邱智輝　黃毅斌　陳春雷　鄧　樂　劉　凡　張美平　范建喜

(1 廣東醫(yī)學院附屬深圳市第三人民醫(yī)院，深圳，518000； 2 廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市中醫(yī)醫(yī)院，深圳，518000；3 泉州市南安中醫(yī)醫(yī)院，泉州，362000)

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自擬丹皮湯治療病毒性肝炎肝硬化的臨床研究

邱智輝1黃毅斌2陳春雷3鄧樂1劉凡1張美平1范建喜1

(1 廣東醫(yī)學院附屬深圳市第三人民醫(yī)院，深圳，518000； 2 廣州中醫(yī)藥大學附屬深圳市中醫(yī)醫(yī)院，深圳，518000；3 泉州市南安中醫(yī)醫(yī)院，泉州，362000)

目的：探討自擬丹皮湯治療病毒性肝炎肝硬化的臨床療效。方法：運用隨機數(shù)字表法將106例病毒性肝炎肝硬化患者分為2組(每組53例)，對照組患者應用抗病毒西藥進行治療，研究組在對照組基礎上加用自擬丹皮湯，比較2組患者用藥前后的中醫(yī)證候積分、肝功能指標變化。結果：研究組治療后的ALT、AST、TBIL、ALB水平均明顯低于對照組，P<0.05。研究組治療后的MPV、SPV、脾長度、脾厚度值均較治療前明顯降低，并且與對照組比較均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究組治療后的中醫(yī)證候評分、CLDQ評分明顯低于對照組，P<0.05。研究組的治療總有效率為98.11%，顯著高于對照組的83.02%(P<0.05)。治療后，2組的TGF-β1水平均明顯降低，且研究組治療后的TGF-β1水平顯著低于對照組(P<0.05)。結論：自擬丹皮湯輔助治療病毒性肝炎肝硬化，能有效改善患者的臨床癥狀及體征，改善肝功能，對抗肝纖維化過程。

病毒性肝炎；肝硬化；丹皮湯

肝硬化是多種慢性肝病發(fā)展到終末期的結果，臨床以病毒性肝炎肝硬化最為常見。據(jù)統(tǒng)計資料顯示[1]，慢性乙型肝炎患者每年約有2%～6%會發(fā)展為肝硬化，而乙型肝炎肝硬化患者的原發(fā)性肝細胞癌發(fā)病率又高達4.8%，并且肝細胞癌的發(fā)病率還會隨著病程的延長而升高。因此，積極預防、治療病毒性肝炎肝硬化，對于減輕患者痛苦，改善患者預后具有重大意義。中醫(yī)治療肝病的歷史悠久，我院應用自擬丹皮湯治療病毒性肝炎肝硬化取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料將2013年10月至2015年9月在我院深圳市中醫(yī)醫(yī)院就診的106例病毒性肝炎肝硬化患者作為研究對象。1)納入標準：均符合《病毒性肝炎的診斷標準》[2]中的病毒性肝炎診斷標準，及《肝硬化的診斷標準和治療方案》[3]制定的肝硬化診斷標準；年齡>18歲且<70歲；有抗病毒指征；對研究知情了解，并簽署了知情同意書。2)排除標準：ALT(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)及TBIL(總膽紅素)均超出正常值2倍以上者；Child-Pugh肝硬化分級C級大于12分者；合并頑固性腹水、肝性腦病、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征及出血傾向者；非病毒性肝炎引起的肝硬化；合并嚴重內(nèi)分泌、精神神經(jīng)、造血系統(tǒng)、心膽腎疾病者；哺乳期及妊娠期女性。運用隨機數(shù)字表法將106例患者分為2組(每組53例)：研究組男33例，女20例，平均年齡(51.30±11.35)歲，其中乙型肝炎46例，丙型肝炎7例，病毒性肝炎病程3～28年，平均病程(10.25±8.71)年；對照組男34例，女19例，平均年齡(52.01±10.41)歲，其中乙型肝炎47例，丙型肝炎6例，病毒性肝炎病程2～27年，平均病程(10.54±7.98)年。2組患者的一般資料比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可進行比較。

1.2治療方法對照組實施常規(guī)對癥、保肝治療，如應用甘草酸二銨、還原型谷胱甘肽等，并口服拉米夫定(安徽貝克生物制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20103618)，劑量為1片/次，1次/d，持續(xù)用藥12個月。研究組在對照組治療基礎上，加用自擬丹皮湯，基礎方組成：牡丹皮18 g，瓜蔞仁9 g，桃仁泥18 g，樸硝18 g，大黃30 g，赤芍18 g，當歸9 g，川芎18 g，甘草10 g，五靈脂9 g組成。并隨證加減，肝蘊熱毒者，加水牛角、黃連；血瘀阻絡者，加田七粉沖服；肝脾腫大者，加莪術、三棱、穿山甲；面色少華、萎黃者，加龜甲膠、阿膠；水瘀搏結、大小便不暢者，加大腹皮、土鱉蟲、柳根白皮；氣水互結者，加木香、柴胡、大白；肝腎陰虛者，加生地黃、蒸首烏、烏梅肉、杭白芍；脾腎陽虛者，加桂枝、附片、炙甘草、炮姜、海馬、海龍、紫河車。以水煎煮，煎煮2次，合并藥汁后分早晚2次服用，1劑/d，持續(xù)用藥12個月。

1.3觀察指標1)治療前后，對2組患者進行肝功能指標測定，指標包括ALT、AST(谷草氨酸)、ALB(白蛋白)、TBIL，并測定TGF-β1(轉(zhuǎn)化生長因子-β1)。2)治療前后應用B超診斷儀對2組患者的MPV(門靜脈內(nèi)徑)、SPV(脾靜脈內(nèi)徑)、脾厚度、脾長度進行測量。3)治療前后，分別對2組患者的中醫(yī)證候進行評分。4)應用CLDQ(慢性肝病疾病特異性量表)評估2組患者治療前后的肝病程度進行評分。5)治療前后，對2組患者進行乙肝、丙肝病毒DNA檢測。6)觀察2組患者用藥過程中的不良反應表現(xiàn)。

1.4療效標準療效標準參考《中藥新藥臨床研究指導原則》相關內(nèi)容擬定：治療后，臨床癥狀及體征顯著減輕，證候積分降幅超過70%為顯效；治療后，臨床癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，證候積分降幅在30%～70%之間為有效；臨床癥狀及體征無好轉(zhuǎn)或有加重，證候積分降幅不足30%為無效。總有效=顯效+有效。

1.5統(tǒng)計學方法研究數(shù)據(jù)處理用SPSS 21.0軟件，計數(shù)資料比較進行卡方檢驗，計量資料比較進行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1肝功能指標變化治療后，2組的各項指標均明顯降低，且研究組治療后的ALT、AST、TBIL、ALB水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1　治療前后的肝功能指標比較±s)

注：*表示與本組治療前比較，P<0.05；△表示與對照組比較，P<0.05。下表同。

2.2B超檢查結果研究組治療后的MPV、SPV、脾長度、脾厚度值均較治療前明顯降低，并且與對照組比較均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　治療前后的B超檢查結果對比±s)

2.3中醫(yī)證候評分、CLDQ評分治療后，研究組和對照組的中醫(yī)證候評分、CLDQ評分均較治療前明顯降低，且研究組的中醫(yī)證候評分、CLDQ評分明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　中醫(yī)證候評分與CLDQ評分變化，分)

2.4臨床療效研究組治療顯效12例、有效40例、無效1例，總有效率為98.11%，對照組顯效4例、有效40例、無效9例，總有效率83.02%，組間比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療期間，2組患者均未發(fā)生明顯不良反應。

2.5TGF-β1水平變化2組患者治療前的TGF-β1水平比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，2組的TGF-β1水平均明顯降低，且研究組治療后的TGF-β1水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4　2組患者治療前后的TGF-β1水平比較

3　討論

病毒性肝炎肝硬化，指的是肝炎病毒感染后長期反復作用所引起的肝細胞彌漫性實質(zhì)性病變。西醫(yī)治療病毒性肝炎多主張采用綜合性治療措施，如抗纖維化治療、病因治療、對癥治療等。國內(nèi)有文獻報道[4]，對乙型肝炎肝硬化患者應用拉米夫定，能有效抑制病毒活性，減少星狀細胞激活和膠原纖維合成，從而避免肝纖維化進一步發(fā)展。但是從臨床實際應用情況來看，單用拉米夫定往往難以獲得理想的效果。

肝臟在人體中發(fā)揮著調(diào)節(jié)血液、調(diào)暢氣機、促進脾胃運化等重要生理功能。肝硬化為肝體之病，肝體陰用陽，以柔韌之體行剛強之用，肝體硬化則肝用不及，肝用不及則肝體硬化加劇[5]。肝硬化在中醫(yī)學中屬膨脹、痞證、脅痛范疇，其病機主要為濕熱疫毒滯留，導致血瘀阻絡、氣陰兩虛。病毒性肝炎肝硬化的病因為濕熱疫毒，其病理基礎為血瘀阻絡，內(nèi)因則主要為正氣虛弱，濕熱瘀毒為標，肝陰脾陽虧虛為本[6]。有學者認為[7]，肝硬化的發(fā)生是虛、毒、濁共同作用所致，而濁邪又是致病的主要因素，其既是因又是果。還有學者認為肝硬化是因蟲毒、濕熱邪毒、酒毒等久侵肝臟而致肝脾腎受損，水蓄、血瘀、氣滯而發(fā)病，是為標實本虛之證[8]。雖然不同學者對肝硬化病機病因的認識各不相同，但基本上都贊同標實本虛、正虛血瘀是本病的基本病機。

丹皮湯出自《外科大成》，主要由牡丹皮、瓜蔞仁、桃仁泥、樸硝、大黃組成，主治胃癰、腸癰、腹腫痞堅，按之即痛，脈遲而緊者，膿未成也；腹濡而痛，少腹急脹，時時下膿，毒未解者，是中醫(yī)治療內(nèi)癰的經(jīng)典方劑[9]。內(nèi)癰為熱毒結血而成，毒去則血熱隨去，丹皮湯中的牡丹皮具有活血化瘀、清熱涼血之功效，與桃仁合用可破血結，下氣血之結，結除則癰散[10]。牡丹皮的主要活性成分為丹皮酚，現(xiàn)代藥理學研究顯示丹皮酚具有良好的抗菌、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、改善微循環(huán)、降壓等作用[11]。在本次研究中，我科在丹皮湯基礎上增加了赤芍、當歸、川芎，以發(fā)揮養(yǎng)血活血之功效，五靈脂入肝經(jīng)，具有散血、和血、止痛功效。在此基礎上上辨證加減，對于肝蘊熱毒者加水牛角、黃連，以瀉火解毒、清熱燥濕，對血瘀阻絡者加田七粉，以散瘀血，對肝脾腫大者加莪術、三棱、穿山甲，以發(fā)揮活血散結、行氣止痛、破血祛瘀之功效，對面色少華者，加龜甲膠、阿膠，以滋陰潤燥，對水瘀搏結者加大腹皮、土鱉蟲、柳根白皮，以下氣寬中，行水消腫，對氣水互結者加木香、柴胡、大白，以透表泄熱，疏肝解郁，對肝腎陰虛者加生地黃、蒸首烏等，以滋陰補腎，對脾腎陽虛者加桂枝、附片、炙甘草等，以溫經(jīng)通脈，助陽化氣。全方共奏活血化瘀、瀉火解毒、滋陰補腎之功效。研究結果顯示研究組治療后的腎功能指標、MPV、SPV、脾長度、脾厚度值、中醫(yī)證候評分、CLDQ評分明顯低于對照組，治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這一結果與曹文智等[12]的文獻報道結果相符。說明中藥丹皮湯辨證加減治療病毒性肝炎肝硬化能有效減輕臨床癥狀體征，改善腎功能，提高臨床療效。

肝炎發(fā)展為肝硬化的過程中，肝纖維化是必須經(jīng)歷的中間環(huán)節(jié)，所以現(xiàn)代醫(yī)學治療肝硬化提倡通過抗纖維化治療來控制肝硬化的發(fā)展[13]。在肝纖維化過程中，由于肝細胞不斷發(fā)生炎性反應、壞死，細胞外基質(zhì)的合成速度超過了降解速度，所以會在肝內(nèi)出現(xiàn)大量的纖維結締組織沉積[14]。如果肝纖維化過程持續(xù)進行，則會引起肝小葉結構變化，形成假小葉，最終形成肝硬化。因此，在現(xiàn)代醫(yī)學中，抗纖維化一直都是預防和延緩肝硬化進程的關鍵所在[15]。在肝炎肝硬化的發(fā)生、發(fā)展進程中，TGF-β1會持續(xù)升高，其反映了肝臟細胞外基質(zhì)正在不斷沉積。既往已有多項研究證實TGF-β1與肝硬化、肝纖維化的嚴重程度存在明顯的正相關關系[16]。另外還有動物實驗研究顯示丹皮湯能夠有效抑制肝星狀細胞的活化過程，抑制TGF-β1的分泌，對抗肝纖維化進展[17]。本次研究結果顯示，2組患者治療后的TGF-β1水平均明顯降低，但是研究組治療后的TGF-β1水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這也證實了本次研究所應用的自擬丹皮湯確實具有抗肝纖維化的作用。

綜上所述，自擬丹皮湯輔助治療病毒性肝炎肝硬化，能有效改善患者的臨床癥狀及體征，改善肝功能，對抗肝纖維化過程，且無不良反應，臨床應用優(yōu)勢顯著，值得推廣。

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(2015-12-14收稿責任編輯：徐穎)

Clinical Study of Danpi Decoction in the Treatment of Viral Hepatitis with Cirrhosis

Qiu Zhihui1, Huang Yibin2, Chen Chunlei3, Deng Le1, Liu Fan1, Zhang Meiping1, Fan Jianxi1

(1 The Third People′s Hospital of Guangdong Medical College, Shenzhen 518000, China; 2 Shenzhen Hospital of traditionalChinesemedicine,theAffiliatedHospitalofGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Shenzhen518000,China; 3NananChinesemedicinehospital,Quanzhou362000,China)

Objective:To discuss the curative effect of Danpi (Moutan Cortex) Decoction in the treatment of cirrhosis due to viral hepatitis. Methods: A hundred and six cases of patients with cirrhosis due to viral hepatitis were ramdomly divided into two groups by random number table (53 cases of each group). Patients in the both control and study group were treated with Western medicine for antiviral treatment and those in the study group was additionally treated with Danpi Decoction. Changes of TCM syndrome integral, liver function index of patients in the both groups before and after the treatment were compared. Results: ALT, TBIL, AST, and ALB levels of the study group after treatment were significantly lower than those of the control group (P<0.05). MPV, SPV, spleen length and spleen thickness of the study group were significantly decreased than those before the treatment and those of the control group with significant differences (P<0.05). The TCM syndrome score and CLDQ score of the study group after treatment were significantly lower than those of the control group (P<0.05). After the treatment, the TGF-β1 levels of both the groups were significantly decreased, and the level in the study group was significantly lower than that in the control group (P<0.05). Conclusion: Danpi Decoction may help the treatment of liver cirrhosis due to viral hepatitis and it may effectively improve the clinical symptoms and signs, enhance liver function and prevent liver fibrosis.

Viral hepatitis; Liver cirrhosis; Danpi (Moutan Cortex) Decoction

深圳市2015年度科技創(chuàng)新計劃基礎研究項目(編號：2015-170)

邱智輝(1974.09—)，男，本科，副主任醫(yī)師，主要從事中醫(yī)內(nèi)科，E-mail：sanhonggm2008@163.com

R242；R657.3+1

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.023