王　穎　謝培鳳　關(guān)　崧　趙翠芳

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京，100078)

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固腎合劑治療氣陰兩虛絡(luò)脈瘀結(jié)型糖尿病腎病臨床觀察

王穎謝培鳳關(guān)崧趙翠芳

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京，100078)

目的：探討固腎合劑治療氣陰兩虛脈絡(luò)瘀結(jié)型糖尿病腎病的臨床療效。方法：選擇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的糖尿病腎病患者117例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組62例和對(duì)照組55例，均予常規(guī)基礎(chǔ)治療，治療組同時(shí)加用固腎合劑，對(duì)照組同時(shí)服用安博維，治療8周；比較2組中醫(yī)臨床癥狀、24 h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白定量、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)等指標(biāo)改善情況。結(jié)果：固腎合劑治療組與安博維對(duì)照組比較，2組癥狀積分用藥前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。糖尿病腎病腎功能評(píng)定，2組臨床控制率分別為治療組29.03%，對(duì)照組32.73%，2組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組24 h尿微量白蛋白、24 h尿蛋白、空腹血糖、餐后2 h血糖用藥前后水平比較，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中醫(yī)證候療效評(píng)定，2組顯效率治療組為19.35%，對(duì)照組為21.82%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：固腎合劑在改善氣陰兩虛絡(luò)脈瘀結(jié)型糖尿病腎病的臨床癥狀、降低蛋白尿等方面與厄貝沙坦療效相當(dāng)。

糖尿病腎??；固腎合劑；尿微量白蛋白

糖尿病腎病(Diabetic Nephropathy，DN)是臨床常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，病變部位以腎小球血管損害為主，是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥。目前我國(guó)有九千多萬(wàn)糖尿病患者[1]，DN患病率也隨之升高。DN早期腎小球呈高濾過(guò)狀態(tài)，間斷逐漸出現(xiàn)蛋白尿或微量白蛋白尿，而后出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿，之后腎小球?yàn)V過(guò)率下降，開始出現(xiàn)腎功能不全，最后發(fā)展為尿毒癥[2-3]。DN的終末期，內(nèi)科藥物治療基本無(wú)效。因此，我們應(yīng)盡早干預(yù)DN早中期階段。本課題從2013年9月至2015年3月，應(yīng)用固腎合劑對(duì)中醫(yī)辨證屬于氣陰兩虛絡(luò)脈瘀結(jié)型的DN早、中期患者進(jìn)行了干預(yù)，取得了滿意的療效。

1　資料與方法

1.1一般資料117例患者均為2013年9月至2015年3月本院內(nèi)分泌科門診及住院部患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組62例和對(duì)照組55例。2組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、生命體征、用藥史、病例入組癥狀、用藥前實(shí)驗(yàn)室檢查等經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)尿蛋白≤3.5 g/24 h，血漿白蛋白>30 g/L；中醫(yī)符合氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～70歲；空腹血糖(FBS)≤7.8 mmol/L，餐后2 h血糖(PBS-2H)≤11.1 mmol/L，HBA1C<8%；血壓(BP)<140/90 mmHg；血肌酐正常；曾使ACEI或ARB者需停藥1個(gè)月以上。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病急性并發(fā)癥及泌尿系感染者；合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全和造血系統(tǒng)疾病者；患有精神疾病不能配合者；對(duì)本觀察藥物組成成分過(guò)敏者；妊娠或哺乳期婦女；近1個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.4治療方法治療組與對(duì)照組均給予糖尿病教育，糖尿病飲食及優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，嚴(yán)格控制血糖。治療組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上予固腎合劑(黃芪、三七、鬼箭羽等)1劑/d，分2次服用，對(duì)照組在基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)上予安博維(厄貝沙坦0.15 g)1片/次，1次/d。2組患者均以治療8周為1個(gè)療程，1個(gè)療程后統(tǒng)計(jì)療效。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1中醫(yī)臨床癥狀神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸軟、少氣懶言、自汗、盜汗、五心煩熱、口唇紫暗等主要癥狀參照中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病(消渴病)專業(yè)委員會(huì)修訂的消渴病辨證參考標(biāo)準(zhǔn)制定。

1.5.2療效性指標(biāo)觀察治療前后2組患者24 h尿微量白蛋白或24 h尿蛋白定量的變化。

1.5.3監(jiān)控指標(biāo)觀察空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)。

1.5.4安全性指標(biāo)血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖、肝功能(ALT、AST)、腎功能(Cr、Bun)。

1.6療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲AIPRI研究中采用的聊下評(píng)價(jià)方法及中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病(消渴病)專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定，分中醫(yī)證候療效評(píng)定與腎功能評(píng)定2部分。DN腎功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床控制：24 h尿微量白蛋白<30 mg，或24 h尿蛋白定量<1.5 g，腎功能正常。顯效：24 h尿微量白蛋白或24 h尿蛋白定量減少≥50%，腎功能正常。有效：24 h尿微量白蛋白或24 h尿蛋白定量減少≥20%，腎功能正常或基本正常(與正常值相差不超過(guò)15%)。無(wú)效：不能達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)積分法判定中醫(yī)癥狀療效。療效指數(shù)(n)=(療前積分-療后積分)/療前積分×100%。臨床控制：臨床癥狀消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%。顯效：臨床癥狀明顯減輕，療效指數(shù)≥70%。有效：臨床癥狀減輕，療效指數(shù)≥30%。無(wú)效：臨床癥狀無(wú)明顯減輕或加重，療效指數(shù)<30%。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SAS9.12統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。定量指標(biāo)用均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差、最小值和最大值描述；技術(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，等級(jí)指標(biāo)前后比較用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，2組等級(jí)資料比較用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布時(shí)，組內(nèi)治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組件比較用成組t檢驗(yàn)，若不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)及Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.12組臨床癥狀比較治療組與對(duì)照組癥狀比較結(jié)果顯示：2組癥狀積分用藥前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1　2組癥狀總積分的比較

2.22組療效性指標(biāo)比較DN腎功能評(píng)定，2組臨床控制率分別為治療組29.03%，對(duì)照組32.73%，2組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組DN腎功能療效評(píng)價(jià)

2組24 h尿微量白蛋白用藥前后水平比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組44.48 mg/24 h，對(duì)照組28.78 mg/24 h，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.884 9，P>0.05)。見表3。

表3　2組24 h尿微量白蛋白水平的比較

2組24 h尿蛋白用藥前后水平比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組83 mg/24 h，對(duì)照組71 mg/24 h，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.302 4，P>0.05)。見表4。

表4　2組24 h尿蛋白水平的比較

2.32組監(jiān)控指標(biāo)比較2組空腹血糖用藥前后比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組0.13 mmol/L，對(duì)照組0.01 mmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.076，P>0.05)。見表5。

表5　2組空腹血糖用藥前后的比較

2組餐后2 h血糖用藥前后比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組0.32 mmol，對(duì)照組0.29 mmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.1450，P>0.05)。見表6。

表6　2組餐后2 h血糖用藥前后的比較

2.4中醫(yī)證候療效評(píng)定2組顯效率治療組為19.35%，對(duì)照組為21.82%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7　2組中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)

2.5安全性比較2組治療后監(jiān)測(cè)肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、心電圖等，均未出現(xiàn)肝腎功能、血、尿、便常規(guī)異常，提示2組藥物均安全可靠。

3　討論

中醫(yī)歷代醫(yī)家對(duì)于DN的描述，多為消渴病繼發(fā)的水腫、脹滿、尿濁、關(guān)格等[4]。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為氣陰兩虛是DN主證[5]。呂仁和教授[6]把消渴病繼發(fā)的水腫、尿濁等癥命名為消渴病腎病。呂教授認(rèn)為消渴病腎病病位主要在腎，腎元受損，絡(luò)脈瘀阻貫穿疾病始終。消渴病腎病早期的病機(jī)為陰虛熱結(jié)，日久則耗氣傷陰，而至氣陰兩虛，經(jīng)脈失于濡養(yǎng)，由虛至瘀，而至血脈不活，絡(luò)脈瘀阻。消渴病腎病中期則是在氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀阻的基礎(chǔ)上，腎氣進(jìn)一步虧虛，氣虛及血，陰損及陽(yáng)，而致氣血陰陽(yáng)俱虛，血行不利，而致水飲內(nèi)停，日久生痰，最終痰濕血瘀互結(jié)[7]。因此在我們運(yùn)用具有益氣養(yǎng)陰，化瘀通絡(luò)作用的固腎合劑治療DN早中期。方中黃芪主要成分為黃芪皂苷、黃芪多糖等，臨床上有降糖、減少尿蛋白的作用[8]。專家認(rèn)為黃芪能改善DN患者腎功能，療效與ACEI或ARB相似[9]。能提高糖尿病大鼠腎皮質(zhì)Na+,K+-ATPase的活性，對(duì)糖尿病大鼠的腎功能有一定的保護(hù)作用[10]。三七性溫，味甘微苦，歸肝胃經(jīng)，有化瘀止血的療效，其主要成分是三七總皂苷，有研究表明三七總皂苷可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激抑制足細(xì)胞凋亡而對(duì)STZ誘導(dǎo)的大鼠DN起到保護(hù)作用[11]，張征宇等研究表明[12]，三七總苷注射液可有效改善DN患者的腎功能。施燕等[13]認(rèn)為三七總皂苷能夠有效的防治DN，可能與其降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及升高骨形成蛋白-7(BMP-7)相關(guān)。臨床上有學(xué)者將黃芪與三七注射液聯(lián)用治療DN，結(jié)果顯示能有顯著減少尿蛋白排泄[14]。鬼箭羽性微寒，味酸甘澀，具有痛經(jīng)活血的作用[15]，能有效降糖、調(diào)血脂、調(diào)免疫等[16]，張威等學(xué)者研究表明[17]，復(fù)方鬼箭羽合劑能夠防治DN腎小球硬化作用，是通過(guò)調(diào)節(jié)Smad4和Smad7蛋白表達(dá)完成的。楊敏、張麗芬等[18-20]等研究表明黃芪衛(wèi)矛合劑能減少腎小球合成和分泌LN和IV型膠原，減少DN大鼠腎組織中VACM-1表達(dá)，從而對(duì)達(dá)到保護(hù)腎組織的作用。

本課題采用固腎合劑治療證屬氣陰兩虛脈絡(luò)瘀結(jié)型DN，結(jié)果顯示，固腎合劑治療組與厄貝沙坦對(duì)照組比較，2組癥狀積分用藥前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。DN腎功能評(píng)定，2組臨床控制率分別為治療組29.03%，對(duì)照組32.73%，2組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組24 h尿微量白蛋白用藥前后水平比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組組44.48 mg/24 h，對(duì)照組組28.78 mg/24 h，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.884 9，P>0.05)。2組24 h尿蛋白用藥前后水平比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組83 mg/24 h，對(duì)照組71 mg/24 h，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.302 4，P>0.05)。2組空腹血糖用藥前后比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組0.13 mmol/L，對(duì)照組0.01 mmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.076，P>0.05)。2組餐后2 h血糖用藥前后比較，2組用藥前后差值(用藥前-用藥后)的中位數(shù)分別為治療組0.32 mmol，對(duì)照組0.29 mmol/L，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.1450，P>0.05)。中醫(yī)證候療效評(píng)定，2組顯效率治療組為19.35%，對(duì)照組為21.82%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

因此，固腎合劑在改善氣陰兩虛絡(luò)脈瘀結(jié)型DN的臨床癥狀、降低蛋白尿等方面與厄貝沙坦療效相當(dāng)，說(shuō)明其在保護(hù)DN患者腎功能、延緩病情進(jìn)展方面療效肯定。

[1]Yang Wenying,Lu Juming,Weng Jianping.Prevalence of diabetes among men and women in China[J].New Eng J Med,2010，362(12)：1090.

[2]劉華,沈穎,師紅林,等.前列地爾脂球載體制劑(Lipo PGEI)治療老年糖尿病腎病的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2010，37(23)：4566-4567.

[3]沙文剛.苯那普利聯(lián)合羅格列酮治療43例糖尿病腎病患者的療效觀察[J].現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2010，37(15)：2938-2939.

[4]田風(fēng)勝,蘇秀海,王元松.糖尿病腎病中醫(yī)病名規(guī)范化研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2009，24(11)：1424-1425.

[5]王權(quán),李靖.黃芪注射液聯(lián)合川芎嗪粉針治療糖尿病腎病臨床觀察[J].世界中醫(yī)藥,2013，8(2)：169-171.

[6]呂仁和,趙進(jìn)喜,王越,等.糖尿病腎病臨床研究述評(píng)[J].北京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),1994，17(2)：2-6.

[7]李俊美.呂仁和教授治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)[J].四川中醫(yī),2009，27(5)：1-3.

[8]陳國(guó)輝,黃文鳳.黃芪的化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J].中國(guó)新藥雜志,2008，17(17)：1482-1485.

[9]劉儀紅,田浩明.黃芪治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2007，7(10)：715-727.

[10]陳遠(yuǎn)壽,高原,蘭金蘭.黃芪對(duì)大鼠糖尿病早期內(nèi)源性洋地黃樣因子和腎皮質(zhì)Na+,K+-ATPase活性的影響[J].四川中醫(yī),2004，22(3)：16-18.

[11]孫文,馮麗園,趙宗江,等.三七總皂苷干預(yù)糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激及祖細(xì)胞凋亡機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2011，26(5)：1062-1066.

[12]張征宇,孫澍彬.三七總苷注射液輔助治療早期糖尿病腎病患者的療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2005，7(6)：407-409.

[13]施燕,屠慶年.三七總苷對(duì)糖尿病腎病模型大鼠血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及骨形成蛋白-7的影響[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2007，26(5)：477-480.

[14]李必迅,鐘立新,余紅,等.三七及黃芪注射劑聯(lián)用對(duì)中老年2型糖尿病腎病的作用[J].醫(yī)學(xué)文選,2005，24(5)：658-660.

[15]郎素梅,朱丹妮,余伯陽(yáng),等.中藥鬼箭羽降糖有效部位的藥效學(xué)和化學(xué)研究[J].中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2003，34(2)：128-131.

[16]張麗芬,趙進(jìn)喜.中藥鬼箭羽研究近況[J].中國(guó)中藥雜志,2005，30(24)：1895-1898.

[17]張威,甄仲,黃文政,等.復(fù)方鬼箭羽合劑對(duì)糖尿病腎病大鼠腎組織Smad4、Smad7的影響[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2011，21(3)：129-132.

[18]王瑋，張淑珍，杜鵑，等.腎炎康復(fù)片聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥，2014,9(5)：707-709.

[19]張麗芬,呂仁和,黃文政,等.黃芪衛(wèi)矛合劑對(duì)糖尿病腎病大鼠腎小球內(nèi)皮細(xì)胞VACM-1表達(dá)的影響[J].中藥藥理與臨床,2014，30(1)：99-101.

[20]張麗芬,楊敏,趙進(jìn)喜,等.黃芪衛(wèi)矛合劑對(duì)糖尿病腎病大鼠尿蛋白的影響[J].中國(guó)中藥雜志,2008,33(2)：212-214.

(2015-11-22收稿責(zé)任編輯：徐穎)

Clinical Observation of Gushen Agent in the Treatment of Diabetic Kidney Disease of Qi-Yin Deficiency and Collaterals Stasis

Wang Ying, Xie Peifeng, Guan Song, Zhao Cuifang

(Dongfang Hospital Affiliated to Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China)

Objective: To explore the clinical curative effect of Gushen agent in the treatment of diabetic kidney disease of qi-yin deficiency and collaterals stasis pattern. Methods: The 117 patients with diabetic nephropathy who met selection criteria were included and were randomly divided into treatment group 62 cases and control group 55 cases by the random number table method. Both of the two groups received conventional treatment. Patients in the treatment group were additionally treated with Gushen agent at the same time and the control group at the same time for 8 weeks. TCM Clinical symptoms, 24 h urine trace albumin, 24 h urine protein quantitative, fasting plasma glucose (FPG), blood sugar 2 hours after meal (2 h PG) measures of the two groups were compared. Results: Symptoms integral of the two groups before and after medication showed no significant difference (P>0.05). Clinical control rates for renal function evaluation of patients with diabetic nephropathy of the two groups were respectively was 29.03% in the treatment group and 32.73% in the control group. Differences in curative effect of the two groups showed no statistical significance (P>0.05). 24 h urine trace albumin, 24 h urine protein, fasting blood sugar and 2 h postprandial blood sugar medicine level before and after the treatment of the two groups indicated no statistically significant difference (P>0.05). TCM Syndrome efficacy evaluation of the two groups showed the efficiency of the treatment group was 19.35% and that of the control group was 21.82% with no significant difference (P>0.05). Conclusion: Gushen agent has equal effect in relieving clinical symptoms and reducing proteinuria of diabetic nephropathy of qi-yin deficiency and collaterals stasis pattern.

Diabetic nephropathy; Gushen agent; Microalbuminuria

北京中醫(yī)藥大學(xué)自主選題資助項(xiàng)目(編號(hào)：2014-JYBZZ-JS-062)

王穎(1985.03—)，女，碩士，主治醫(yī)師，糖尿病及代謝綜合征，E-mail：wangyingcare@163.com

趙翠芳(1972.10—)，女，碩士，副主任醫(yī)師，糖尿病及其并發(fā)癥，E-mail：cuifangzhao2008@yeah.net

R242；R587.2

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.022