封建華　葉建明　趙　毅　繆靜龍

(昆山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，昆山，215300)

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臨床研究

黃葵膠囊在臨床期糖尿病腎病的效果及部分機制探討

封建華葉建明趙毅繆靜龍

(昆山市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，昆山，215300)

目的：探討黃葵膠囊治療臨床期糖尿病腎病的臨床療效，及其對某些炎性反應因子的影響，并對其部分機制進行探討。方法：選擇本院內(nèi)分泌科2012年2月至2014年2月收治的120例確診為臨床期糖尿病腎病的患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表隨機分為2組，每組60例。對照組給予西醫(yī)常規(guī)的治療方案。觀察組在對照組的基礎上加用黃葵膠囊口服治療，5粒，3次/d，2組均治療8周。同時監(jiān)測2組患者治療前及治療后血糖、血脂、血壓、腎功能及hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎性反應因子的變化。結(jié)果：經(jīng)治療后，觀察組的有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組的血糖、血脂、血壓均得到控制，差異較治療前均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組血糖的控制情況上優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組血壓、血脂的控制情況比較上，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組的尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐均得到改善，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐明顯優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；2組患者血清中治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8的含量均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而觀察組的下降程度較對照組更為明顯，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：黃葵膠囊可改善患者的腎功能，降低糖尿病腎病患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8，臨床療效顯著，值得臨床推廣應用。

黃葵膠囊；糖尿病腎?。荒I功；炎性反應因子

隨著經(jīng)濟的增長，飲食結(jié)構(gòu)的改變，導致糖尿病的發(fā)病率逐年的增加[1]。糖尿病腎病為糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，為終末期腎病(End-stage Renal Disease，ESRD)的主要原因之一，占ESRD的15%[2]，近年來甚至呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢，具有發(fā)病率高、病死率高的特點。臨床期糖尿病腎病相當于Mogensen分期的IV期。故如何阻止糖尿病腎病的發(fā)展，改善腎功能已經(jīng)成為了目前臨床研究的熱點[3-4]。糖尿病腎病屬中醫(yī)學的“消渴腎病”“腎消”“癃閉”“尿濁”“關格”等范疇,中醫(yī)學多認為其主要與水液運化失常、濕熱蘊結(jié)體內(nèi)所致，病機多為本虛標實、錯綜復雜，以氣血陰陽虧虛為本，氣滯血瘀、痰濁濕熱等為實。黃葵膠囊具有利水通淋、消腫解毒等作用[5]，據(jù)藥理學研究顯示[6]，其能抑制炎性反應、改善微循環(huán)、抗氧化及清除氧自由基并能改善腎纖維化、減少尿蛋白等作用。故本研究采用黃葵膠囊治療臨床期糖尿病腎病，觀察其對腎功能的影響，并監(jiān)測2組患者血清中治療前及治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8含量的變化，旨在探討其治療糖尿病腎病的機制?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇本院內(nèi)分泌科2012年2月至2014年2月收治的120例確診為臨床期糖尿病腎病的患者為研究對象，年齡在45～72歲之間，男58例，女62例，病程在10～12年左右，所有患者均符合中華醫(yī)學會糖尿病分會2010年制定的《中國2型糖尿病防治指南》推薦的標準以及2007年美國腎臟協(xié)會提出的糖尿病腎病的診斷標準以及丹麥學者Mogensen對糖尿病腎病的IV期診斷標準。以上所有患者均采用隨機數(shù)字表隨機分為2組，每組60例。2組患者在年齡、性別、病程上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　2組患者的基本資料比較±s)

注：△P>0.05，說明2組基線水平一致，具有可比性。

1.2病歷選擇1)診斷標準：中華醫(yī)學會糖尿病分會2010年制定的《中國2型糖尿病防治指南》推薦的標準以及2007年美國腎臟協(xié)會提出的糖尿病腎病的診斷標準以及丹麥學者Mogensen對糖尿病腎病的IV期診斷標準。

1.3納入標準1)年齡45～75歲，性別不限；2)符合以上所有的診斷標準；3)3個月內(nèi)尿檢查連續(xù)兩次尿白蛋白排泄率(UAE)>200 Ug/min(300 mg/24 h)，24 h尿蛋白定量>0.5 g；4)中醫(yī)辨證為濕熱型；5)所有患者或其家屬均知情同意，并簽署書面的知情同意書。

1.4排除標準1)1型糖尿病患者；2)Mogensen對糖尿病腎病分期為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期；3)排除其他可能導致尿蛋白升高的疾病；4)排除嚴重心腦肺腎疾病；5)加入本研究前已參加其他藥物試驗。

1.5病例剔除和脫落標準1)病例入選后發(fā)現(xiàn)不符合病例入選標準，或未按試驗方案規(guī)定治療的病例，予以剔除；2)入選病例自行退出或完成整個療程而無法判定療效的病例，作為脫落處理。

2　治療方法

所有研究對象治療前均行常規(guī)檢查，2組均給予常規(guī)的西醫(yī)治療方案。按西醫(yī)常規(guī)的飲食治療(優(yōu)質(zhì)蛋白糖尿病膳食)、控制血糖、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、對癥處理等治療。觀察組在對照組的基礎上中藥制劑黃葵膠囊(江蘇省蘇中制藥廠生產(chǎn)，國藥準字Z19990040，規(guī)格0.5 g/粒)口服治療，5粒/次，3次/d，2組均治療8周。

2.1評定標準

2.1.1臨床療效判定顯效:尿微量白蛋白排泄率或尿蛋白定量減少>50%,或轉(zhuǎn)為陰性。有效:尿微量白蛋白排泄率或尿蛋白定量減少>30%但<50%。無效:治療前后尿微量白蛋白排泄率或尿蛋白定量減少量未變甚至上升。有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2.1.2TNF-α、IL-6、IL-8的測定所有患者于入院時及治療后抽取空腹靜脈血5 mL，并用離心機3000 r/min進行離心10 min，取上清液。采用ELISA法檢測2組患者血清中治療前及治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8含量的水平變化。ELISA檢測試劑盒購自takara有限公司，具體操作步驟嚴格按照試劑說明進行操作。并檢測2組患者血常規(guī)、肝腎功能等。

3　結(jié)果

3.12組的臨床療效比較經(jīng)治療后，2組患者的臨床有效率分別為55.0%、76.7%，觀察組的有效率明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2　2組患者臨床療效的比較[n(%)]

注：*P<0.05，差異均具有統(tǒng)計學意義。

3.22組的生化指標比較經(jīng)治療后，2組的血糖、血脂、血壓均得到控制，差異較治療前均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組血糖的控制情況上優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療后2組血壓、血脂的控制情況比較上，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；2組的尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐均得到改善，差異較治療前均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐明顯優(yōu)于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3、表4。

3.32組的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8含量比較2組患者血清中治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8的含量均有所下降，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而觀察組的上述指標下降程度較對照組更為明顯，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表5。

4　討論

糖尿病腎病[7](Diabetic Nephropathy，DN)是糖尿病引起的嚴重和危害性最大的一種慢性并發(fā)癥，由糖尿病引起的微血管病變而導致的腎小球硬化，是本癥的特點，亦是IDDM患者主要死因[8]。隨著糖尿病治療手段及技術的不斷進步，死于糖尿病急性并發(fā)癥如酮癥酸中毒的患者越來越少，而糖尿病并發(fā)的心血管疾病和腎臟疾病卻成為近年來糖尿病患者的主要致死、致殘原因。而據(jù)臨床研究表示[9-11]，糖尿病后期發(fā)生糖尿病腎病的發(fā)病率與糖尿病的嚴重程度相關，為最嚴重的并發(fā)癥之一，且一旦進入臨床期糖尿病腎病，患者5年生存期僅為20%左右。糖尿病腎病的發(fā)病機制十分復雜，其主要的病理特征主要為炎性反應及纖維化。臨床期糖尿病腎病由于體內(nèi)代謝紊亂導致免疫功能異常、細胞因子代謝紊亂及炎性反應因子等的升高，從而導致腎小球濾過率降低，腎小球動脈硬化等等。然而西醫(yī)療法近期療效佳，但遠期療效不甚理想，中醫(yī)學作為醫(yī)學重要的組成部分，在治療糖尿病腎病上能發(fā)揮其優(yōu)勢，據(jù)臨床研究顯示，黃葵膠囊能有效的改善糖尿病腎病的臨床癥狀，但有關其療效的機制尚屬少見。故本研究采用黃葵膠囊治療臨床期糖尿病腎病，觀察其對腎功能的影響，并監(jiān)測2組患者血清中治療前及治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8含量的變化，旨在探討其治療糖尿病腎病的機制。

表3　2組患者臨床療效的比較

注：1)治療前，△P>0.05，說明治療前2組患者空腹血糖、收縮壓、舒張壓、TG的含量上差異無統(tǒng)計學意義。2)*P<0.05，說明2組患者的空腹血糖、收縮壓、舒張壓、TG均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義。3)#P<0.05，說明治療后，觀察組患者的空腹血糖控制情況優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。4)1P>0.05，說明治療后，2組患者在收縮壓、舒張壓、TG的含量上差異無統(tǒng)計學意義。

表4　2組患者腎功能的比較

注：1)治療前，△P>0.05，說明治療前2組患者尿素氮、Scr、24 h尿蛋白的含量上差異無統(tǒng)計學意義。2)*P<0.05，說明2組患者的尿素氮、Scr、24 h尿蛋白均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義。3)#P<0.05，說明治療后，觀察組患者的尿素氮、Scr、24 h尿蛋白較對照組明顯較低，差異具有統(tǒng)計學意義。

表5　2組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8的比較

注：1)治療前，△P>0.05，說明治療前2組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8的含量上差異無統(tǒng)計學意義。2)*P<0.05，說明2組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8均較治療前降低，差異具有統(tǒng)計學意義。3)1P<0.05，說明治療后，觀察組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8較對照組明顯較低，差異具有統(tǒng)計學意義。

黃葵膠囊為中成藥制劑，其主要成分為黃蜀葵花，該藥首載于宋代《嘉佑本草》，主要功效為清利濕熱，解毒消腫，主要適用于糖尿病腎病辨證為濕熱癥的患者?，F(xiàn)代藥理學提示[12-13]，黃葵膠囊的主要化學成分為金絲桃苷、異槲皮苷、棉皮苷、槲皮素-3′-葡萄糖苷、槲皮素等構(gòu)成，能抑制炎性反應，改善微循環(huán)，抗氧化、清除自由基，減少腎小管對鈉的重吸收、減輕水腫，抗腎纖維化、減少蛋白尿一等作用。適用于糖尿病腎病濕熱癥見水腫、腰痛，蛋白尿、血尿、舌苔黃膩等。中醫(yī)認為濕為陰邪，性重濁粘膩，不易驅(qū)除，熱為陽邪，性主開泄，腎受邪熱熏灼而失統(tǒng)攝之能，致精關開多合少，使精微物質(zhì)從小便漏出，形成蛋白尿。濕熱未盡而蛋白尿遷延不愈或反復出現(xiàn)也是腎病的一大特點。臨床常見小便短赤或混濁，或者尿時有燒灼澀痛感，舌苔黃膩，脈濡數(shù)等，法當從濕熱論治。黃葵膠囊主要成份是黃酮類化合物，具有清利濕熱，解毒消腫之功效。主要功能有利尿通淋、活血止血、消腫解毒。本研究結(jié)果表明，觀察組的血糖控制情況、尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐明顯優(yōu)于對照組，說明黃葵膠囊可能是通過增加腎臟微循環(huán)作用，改善腎臟血流動力學，并通過抗腎纖維化以此減少蛋白尿，而據(jù)動物實驗研究表明，黃葵膠囊可能是減少了TGF-β1及TAK1的表達，抗腎纖維化，從而進一步減少蛋白尿的流出。故其能有效的控制血糖及降低尿素氮、24 h尿蛋白、血肌酐的水平。同時，本研究的結(jié)果表明，黃奎膠囊能有效的改善患者血清內(nèi)相關的炎性反應因子，觀察組的hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎性反應因子低于對照組。有研究表明，腎臟為炎性反應介導的重要靶器官，而炎性反應因子又為腎臟炎性反應的主要病因，兩者相互為病理產(chǎn)物。同時，水腫、腎小球濾過、腎纖維化等導致血漿內(nèi)內(nèi)毒素水平升高，故導致hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8等炎性反應因子的升高。而黃葵膠囊可能通過清熱利濕、解毒消腫等作用，并通過抗炎、抗氧化及清除自由基等的作用從而降低hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8。

綜上所述，黃葵膠囊可改善患者的腎功能，降低糖尿病腎病患者hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8，臨床療效顯著，值得臨床推廣應用。

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(2015-11-16收稿責任編輯：張文婷)

Effect of Huangkui Capsule for Diabetic Nephropathy at Clinical Stage and Its Mechanism

Feng Jianhua, Ye Jianming, Zhao Yi, Miao Jinglong

(The First People′s Hospital of Kunshan, Kunshan 215300, China)

Objective:To investigate the therapeutic effect of Huangkui Capsule for diabetic nephropathy at clinical stage and its impact on certain inflammatory factors, and to discuss its mechanism.Methods:A hundred and twenty patients who were admitted in the endocrinology department of our hospital from February 2012 to February 2014 and diagnosed as diabetic nephropathy at clinical stage were included as the research subjects and randomly divided into two groups with 60 cases in each. Patients in the control group received conventional western medicine treatment and five Huangkui capsules with three times a day were added for patients in the observation group compared with the control group. Patients in both groups were treated for 8 weeks. Changes of blood sugar, blood lipids, blood pressure, renal function and hs-CRP, TNF-α, IL-6, IL-8 and other inflammatory factors of patients in two groups were carefully monitored before and after treatment.Results:After treatment, the efficiency of the observation group was obviously superior to that of the control group, which showed statistically significant difference (P<0.05); blood sugar, blood lipids and blood pressure of the two groups were controlled with statistically significant differences (P<0.05 ); blood glucose of the observation group was better controlled than that of the control group, showing statistically significant difference (P<0.05); there was no statistically significant difference in control of blood pressure and blood lipids for the two groups (P>0.05). Urea nitrogen, 24 h urine protein and serum creatinine of the two groups were improved with statistically significant differences (P<0.05); those of the observation group were significantly better than those of the control group, showing statistically significant differences (P<0.05). Serum hs-CRP, TNF-α, IL-6, and IL-8 levels after treatment of both the two groups declined, which showed statistically significant differences (P<0.05); and the decrease in the observation group was significant than that of the control group, with statistically significant differences (P<0.05).Conclusion:Huangkui capsule may improve renal function for patients with diabetic nephropathy and reduce hs-CRP, TNF-α, IL-6, and IL-8 level with significant clinical effects, which is worthy of clinical application.

Huang Kui capsule; Diabetic nephropathy; Renal inflammatory cytokines

國家自然科學基金項目(編號：81303014)

封建華(1978.12—)，男，漢族，江蘇省昆山市人，昆山市第一人民醫(yī)院，副主任醫(yī)師，碩士學位，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科腎病

R285.6

A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.09.011