張軍國　王新宏　萬月強　王麗萍　孫　燕

(1 陜西省結核病防治院藥劑科,西安,710100; 2 陜西省結核病防治院內二科,西安,710100; 3 陜西省人民醫(yī)院腎臟內科,西安，710068)

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加味葶藶大棗瀉肺湯對肺結核免疫調節(jié)及臨床療效研究

張軍國1王新宏2萬月強2王麗萍2孫燕3

(1 陜西省結核病防治院藥劑科,西安,710100; 2 陜西省結核病防治院內二科,西安,710100; 3 陜西省人民醫(yī)院腎臟內科,西安，710068)

目的:觀察加味葶藶大棗瀉肺湯在提高肺結核患者臨床療效及其免疫力方面的效果和作用機制。方法:選取2015年8月至2016年1月陜西省結核病防治院收治的90例肺結核患者,隨機分成對照組和觀察組,每組45例。對照組采取2HRZE/4HR方案進行抗結核治療,同時給予保護胃黏膜、保肝的藥物以及支持治療10 d,觀察組在對照組治療的基礎上加用加味葶藶大棗瀉肺湯,2次/d,水煎,取汁100 mL,早晚分次鼻飼,2組均10 d為1個療程,1個療程后觀察2組治療的臨床療效、各免疫因子評分、藥物不良反應、臨床受益情況分析及血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平變化等情況。結果:1)治療后觀察組有效率86.67%,對照組有效率68.89%,2組有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);2)2組患者治療前各免疫功能比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療15 d后,觀察組各免疫動能均較治療前稍提高,但對照組較治療前無變化,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);3)2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應,比如可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞、血小板和血紅蛋白減少等,對照組出現(xiàn)1例(2.22%),觀察組2例(4.44%),觀察組不良反應與對照組比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),與葡萄糖注射液相比,該藥不會增加患者用藥不良反應(P>0.05)。觀察組KPS和體重變化的穩(wěn)定率和改善例數(shù)明顯高于對照組(P<0.05);4)2組患者治療前血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療15 d后,上述指標均較治療前下降,但觀察組下降更明顯。結論:加味葶藶大棗瀉肺湯可明顯改善肺結核患者抗結核治療后的免疫力,效果顯著,同時可提高其臨床療效,且不良反應及藥物不良反應并不升高,值得臨床推廣應用。

加味葶藶大棗瀉肺湯;肺結核;T淋巴細胞亞群;療效

肺結核[Pulmonary Tuberculosis(Tubercle Bacillus),TB]是由結核分支桿菌侵犯肺部引起的慢性、特異性感染性傳染病,它的主要病變表現(xiàn)為:結核結節(jié)、干酪樣壞死、空洞形成等等,臨床表現(xiàn)一般有:午后低熱、盜汗、乏力、消瘦、咳嗽、咳痰甚至咯血等。隨著生活水平的提高和科學技術水平的發(fā)達,肺結核仍然是本世紀嚴重危害人類健康的主要傳染病之一,不僅僅是全球重點關注的公共衛(wèi)生和社會問題,也是我國重點監(jiān)控的主要傳染病之一[1]。該病存在諸多危害,患者不?？人陨踔量┭?降低患者生活質量,和遠期預后,不僅給患者的生活和工作帶來諸多不便,而且對其家庭和社會帶來沉重經(jīng)濟負擔和精神壓力[2]。作為最常見和嚴重的傳染病之一,肺結核在我國患病率呈直線上升趨勢,已達到56%。根據(jù)我國第五次結核病統(tǒng)計學研究所在2010年進行全國的傳染病調查報道,估算我國人群中的活動性肺結核有大約298萬人,其中具有傳染力的有113萬,根據(jù)此發(fā)展趨勢預計到2025年結核病仍會是全球重大傳染病之一[3]。因此,盡快找到控制結核病發(fā)展的治療方式迫在眉睫,我們試圖找到一種療效顯著、不良反應少的治療方式,以期達到控制傳染性,加快痰菌陰轉,降低耐藥率的目的[4-7]?，F(xiàn)將結果報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料選取2015年8月至2016年1月陜西省結核病防治院收治的90例肺結核患者,其中,男45例,女45例,年齡45～75歲,平均年齡(49.8±7.4)歲,平均住院天數(shù)7～15 d,平均(10.0±2.3)d。將90例患者隨機分成對照組和觀察組,每組45例。2組患者在性別、年齡、病程、受教育程度和肺癌分型方面的比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05),具有可比性。見表1。

表1　2組患者一般情況的比較

1.2診斷標準所有患者符合以下標準:西醫(yī)標準參照《臨床結核病學》中關于肺結核的診斷標準[8]。中醫(yī)診斷參照《肺癆綜合診療學》中有關中“肺癆”的證型標準,即癥候為:低熱、午后多發(fā),盜汗,咳嗽伴咳痰,痰量多,呈白黏痰狀,尚易咳出,胸悶,心悸,氣喘,可聽到明顯痰鳴音,食量少,胃口不佳,腹脹,乏力,注意力不集中,困乏,大便黏稠,未成形,面色枯黃,舌苔白弱,色淡,有齒印,脈滑而緩[4]。

1.3納入標準1)均符合上述診斷并單盲原則;2)初治肺結核患者;3)符合倫理委員會準則并醫(yī)患雙方知情同意,簽署書面資料;4)無過敏史及非過敏體質。

1.4排除標準1)心力衰竭、呼吸衰竭、腎功能不全、肝性腦病、血液系統(tǒng)疾病等嚴重心、腦、腎、肺、肝等重要器官器質性疾病或患有糖尿病者;2)使用過抗結核治療者;3)精神失常、錯亂或智力低下,無法溝通者;4)妊娠或者哺乳期婦女;5)已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥者;6)不愿配合,依從性差者。

1.5治療方法1)對照組:均采取2HRZE/4HR方案進行抗結核治療,具體用藥為異煙肼0.3 g/次,利福平0.45 g/次,吡嗪酰胺1.5 g/次,乙胺丁醇0.75 g/次,均1次/d,同時口服潑尼松30 mg/d,1周后遞減,同時給予保護胃黏膜、保肝的藥物以及支持治療。2)觀察組:在對照組治療的基礎上加用加味葶藶大棗瀉肺湯。組成:葶藶子15 g、大棗12 g、桃仁15 g、紅花10 g、乳香8 g、沒藥10 g、赤芍15 g、陳皮12 g、三七粉8 g。服法:2次/d,水煎,取汁100 mL,早晚分2次鼻飼。中藥湯劑由蘇州南方中西醫(yī)結合醫(yī)院中藥制劑室提供。2組均10 d為1個療程,1個療程后觀察療效。

1.6觀察指標

1.6.1療效判定標準臨床痊愈即連續(xù)3個月每個月復查3次,每次均為痰菌陰性,且X線片表現(xiàn)病灶完全吸收,空洞閉合;顯效即連續(xù)3個月每個月復查3次,痰菌陽性次數(shù)不超過2次,X線片表現(xiàn)病灶顯著吸收,吸收面積超過原病灶一半以上,且空洞縮小范圍超過原空洞一半以上;有效即連續(xù)3個月每個月復查3次,痰菌陰性次數(shù)不超過4次,X線片表現(xiàn)病灶吸收面積小于原來的一半,空洞無明顯縮小,或縮小范圍小于一半;無效即不同日多次痰菌陽性超過7次,X線片可見病灶較前無改變,空洞完全未縮小。

1.6.2其他評分內容1)臨床受益情況評估:體力狀況Kamofsky評分(KPS)[9]:提高即治療結束后較治療前評分增加≥10分者,降低就是減少10分者,穩(wěn)定即增加或減少少于10分者。治療前后體重變化增加超過1公斤分為改善、降低超過1 kg是減少和增加或降低低于1 kg即穩(wěn)定,并計算穩(wěn)定率。2)生活質量評分(Quality of life score,QOL)[10]:在向入組患者充分解釋此調查內容和意義的前提下,患者簽署知情同意書后,采用問卷調查法,根據(jù)患者日常生活情況如實填寫,在治療前后分別檢測并記下來。調查問卷表有體能、社會功能、認知、情緒和社會交際5大功能標度以及勞累、疼痛、惡心及嘔吐、呼吸困難、失眠、食欲不振、便秘以及腹瀉8個癥狀標度。功能和癥狀量表原始分數(shù)分數(shù)跨度為0～100分。功能量表得分越高即患者生活質量越好,癥狀量表則相反。5～10分差別分值表示有微小改變,10～20分差別分值表示中度改變,大于20分差別分值即具有意義的臨床改變。3)毒性反應評價:根據(jù)世界衛(wèi)生組織制定的抗癌變藥物毒性反應標準分為0～4度,通過患者的體重等一般狀況和血清生物化學檢測評價治療期間是否出現(xiàn)的不良反應及其程度。

1.6.3免疫功能綜合評價1)以免疫組化方法進行測試:總T淋巴細胞(CD3+)、輔助T淋巴細胞(CD4+)、抑制/細胞毒T淋巴細胞(CD8+)和自然殺傷(NK)細胞:應用由北京大學醫(yī)療工程有限公司及南京醫(yī)科大學研究所提供流式細胞儀測定血漿中上述指標的值。2)IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較:采用由江蘇生化技術研究所和南京生物技術中心提供的試劑盒,由專業(yè)研究人員嚴格按照說明書分別于2組患者抽取治療前后清晨空腹肘靜脈血15 mL,待其在室溫凝固后,大約35 min之后,以3 500 r/min速度高速離心,持續(xù)20 min,取上清液保存在-70 ℃冰箱中,采用酶聯(lián)合免疫(ELISA)雙抗夾心法檢測上述指標含量。

2　結果

2.12組患者臨床療效比較治療后觀察組有效率86.67%,對照組有效率68.89%,2組患者臨床總有效率觀察組優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.22組患者治療前后免疫功能比較2組患者治療前各免疫功能比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),治療15 d后,觀察組各免疫動能均較治療前稍提高,但對照組較治療前無變化,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者治療前后各免疫功能的比較±s)

2.32組患者治療前后藥物不良反應評估和臨床受益情況分析2組患者治療過程中均出現(xiàn)不同程度的不良反應,比如可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、白細胞、血小板和血紅蛋白減少等,治療過程中或治療后,若出現(xiàn)上述癥狀任何一項者均為發(fā)生不良發(fā)應,其中,對照組出現(xiàn)1例(2.22%),觀察組2例(4.44%),觀察組不良反應與對照組比,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),該藥不會增加患者用藥不良反應。觀察組KPS和體重變化的穩(wěn)定率和改善例數(shù)明顯高于對照組(P<0.05)。見表4和表5。

表4　2組患者治療前后KPS評分的比較(n)

表5　2組患者治療前后體重變化的比較(n)

2.42組患者血清IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α含量比較2組患者治療前血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療15天后,上述指標均較治療前下降,但觀察組下降更明顯(P<0.05)。見表6。

表6　2組患者血漿IL-2、IL-6、IL-10及TNF-α水平的變化

3　討論

參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》,肺結核是屬于“肺癆”的范疇,仍然是本世紀嚴重危害人類健康的主要傳染病之一,不僅是全球重點關注的公共衛(wèi)生和社會問題,也是我國重點監(jiān)控的主要傳染病之一。肺結核在我國患病率呈直線上升趨勢,其發(fā)病率高達80%。近幾年來,科學家們對肺結核治療方法進行不斷的探索。傳統(tǒng)治法常常采取化療控制結核病,然而,化療藥雖然可以達到一定的殺菌、抑菌、滅菌作用,但存在一定的不良反應,比如:免疫抑制、球后神經(jīng)麻痹、肝腎損傷、周圍神經(jīng)損傷、聽力損害等等。結核病在諸多國家和地區(qū)失控的主要原因除了缺乏對結核病流行回升的警惕性和結核病控制復雜性的深刻認識,以及人免疫缺陷病毒(HIV)感染的流行、結核分支桿菌感染增多、貧困等,更重要的是多重耐藥的產(chǎn)生,因此有效控制不良反應,提高患者免疫力、降低耐藥性,顯得尤為重要[6]。盡管WHO制定和啟動特別項目以積極推行全程督導和短程化療策略作為國家結核病規(guī)劃的核心內容,但耐藥性和免疫低下這一問題仍無法徹底解決。在中醫(yī)藥科學越發(fā)盛行的今天,我們發(fā)現(xiàn)加味葶藶大棗瀉湯不僅可以治療肺結核,有研究表明,其對肺結核患者免疫力的提高也大有裨益。

葶藶子味辛、苦,性大寒,歸肺、膀胱經(jīng),加味的桃仁、紅花、乳香等均有活血化瘀之功效,赤芍具有清熱涼血、散瘀止痛之功,與乳香、沒藥同用,用于跌打損傷、瘀腫疼痛;三七性甘、微苦,溫,有化瘀止血,活血定痛之功效。因此,加味的藥方對免疫力提高本身就存在一定促進作用,加之肺結核病在傳統(tǒng)醫(yī)學屬于肺癆,瘀滯所致,該方對提高肺結核患者抗結核治療后的免疫力確實有一定功效。

人體血清T淋巴細胞亞群的指標水平目前研究的最能夠直觀體現(xiàn)人體細胞免疫功能的指標,作為人體免疫系統(tǒng)最具重要地位的一大細胞群,各個T淋巴細胞亞群在正常人的體內互相作用著,并相互監(jiān)督,維系機體免疫穩(wěn)態(tài)。其中,NK細胞是抗腫瘤的重要效應細胞,不光是能夠直擊損傷腫瘤細胞,同時能夠通過產(chǎn)生白介素-2(IL-2)、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子TNF-α,從而實現(xiàn)其他T淋巴細胞,如CD3+的抗腫瘤功效的加強;CD3+代表總T細胞,CD4+代表T輔助細胞(TH)即免疫輔助細胞,而CD8+代表T抑制細胞(TS)即免疫抑制細胞,因此,本研究采取上述T淋巴細胞及NK細胞和各種白介素、腫瘤壞死因子,通過治療前后其數(shù)值的比對,探討我們所用藥物對患者的免疫功能,針對性強,并且全面。

本研究對肺結核患者采用加味葶藶大棗瀉湯進行治療,其不僅僅能明顯提高治療效率,緩解臨床癥狀,同時,可明顯提高患者免疫力,且其不良反應并無升高,成本低,服用簡便,患者較能接受,依從性高。本研究結果發(fā)現(xiàn),2組血漿2個免疫指標均有升高,而細胞因子均較治療前降低,但明顯是觀察組降低幅度較對照組更明顯,然而,具體機制被認為與各種益氣復脈的中成藥復方有關,具體機制仍需要進一步動物實驗和研究才能證實。本研究樣本量小,且是單中心,入組患者納入短,本研究仍存在一些不足之處,希望在進一步研究中可揚長避短。綜述所述,加味葶藶大棗瀉湯在治療肺結核患者免疫力低下方面的效果顯著,并且安全可靠,不良反應少,價格合理,服用方便,患者易于接受,依從性良好,臨床上值得全面推廣。

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(2016-05-12收稿責任編輯：王明)

Clinical Efficacy of Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction on Tuberculosis Patients and Regulation of T-lymphocyte Subsets

Zhang Junguo1,Wang Xinhong1,Wan Yueqiang1,Wang Liping1,Sun Yan2

(1 Shaanxi Provincial Tuberculosis Control Institute，Xi′an 710100,China； 2 Shaanxi People′s Hospital，Xi′an 710068,China)

Objective:To observe the effect of the Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction in the treatment of tuberculosis，and to discuss the regulating effect of T-lymphocyte subsets.Methods:A total of 90 non-small cell lung cancer who were admitted to our department from August 2015-January 2016，was randomly divided into control group and observation group，45 cases each.The control group were given 2HRZE / 4HR anti-TB treatment，and support medicine to protect the gastric mucosa and liver for 10 days.The observation group were treated based on the Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction，100 mL per time，twice a day，by nasal feeding at morning and evening.After 10 days′ treatment，the clinical efficacy，all immune factors score，adverse reactions，clinical benefit and plasma IL-2，IL-6，IL-10 and TNF-α level changes were detected.Results:After treatment，the effective rate of observation group was 86.67%，the control group 68.89%，the difference was statistically significant(P<0.05)； Before treatment，the immune function of the two groups had no statistically significant difference(P>0.05)，after 15 days′ treatment，the immunized kinetic energy of the observation group slightly improve but the treatment did not show the result，the difference was statistically significant(P<0.05)； During the treatment，adverse reactions such as abdominal pain，diarrhea，nausea，vomiting，and reduced white blood cells，platelets，hemoglobin happened，the control group had 1 case(2.22%),but observation group 2 cases(4.44%)，the difference was not statistically significant，and the decoction would not increase side effects(P>0.05).The observation group had higher stability rate than another group in KPS and body weight changes(P<0.05)； Before treatment，the comparison of two groups in plasma IL-2，IL-6，IL-10 and TNF-α level was no different(P>0.05).But after 15 days′ treatment，the index decreased，but the observation group decreased more significantly.Conclusion:Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction can significantly improve the tuberculosis patients′ radiotherapy and chemotherapy immunity，with significant effect，and less adverse reactions and side effects，which is worth of clinical promotion.

Supplemented Pepperweed and Jujube Lung-Draining Decoction； Tuberculosis，T lymphocyte subsets； Clinical efficacy

陜西省科學技術研究發(fā)展計劃項目(編號:2014k11-03-04-05)

張軍國(1977.07—),男,大學本科,主管中藥師,研究方向:中藥學,E-mail:zhangjunguo66666@163.com

R256.17

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.020