang YH.Effect of music intervention on the cognitive and depression status of senior apartment residents in Taiwan[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2015,11:1449-1454.

(2015-09-06收稿責(zé)任編輯：徐穎)

The Difference of Brain Function Activation Mode between Liver Stagnation Patients and Healthy People while Hearing Cheerful Music

Liu Ming1,Liu Ziwang2,Zhao Jing1,Chen Yunxiang1,Pang Ran1,Wang Zhiqun1

(1 Dongfang Hospital of Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100078,China; 2 The Third HospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100039,China)

Objective:To investigate the difference of brain function activation mode between liver stagnation patients and healthy people while hearing cheerful music by using the blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging (BOLD-FMRI) technique,which aims to reveal the pathology and physiology of liver depression syndrome from the perspective of photography.Methods:To choose 16 cases of patients with liver depression syndrome and no other confirmed disease.Also to choose 16 cases of normal people into control group,and match the age and gender with the patient group.Using block design,all the participants enjoy cheerful music while performing BOLD-FMRI examination.After statistics analysis,differences between activated brain regions and the activation patterns between liver depression syndrome group and the normal control group were discussed.Results:Liver depression syndrome group presented significant activation in bilateral middle frontal gyrus,bilateral parietal lobe,right cerebellum,and on the left cuneus and left cingulate cortex.Normal control group presented significant activation in the bilateral precuneus,precentral gyrus and postcentral gyrus,right paracentral lobule,left tongue gyrus and cuneus.The scope of activated brain regions is significantly smaller in liver depression syndrome group than the control group.Conclusion:The study found that liver depression syndrome patients and healthy people′s brain presented significant different activation pattern when in response to cheerful music,thus further confirming the abnormal brain pattern in patients with liver depression syndrome.Also,this provides objective evidence to clarify the pathogenesis of liver depression syndrome.

Music appreciation; Brain Function MRI; Liver depression syndrome

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目——基于磁共振關(guān)鍵技術(shù)的阿爾茨海默病腦網(wǎng)絡(luò)異常和血流灌注相關(guān)性研究(編號：81370037)；北京市自然科學(xué)基金項(xiàng)目——阿爾茨海默病大腦半球間功能與結(jié)構(gòu)連接異常模式及認(rèn)知相關(guān)性研究(編號：7153166)

劉明(1964.03—)，男，本科，學(xué)士，副主任技師，研究方向：功能磁共振成像技術(shù)，E-mail：liuming2801@sohu.com

王志群(1975.07—)，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：神經(jīng)影像學(xué)，E-mail：wangzhiqun@126.com

R256.4

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.069