蘇飛飛，呂玉丹，苗　晶，段晨晨，于雪凡

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CLN6型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐素沉積病1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蘇飛飛，呂玉丹，苗晶，段晨晨，于雪凡

神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐素沉積病(neuronal ceroid lipofuscinoses，NCL)是一種兒童常見(jiàn)的進(jìn)行性遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性病，以自發(fā)熒光物質(zhì)聚集在神經(jīng)元細(xì)胞和其它類(lèi)型細(xì)胞內(nèi)為特點(diǎn)[1]，多呈常染色體隱性遺傳(除CLN4型)，臨床特點(diǎn)為癲癇發(fā)作、智能減退、進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)功能下降、視力下降及早亡。目前認(rèn)為NCL至少由10種基因發(fā)生突變引起[2]，分別為CLN1(PPT1)、CLN2(PPT2)、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6、CLN7、CLN8、CLN9、CLN10?，F(xiàn)報(bào)道1例我院收治的基因診斷為CLN6型NCL患者，并結(jié)合其臨床診斷經(jīng)過(guò)，提高臨床中對(duì)此類(lèi)疾病的認(rèn)識(shí)。

1　臨床資料

患者女，20歲，因“發(fā)作性抽搐10 y，加重4 d”于2015年7月入院?；颊哂?0 y前開(kāi)始“抽搐”，表現(xiàn)為意識(shí)喪失，四肢僵硬抖動(dòng)，口唇青紫，持續(xù)約10 min，勞累及情緒激動(dòng)后易出現(xiàn)發(fā)作，口服抗癲癇藥物，每年發(fā)作兩次；8 y前患者發(fā)作頻率較前增加，每年發(fā)作8～9次；5 y前患者發(fā)作更加頻繁，每月2～3次。入院前4 d出現(xiàn)頻繁抽搐，發(fā)作前有先兆，表現(xiàn)為頭疼、恐懼感、眼前出現(xiàn)彩色圖案，隨后出現(xiàn)意識(shí)喪失，雙眼向右上凝視，四肢僵硬抖動(dòng)，伴舌咬傷、尿失禁，持續(xù)約20～30 s，最長(zhǎng)可達(dá)2 min，發(fā)作間期意識(shí)清楚，口服抗癲癇藥物未見(jiàn)明顯緩解。入院當(dāng)日患者抽搐發(fā)作次數(shù)不能計(jì)，發(fā)作形式同前。入院后每日均有發(fā)作，每日數(shù)次至數(shù)十次不等，光線(xiàn)及聲音刺激后均可誘發(fā)?；颊呓? y開(kāi)始出現(xiàn)記憶力及智力下降，行走困難，并進(jìn)行性加重，伴性格改變，脾氣暴躁。既往：足月順產(chǎn)，否認(rèn)高熱驚厥史，否認(rèn)頭部外傷史，否認(rèn)相關(guān)疾病家族史。入院查體：血壓：108/76 mmHg，心率60次/分，臥床，身體消瘦，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差。神清，言語(yǔ)緩慢，表達(dá)理解困難，顱神經(jīng)查體未見(jiàn)異常；四肢肌力4級(jí)，肌張力增高，余神經(jīng)系統(tǒng)查體大致正常。輔助檢查：血、尿常規(guī)、肝功、血生化均正常，24 h腦電圖(見(jiàn)圖1)：發(fā)作間期雙枕區(qū)見(jiàn)大量棘波發(fā)放；并中央?yún)^(qū)較多棘慢波。腦電圖檢查閃光刺激后可誘發(fā)一次全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作?？紤]為進(jìn)行性肌陣攣性癲癇。心電圖正常。頭部MRI(2011年)：腦內(nèi)異常信號(hào)，不除外脫髓鞘性白質(zhì)腦病。頭部MRI(2015年)(見(jiàn)圖2)所示：腦萎縮。腦白質(zhì)疏松。簽署知情同意書(shū)后采集患者及父母外周血進(jìn)行基因檢測(cè)分析(見(jiàn)圖3)所示：在受檢者CLN6基因發(fā)現(xiàn)c．307C>T，該變異導(dǎo)致第103號(hào)氨基酸由Arg變?yōu)門(mén)rp(p.Arg103Trp)，為錯(cuò)義突變。該變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能受到影響。受檢者CLN6基因所發(fā)現(xiàn)的純合變異分別來(lái)自受檢者父母，父母均為該位點(diǎn)雜合子，符合常染色體隱性遺傳方式。

該患者入院后給予抗癲癇藥物，未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。6 m后電話(huà)隨訪，患者仍頻繁抽搐，進(jìn)食困難，言語(yǔ)不能，一般狀態(tài)差。

2　討　論

NCL常見(jiàn)首發(fā)癥狀[3]為癲癇、癡呆、視力減退、運(yùn)動(dòng)障礙(80%)，其他首發(fā)癥狀為精神行為異常，周?chē)窠?jīng)病，不隨意運(yùn)動(dòng)和共濟(jì)失調(diào)(20%)。各種類(lèi)型的NCL受累組織除神經(jīng)元外，還包括皮膚、骨骼肌及血液淋巴細(xì)胞[3]。發(fā)現(xiàn)典型的病理性脂褐素是診斷NCL的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。CLN6型患者活檢組織細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)指紋體和曲線(xiàn)體為其病理特點(diǎn)。CLN6基因位于染色體15q21-23[5]，基因編碼的蛋白有七個(gè)結(jié)構(gòu)域[1]，并且位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，該蛋白異常時(shí)，引起溶酶體功能異常，引起臨床癥狀。NCL癲癇發(fā)作表現(xiàn)為進(jìn)行性肌陣攣癲癇[6]，發(fā)作類(lèi)型為光敏感性肌陣攣發(fā)作和強(qiáng)直性肌陣攣發(fā)作，局灶性癲癇發(fā)作較少，并且進(jìn)行性惡化。特征腦電圖[7]表現(xiàn)為慢背景，全導(dǎo)多棘波、棘慢波、或多棘慢波巨大SSEP，提示存在皮質(zhì)神經(jīng)元脫失。頭部MRI可見(jiàn)大腦、腦干及小腦不同程度萎縮，部分患者可出現(xiàn)腦白質(zhì)和丘腦的異常信號(hào)[8]，在T2加權(quán)像側(cè)腦室旁白質(zhì)外周白質(zhì)可見(jiàn)高信號(hào)，大腦皮質(zhì)變薄。

該病診斷主要通過(guò)臨床表現(xiàn)、病理、腦電圖、影像學(xué)及分子生物學(xué)確診。該患者表現(xiàn)為進(jìn)行性肌陣攣癲癇、進(jìn)行性智力下降及運(yùn)動(dòng)障礙，其癲癇發(fā)作與光及聲音刺激有明顯的相關(guān)性，另外，患者頭部MRI提示明顯腦萎縮，結(jié)合以上線(xiàn)索，考慮 NCL可能性大,結(jié)果證實(shí)為CLN6型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐素沉積病。該患者并未見(jiàn)明顯視力改變，國(guó)內(nèi)已有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道晚期嬰兒型未合并視力改變[9]，提示各種類(lèi)型NCL有一定差異性。

目前對(duì)于該病仍無(wú)特殊有效治療藥物，治療主要是對(duì)癥緩解癲癇和肌陣攣，可選用丙戊酸鈉、氯硝西泮、左乙拉西坦等藥物，同時(shí)避免應(yīng)用加重肌陣攣的藥物如苯妥英鈉、加巴噴丁、卡馬西平[10]。該病治療效果不佳，且預(yù)后不良，多于10 y內(nèi)死亡。

由于NCL在臨床上比較罕見(jiàn)，容易與其他的癲癇疾病相混淆，該病例報(bào)道旨在提示兒童起病的難治性癲癇，早期出現(xiàn)光敏感性肌陣攣癲癇發(fā)作及異常腦電圖，影像學(xué)提示腦萎縮，考慮到NCL的可能，應(yīng)進(jìn)一步行病理及基因檢測(cè)明確分型,另外，根據(jù)臨床分型選擇最可能的缺陷酶進(jìn)行酶活性分析亦可協(xié)助 NCL 診斷[11]，以便盡早明確診斷及積極治療，并建議相關(guān)疾病家族史者進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

[1]Noebels JL,Avoli M,Rogawski MA,et al.Progressive myoclonus epilepsy:Unverricht-lundborg disease and neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Jasper’s Basic Mechanisms of the Epilepsies,2012,4:1-11.

[2]Siintola E,Lehesjoki AE,Mole SE.Molecular genetics of the NCLs-status and perspectives[J].Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease,2006,1762(10):857-864.

[3]李娜,朱玲,胡靜,等.神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積病研究進(jìn)展[J].臨床薈萃,2008,23(21):1593-1595.

[4]Goebel HH,Wisniewski KE.Current state of clinical and morphological features in human NCL[J].Brain Pathol,2004,14(1): 61-69.

[5]Wheeler RB,Sharp JD,Schultz RA,et al.The gene mutated in variant late-infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (CLN6) and in nclf mutant mice encodes a novel predicted transmembrane protein[J].Am J Human Genet,2002,70(2):537-542.

[6]Chabrol B,Caillaud C,Minassian B.Neuronal ceroid lipofuscinoses[J].Handb Clin Neurol,2013,113:1701-1706.

[7]李秀華,陳葵.癲癇綜合征的再認(rèn)識(shí)以及癲癇綜合征中的進(jìn)行性肌陣攣癲癇[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2011,10(20):1636-1638.

[8]姚生,畢鴻雁,呂鶴,等.神經(jīng)元臘樣質(zhì)脂褐素沉積病的臨床和影像學(xué)特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(5):312-315.

[9]曾志涌,易詠紅,廖衛(wèi)平,等.1例晚期嬰兒型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐素沉積病的臨床、遺傳和腦超微結(jié)構(gòu)特點(diǎn)[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009,8(1):39-42.

[10]張小莉,張?zhí)m華,齊曉漣等.對(duì)1例進(jìn)行性肌陣攣癲癇患者的藥物監(jiān)測(cè)[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè),2010,7(2):124-126.

[11]馬秀偉,楊堯,溫秀芳,等.晚嬰型神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥1例[J].發(fā)育醫(yī)學(xué)電子雜志,2014,1:34-35.

圖1　如圖閃光刺激后可見(jiàn)全導(dǎo)泛化棘波，演變?yōu)榕c陣攣一致的棘慢波

圖2　如圖所示在T1W、T2W及Flair均可見(jiàn)腦萎縮，T2W可見(jiàn)外周白質(zhì)高信號(hào)

(1)受檢者　　　　　　　　　　(2)受檢者之父　　　　　　　　　　(3)受檢者之母

1003-2754(2016)04-0367-02

R742.1

2016-02-19；

2016-03-30

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

于雪凡，E-mail：dr_yuxuefan@126.com